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氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星的合成及工艺优化

氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星的合成及工艺优化

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作者：程毅北京化工大学

学位级别：硕士

氨基糖苷类抗生素抗生素是由若干个氨基糖和氨基环醇组成的苷类抗生素,阿贝卡星表现出良好的抗菌活性、低耐药性、毒副作用小等优点,从众多的氨基糖苷类抗生素中脱颖而出,在二十多年的临床实践中,其一直备受众多的严重感染患者青睐。卡... 详细信息

氨基糖苷类抗生素抗生素是由若干个氨基糖和氨基环醇组成的苷类抗生素,阿贝卡星表现出良好的抗菌活性、低耐药性、毒副作用小等优点,从众多的氨基糖苷类抗生素中脱颖而出,在二十多年的临床实践中,其一直备受众多的严重感染患者青睐。卡那霉素B是生产中间体地贝卡星的原料,阿贝卡星是以中间体地贝卡星为原料合成的。在国内,在大量生产阿米卡星时,发酵生产原料卡那霉素A会伴随大量卡那霉素B副产物生成,而便宜的卡那霉素B大多用于兽药抗生素;在国外,尤其日本,将卡那霉素B改造并合成阿贝卡星,并且日本医药企业垄断阿贝卡星合成工艺,造成其价格昂贵,市场缺货严重。为了能够造福众多患者,急需开发出合成路线短、绿色环保、高收率的阿贝卡星合成工艺,并且试图将阿贝卡星合成推向工业化生产。合成阿贝卡星有两大难点：(1)如何选择性的将卡那霉素B的环Ⅰ上的3'和4'位羟基脱除,其余4个羟基不变：(2)如何选择性的只在地贝卡星的环Ⅱ上1位氨基添加AHB侧链,而其余4个氨基不变。环氧结构转化成双键方法、Corey-Winter原理合成法皆因工艺控制不易,副产物多,环境危害性大以及收率低等原因而被放弃,最终选择tipson-cohen原理方法合成中间体地贝卡星,即用1,1二甲氧基环己烷保护卡那霉素B的环Ⅲ上4"和6"位羟基,然后用苄基磺酰氯保护包括环Ⅰ上3'和4'位羟基在内的氨基和羟基,在锌粉和碘化钠的条件下将环Ⅰ上3'-OBs和4'-OBs还原成双键,紧接着乙酸脱除环Ⅲ上4"和6"位羟基保护基,液氨和金属钠还原脱除苄磺酰基,最后用氢气在Pd/C催化下还原得到地贝卡星。通过参考阿米卡星的合成工艺,利用六甲基二硅氮烷保护所有的氨基和羟基,然后在一定条件下用活性酯选择性替换环Ⅱ上1位保护基,紧接着脱除掉氨基和羟基上的保护基得到阿贝卡星。经过工艺优化之后,最终由卡那霉素B合成阿贝卡星的总收率能够稳定在14%左右,并且整条路线工艺容易控制,操作简单,环境污染小,放大试验效果良好,安全性和可行性较高,为阿贝卡星工业化进程奠定良好的基础。

关键词： Corey-Winter tipson-cohen 环氧结构地贝卡星阿贝卡星工艺优化

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