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tlx促进神经母细胞瘤增殖作用及初步机制研究

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TLX促进神经母细胞瘤增殖作用及初步机制研究

作者：罗兰中南大学

学位级别：硕士

研究背景:神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)源于原始交感神经节细胞、主要发生于儿童的颅外实体肿瘤,其发病率居儿童常发肿瘤第3位。由于低氧微环境可以促进实体瘤生长与转移,课题组前期研究发现缺氧可以明显诱导tlx(Nuclear receptor ta... 详细信息

研究背景:神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)源于原始交感神经节细胞、主要发生于儿童的颅外实体肿瘤,其发病率居儿童常发肿瘤第3位。由于低氧微环境可以促进实体瘤生长与转移,课题组前期研究发现缺氧可以明显诱导tlx(Nuclear receptor tailless,tlx)基因的表达上调,进而影响NB进展、侵袭和转移。而tlx基因作为神经干细胞发育相关基因,在促进神经干细胞自我更新并抑制其早期分化中发挥重要作用。然而,缺氧环境下诱导高表达的tlx与缺氧诱导表达降低的VHL(Von hippel-lindau,VHL)是否存在相互作用并激活缺氧诱导因子-2α(Hypoxia-inducible factor,HIF-2α)基因转录、进而影响NB细胞增殖的机制仍不甚清楚。因此,本研究以NB缺氧诱导细胞模型为研究对象,进一步探讨了tlx基因对神经母细胞瘤增殖和迁移的影响、tlx与VHL及HIF-2α的相互作用、tlx对HIF-2α的转录调节及tlx在神经母细胞瘤细胞有丝分裂中的作用。研究目的:本研究旨在探讨tlx/VHL/HIF-2α相互作用、tlx对HIF-2α的转录调节作用及对神经母细胞瘤细胞有丝分裂的影响,阐释tlx基因促进神经母细胞瘤细胞增殖的作用和机制。实验方法:我们使用混合气体诱导(含95%N和5%CO)培养法建立神经母细胞瘤IMR-32细胞缺氧模型,应用免疫组化实验在组织水平检测正常脑组织与神经母细胞瘤组织中tlx和HIF-2α表达情况,运用基因沉默及过表达细胞体系、免疫共沉淀(Co-IP)、双荧光素酶报告活性分析及染色质免疫沉淀(ChIP)等技术,结合MTT、平板克隆、细胞划痕及Transwell实验、免疫荧光定位、流式细胞仪细胞周期检测及蛋白质质表达的Western blotting分析,探讨缺氧条件下tlx基因对NB细胞增殖与迁移的影响、tlx/VHL/HIF-2α相互作用、tlx对HIF-2α的转录调节作用及细胞有丝分裂的影响。实验结果:(1)免疫组化分析结果显示,与正常脑组织比较,tlx和HIF-2α在神经母细胞瘤组织中的表达均显著增高;MTT实验结果亦显示,tlx基因过表达能够呈时间依赖性促进NB细胞增殖,而tlx基因沉默表达则呈时间依赖性抑制NB细胞增殖并阻滞细胞周期于G2/M期;tlx基因沉默可以抑制肿瘤细胞克隆形成、细胞迁移与侵袭。上述结果提示,tlx基因可促进NB细胞增殖与迁移。(2)在缺氧NB细胞模型中,Co-IP实验显示,tlx、VHL和HIF-2α存在相互作用,且tlx可直接结合HIF-2α启动子区特异位点激活HIF-2α转录表达。(3)免疫荧光定位并结合Western blotting分析显示,tlx基因沉默可通过降低Centrin-1蛋白质质的表达进而致有丝分裂中心体的形成紊乱,影响NB细胞有丝分裂进程。实验结论:在NB细胞缺氧条件下,tlx基因可明显促进NB细胞增殖与迁移,tlx、VHL和HIF-2α存在相互作用且tlx可正向调节HIF-2α的转录表达,增加有丝分裂过程中中心体形成的主要分子Centrin-1的表达,进而促进神经母细胞瘤细胞增殖。图20幅,表9个,参考文献66篇

关键词：神经母细胞瘤缺氧微环境 tlx 增殖

Orphan nuclear receptor tlx upregulates PD-L1 and enhances immunosuppression in glioma

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Orphan nuclear receptor TLX upregulates PD-L1 and enhances i...

核受体tlx调控PD-L1介导胶质瘤免疫逃逸的功能与机制研究

第十五届中国医师协会神经外科医师年会

作者： Jiayi Zhou Xiaojuan Pei Zhu Wang Weijie Gao Jiangang Liu Yingui Yang Zhuohao Liu Xinzhi Yang jingli Tao Franky Lueng Chan Xin Li Jie Mao Dinglan Wu Shenzhen Key Laboratory of Viral Oncology The Clinical Innovation & Research Center(CIRC)Shenzhen HospitalSouthern Medical University The Third School of Clinical Medicine Southern Medical University Department of Pathology Shenzhen HospitalSouthern Medical University Department of Urology People's Hospital of LonghuaSouthern Medical University School of Biomedical Sciences The Chinese University of Hong Kong Department of Neurosurgery Shenzhen HospitalSouthern Medical University

High-grade gliomas are rapidly progressing tumors of the central nervous system（CNS） with a very poor *** relationship between PD-L1 expression and regulation and cancer associated immunosuppression in glioma remains *** the present study,we reported that orphan nuclear receptor tlx and PD-L1 were significantly upregulated in glioma lesions and the expression of tlx and PD-L1 was positively ***,the expression pattern of tlx was associated with a suppressive immune microenvironment in *** study revealed that suppression of tlx inhibited in vivo growth of glioma allograftsor xenografts and rescued antitumoral immune response,which accompanied with a significant decrease of PD-L1+ *** also characterized that tlx could bind directly to CD274（PD-L1） gene promoter and activate CD274 ***,our study shows,for the first time,that tlx contributes to glioma malignancy and immune escape via promoting the expression of PD-L1,and targeting the druggable tlx may have a potential therapeutic significance in glioma immune therapy.

关键词： tlx PD-L1 glioma immunosuppression transcriptional activation

来源： cnki会议评论

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核受体TLX调控PD-L1介导胶质瘤免疫逃逸的功能与机制研究

作者：周嘉懿南方医科大学

学位级别：硕士

在过去三十年里,胶质瘤的生存率几乎没有提高,预后极差。因此针对神经胶质瘤这种恶性肿瘤开发新的治疗手段非常迫切。尽管PD-1/PD-L1阻断治疗在多种恶性肿瘤中取得了前所未有的效应,目前针对胶质瘤PD-1/PD-L1治疗的临床治疗并未让复发... 详细信息

在过去三十年里,胶质瘤的生存率几乎没有提高,预后极差。因此针对神经胶质瘤这种恶性肿瘤开发新的治疗手段非常迫切。尽管PD-1/PD-L1阻断治疗在多种恶性肿瘤中取得了前所未有的效应,目前针对胶质瘤PD-1/PD-L1治疗的临床治疗并未让复发胶质母细胞瘤患者生存有所改善。本研究中,我们发现tlx与PD-L1在高级别胶质瘤中高表达并呈正相关。此外,tlx高表达与胶质瘤免疫抑制微环境相关。在同种移植模型中,抑制tlx表达能抑制肿瘤生长并激活肿瘤免疫微环境,表现为PD-L1表达降低,T细胞与TAM表面PD-1也同时降低,杀伤性T细胞增加,M2型TAM含量降低等。体外实验证明tlx能直接激活PD-L1转录。本研究首次发现tlx通过正向调控PD-L1表达促进胶质瘤免疫逃逸从而促进肿瘤恶性进展。研究目的1.证明tlx的表达与胶质瘤免疫微环境异质性具有相关性。2.阐明tlx能通过调控PD-L1表达介导胶质瘤的免疫逃逸。3.阐明tlx调控PD-L1表达的分子机制。研究内容和方法***表达与胶质瘤免疫微环境异质性的相关性研究为进一步验证tlx与胶质瘤免疫微环境异质性的相关性,本研究将通过生信分析与临床样本相结合的方法。1)在线数据库分析tlx、PD-L1在胶质瘤中的表达与免疫微环境收集TCGA、CGGA数据库信息,分析tlx、PD-L1的表达水平和相关性。使用CIBERSORT、ssGSEA等算法分析胶质瘤的免疫微环境。2)临床样本中tlx等蛋白的表达情况和免疫浸润情况收集胶质瘤临床样本,通过免疫组化免疫荧光等方法检测tlx、PD-L1、PD-1的表达情况与免疫细胞的浸润情况。2.胶质瘤中tlx通过调控PD-L1的表达介导免疫逃逸的功能与机制研究通过生物信息学分析可知tlx与PD-L1表达呈正相关,所以推测tlx可通过调控PD-L1表达介导肿瘤免疫逃逸。1)构建胶质瘤动物模型,将tlx沉默或敲除细胞系及野生型细胞皮下或原位移植至免疫功能完善的小鼠体内,记录肿瘤生长并检测肿瘤免疫微环境与PD-L1在体表达情况。2)通过染色体免疫共沉淀与荧光素酶报告基因实验验证tlx对PD-L1基因的转录调控。实验结果***与胶质瘤免疫抑制微环境具有相关性;***与PD-L1在高级别胶质瘤中高表达并呈正相关,与不良预后呈正相关;3.皮下肿瘤模型与颅内肿瘤模型均证明,抑制tlx,肿瘤生长减慢,并能重塑胶质瘤免疫微环境。4.胶质瘤中tlx能激活PD-L1的转录调控其表达结论本研究首次提出,tlx能通过正向调控PD-L1的表达介导胶质瘤的免疫逃逸从而促进肿瘤的恶性进展,肿瘤细胞上的PD-L1能与TAMs与TILs上的PD-1结合介导免疫逃逸。因此,靶向tlx治疗有利于改善胶质瘤的免疫治疗效果。

关键词：胶质瘤 tlx PD-L1 肿瘤免疫微环境免疫逃逸

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tlx—1型裂隙灯显微镜

温州医学院学报 1978年第1期 106-112页

作者：缪天荣金成鹏温州医学院眼科光学研究室

1911年Gullstrand氏首创裂隙灯,光源采用Nernst氏灯,这种灯的灯丝呈棒形,通过聚光镜结灯丝象于裂隙处,再由投射镜将裂隙象照入眼部(即临界照明critical illum ination),并用肉眼观察。后来Henker氏配以双目立体显微镜,从而成了早期的裂... 详细信息

1911年Gullstrand氏首创裂隙灯,光源采用Nernst氏灯,这种灯的灯丝呈棒形,通过聚光镜结灯丝象于裂隙处,再由投射镜将裂隙象照入眼部(即临界照明critical illum ination),并用肉眼观察。后来Henker氏配以双目立体显微镜,从而成了早期的裂隙灯显微镜。现代的裂隙灯显微镜,照明方法是1920年Vogt氏改进的,

关键词：裂隙灯显微镜双目立体显微镜投射镜聚光镜光源解剖显微镜辐射源 tlx 调焦机构

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M—tlx型废热锅炉钢模型应力测定试验

石油化工设备 1977年第5期 45-54+37页

作者：兰州石油机械研究所废热锅炉课题组

本文介绍了模拟11.5万吨/年乙烯中M—tlx乙烯废热锅炉本体中椭圆管板的应力测定、爆破试验及应力分析。

关键词：管板孔区应力测定 tlx 椭圆封头小桥废热锅炉余热锅炉

配置超乎想象试驾全新讴歌tlx 2.4L豪华版

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产品可靠性报告 2016年第1期35卷 90-97页

作者：潘杰

对于讴歌这个汽车品牌,不少国内消费者只是"知道"或"听说过"。其实,身为高端汽车品牌的讴歌,一贯秉承着个性化服务以及前瞻科技与工艺,很好的诠释了豪华汽车的理念。只是,由于旗下车型细分不够明确,导致在国内汽车市场的处境比较尴尬。... 详细信息

对于讴歌这个汽车品牌,不少国内消费者只是"知道"或"听说过"。其实,身为高端汽车品牌的讴歌,一贯秉承着个性化服务以及前瞻科技与工艺,很好的诠释了豪华汽车的理念。只是,由于旗下车型细分不够明确,导致在国内汽车市场的处境比较尴尬。也许讴歌也意识到了这一点,在2014年11月推出了全新tlx,以低于40万元的起售价,闯入国内豪华品牌中型车市场外观概念设计动感兼顾内敛全新讴歌tlx的前脸延续了家族式设计,标志性盾形中网搭配Jewel Eye全LED光源前大灯组,科技感十足,照射范围更广,能耗更低。

关键词： tlx 2.4L 照射范围前保险杠科技感中型车家族式前大灯 Jewel 雾灯概念设计

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ACURA tlx 接地气的运动与奢华

世界汽车 2015年第8期 36-43页

作者：刘兆才霍庆泽

讴歌品牌就是为了在北美争夺豪车市场而诞生的,因此,当TL车型的动力级别从2.5L一路飙升到3.5L的时候,从来没有谁觉得这样的动力配置不合适。当tlx诞生的时候,已经不再是大排量时代,2.4L的动力级别被看作是回归理性的选择。

关键词：动力配置 ACURA tlx 转向盘车身结构独立悬架日系车替代者中国市场销售麦弗逊低速

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对tlx—Z车轮铣床的几点看法

郑铁科技 1999年第3期 27-28页

作者：赖文辉洛阳车辆段

tlx-z车轮铣床是由安康车辆段与汉江机械厂联合研制开发的,它是一种加工铁道滚动轴承车轮型面的专用机床,经在洛阳客车技术整备所的安装、调试现已通过验收。在此,对其提出自己的几点看法。它的研制成功为现场提供了一套非常实用的设备... 详细信息

tlx-z车轮铣床是由安康车辆段与汉江机械厂联合研制开发的,它是一种加工铁道滚动轴承车轮型面的专用机床,经在洛阳客车技术整备所的安装、调试现已通过验收。在此,对其提出自己的几点看法。它的研制成功为现场提供了一套非常实用的设备,这套设备具有构思新颖,加工速度快,型线标准,加工质量高,使用方便等优点,更重要的是该设备的投入使用可以大大降低维修成本,经济效益非常显著。但该设备在设计中,由于对现场恶劣的使用环境考虑不足,导致该设备在安装、调试中发现了一些问题,主要有以下几点: 一、移动轨固定性不好,易造成因轮对挤轨引起的脱轨。如图1(附后)所示,原线路切开后。

关键词：安装调试 tlx 几点看法

Endogenous retinal neural stem cell reprogramming for neuronal regeneration

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Neural Regeneration Research 2017年第11期12卷 1765-1767页

作者： Romain Madelaine Philippe Mourrain Stanford Center for Sleep Sciences and Medicine Department of Psychiatry and Behavioral SciencesStanford University INSERM 1024 Ecole Normale SupérieureParisFrance

In humans, optic nerve injuries and associated neurodegenerative diseases are often followed by perma- nent vision loss. Consequently, an important challenge is to develop safe and effective methods to replace retinal neurons and thereby restore neuronal functions and vision. Identifying cellular and molecular mechanisms allowing to replace damaged neurons is a major goal for basic and translational research in regenerative medicine. Contrary to mammals, the zebrafish has the capacity to fully regenerate entire parts of the nervous system, including retina. This regenerative process depends on endogenous retinal neural stem cells, the Miiller glial cells. Following injury, zebrafish Miiller cells go back into cell cycle to proliferate and generate new neurons, while mammalian Mtiller cells undergo reactive gliosis. Recently, transcription factors and microRNAs have been identified to control the formation of new neurons derived from ze- brafish and mammalian Mtiller cells, indicating that cellular reprogramming can be an efficient strategy to regenerate human retinal neurons. Here we discuss recent insights into the use of endogenous neural stem cell reprogramming for neuronal regeneration, differences between zebrafish and mammalian Mtiller cells, and the need to pursue the identification and characterization of new molecular factors with an instructive and potent function in order to develop theurapeutic strategies for eye diseases.

关键词： neuronal regeneration retina Muller glial cells neural stem cell reprogramming achaete-scute homolog 1 microRNA-9 tlx Onecut