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乳苣醇提物抗特异性皮炎的药效及分子机制研究

乳苣醇提物抗特异性皮炎的药效及分子机制研究

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作者：郭增丹中南民族大学

学位级别：硕士

湿疹是一种极为常见的皮肤疾病,由多种内外因素引起的剧烈瘙痒的皮肤性炎症。而特异性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是湿疹中一种极为难以根治的类型,临床特征为反复发作的湿疹症状和剧烈瘙痒,导致皮肤脱落和易患皮肤感染。目前对AD的治... 详细信息

湿疹是一种极为常见的皮肤疾病,由多种内外因素引起的剧烈瘙痒的皮肤性炎症。而特异性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是湿疹中一种极为难以根治的类型,临床特征为反复发作的湿疹症状和剧烈瘙痒,导致皮肤脱落和易患皮肤感染。目前对AD的治疗药物包括外用药物(氟氯西林等)以及相关单克隆抗体药物(抗il-4受体抗体等),这些药物对AD都具有治疗效果,但却无法做到全面根治并且造价昂贵,给患者带来重大经济负担。乳苣是一种天然草药,具有抗炎、调节免疫及抑菌等功效。前期实验室研究表明乳苣能够十分有效的治疗自身免疫性疾病-银屑病,因此我们推测是否乳苣也能够有效治疗特异性皮炎?为了验证该想法,我们首先利用HPLC-MS技术对乳苣醇提物的有效成分进行分析;其次我们构建了AD小鼠模型并进行药物治疗,观察与特异性皮炎相关症状在乳苣治疗后的变化。并进行分子水平以及细胞水平的实验,利用RT-PCR、WB等技术,检测与AD相关的因子的变化,如AD的经典途径th1/th2以及其他免疫相关的途径。再进行相关细胞的培养,利用细胞水平实验进一步确认乳苣治疗特异性皮炎的分子靶点所在。通过一系列实验判断乳苣醇提物药膏是否对特异性皮炎机体有免疫调节和改善瘙痒症状等作用效果,探索乳苣治疗特异性皮炎的药效机制以及分子靶点,从而进一步开发乳苣药效作用。首先对乳苣醇提物的主要化学成分利用HPLC-MS进行分析结合其分子结构和分子量的分析,发现乳苣醇提物的主要有效成分为地芰普内酯、豆甾醇、莴苣素、蒲公英甾醇、芹菜素等。通过AD小鼠模型研究发现,乳苣醇提物显著改善特异性皮炎小鼠模型的临床症状,包括皮损情况改善、瘙痒行为减少、脾脏肿大的改善和脾指数降低以及降低血清Ig E的表达含量。进一步研究乳苣醇提物抗特异性皮炎药效的分子机制。首先利用Real-time PCR来检测小鼠皮肤组织中与特异性皮炎相关炎症因子的表达水平,例如:th1、th2、th17等辅助型T细胞分泌的相关因子。结果表明乳苣能够有效下调th2中关键因子的表达情况,例如:il-4、il-5、il-12等因子,其次乳苣显著抑制th17中与炎症密切相关因子的表达,例如:il-17A、il-17F、il-23等。并且乳苣能够调节角质形成细胞分泌因子il-1、il-36、TSLP和il-33等促炎细胞因子的m RNA表达量。同时乳苣显著下调了皮肤组织中il-4、il-13、il-17A、il-17C和il-1α的蛋白表达水平,从免疫水平层面来解析乳苣改善AD模型的角质层过度增殖而导致的表皮结痂,红肿/出血。通过细胞水平验证乳苣能够有效抑制炎症模型Ha Ca T细胞异常增殖并有效调节角质形成细胞分泌il-31、il-33和il-1等促炎症因子的表达。因此推断乳苣醇提物可能通过抑制th1、th2、th17和il-1家族因子的表达,发挥抗炎的药效作用。其主要通过抑制角质形成细胞分泌的炎症因子,进而抑制AD的发生并抑制AD发病机制下游th2和th17相关因子的表达情况,发挥抗特异性皮炎和有效改善特异性皮炎临床症状的药效作用。同期研究发现乳苣醇提物可以降低特异性皮炎所导致的瘙痒行为。研究结果表明,乳苣显著抑制AD病变皮肤组织中肥大细胞异常增殖以及有效降低了血清中Ig E的含量,并且乳苣能够显著下调小鼠皮肤组织中il-31和TSLP的m RNA和蛋白水平的表达。进一步的验证乳苣止痒作用,发现乳苣明显下调背根神经节(DRG)中的PAR-2、TSLP、il-33、il-31和TRPA1的m RNA表达水平,表明乳苣醇提物可以通过抑制痒因子的异常激活而调控痒信号的传导,降低AD模型中瘙痒的行为。最后利用炎症型Ha Ca T细胞,发现乳苣可直接抑制炎症型角质形成细胞Ha Ca T的异常增殖,并且显著下调细胞炎症模型中il-33、il-31和TSLP的m RNA表达水平。乳苣通过抑制TSLP和il-31的异常分泌,阻断了痒信号初始阶段的传递,从而抑制痒信号传递至背根神经结进而引发瘙痒行为。根据研究结果,结合动物水平和细胞水平的结果的一致性,表明乳苣醇提物不仅对th1、th2、th17和il-1家族中有关促炎因子的表达进行调控。同时乳苣也能够抑制il-31、TSLP、PAR-2等关键瘙痒介质的高表达,从而能够降低因瘙痒导致抓挠,进一步改善因抓挠导致的皮损和出血,从而显著改善特异性皮炎的临床特征。因此乳苣从抗炎和抑制瘙痒两个方面协同作用发挥抗特异性皮炎的药效作用。但是瘙痒与免疫反应之间的偶联作用尚需进一步研究。综上所述,乳苣在特异性皮炎中抑制炎症和降低瘙痒方面有明显疗效,其分子机制与AD发病机制中炎症因子异常分泌有关,例如:th2的il-4、il-13等,th17的il-17A和il-23等以及il-1家族中促炎因子。其降低瘙痒机制与TSLP和il

关键词：特异性皮炎乳苣醇提物 th1/th2 th17/il-1家族因子瘙痒因子

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