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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第7期31卷 662-668页

作者：周啸宇施涛张翼鹏宋雪如罗钰婷魏嘉南京中医药大学鼓楼临床医学院南京鼓楼医院肿瘤科江苏南京210000 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科江苏南京210000

目的:探讨恶性肿瘤中Dickkopf-1(DKK1)表达对CD4^(+)T细胞极化的影响及其作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值。方法:利用生物信息学方法分析DKK1在多种类型肿瘤组织和癌旁组织中的表达水平,分析DKK1表达与肿瘤患者预后及肿瘤微环境免疫浸... 详细信息

目的:探讨恶性肿瘤中Dickkopf-1(DKK1)表达对CD4^(+)T细胞极化的影响及其作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值。方法:利用生物信息学方法分析DKK1在多种类型肿瘤组织和癌旁组织中的表达水平,分析DKK1表达与肿瘤患者预后及肿瘤微环境免疫浸润间的相关性。利用流式细胞术检测DKK1蛋白对CD4^(+)T细胞表型变化的影响。构建黑色素瘤B16F10细胞小鼠皮下移植瘤模型,观察阻断DKK1对小鼠移植瘤生长和移植瘤组织中免疫细胞浸润与表型的影响。结果:DKK1 mRNA表达水平在多种肿瘤组织中显著高于癌旁组织,DKK1高表达与多数肿瘤患者的不良预后相关且在多数肿瘤中DKK1对CD4^(+)T细胞抗肿瘤免疫应答功能有重要负性调节作用(Pth1细胞(T-bet+CD4^(+))占比显著升高(Pth2细胞(GATA3^(+)CD4^(+))与Treg细胞占比显著下降(均Pth1型极化,DKK1具有作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值。

关键词： DKK1 CD4^(+)T细胞 th1极化肿瘤微环境免疫治疗

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th1极化佐剂的研究进展

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华西药学杂志 2001年第2期16卷 118-120页

作者：管孝鞠吴玉章第三军医大学全军免疫学研究所重庆400038

对th1极化佐剂的作用及研究近况进行了介绍 ,包括细胞因子类、微生物来源和CpGODN等 ,其中 ,微生物来源的佐剂 (及其衍生物 )

关键词： th1极化 CTL 佐剂 T淋巴细胞

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介导吸烟肺气肿th1极化的Notch与转录因子表达模式

介导吸烟肺气肿Th1极化的Notch与转录因子表达模式

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作者：胡小飞华中科技大学

学位级别：硕士

几个信号通路,包括Notch信号途径,调节并影响着T细胞的发育和分化。但是它们在COPD和肺气肿中的角色还不清楚。为了阐明是否存在特定的Notch与转录因子表达模式介导香烟诱导肺部炎症中th1/th2反应平衡。在香烟暴露复制小鼠肺气肿的实验... 详细信息

几个信号通路,包括Notch信号途径,调节并影响着T细胞的发育和分化。但是它们在COPD和肺气肿中的角色还不清楚。为了阐明是否存在特定的Notch与转录因子表达模式介导香烟诱导肺部炎症中th1/th2反应平衡。在香烟暴露复制小鼠肺气肿的实验中,我们利用实时定量PCR检测了气管旁淋巴结中转录因子T-bet,Gata3,Foxp3和Notch通路相关基因的表达,并运用免疫组化评价关键Notch蛋白的表达。同时,我们还测定了实验组和对照组肺泡灌洗液中细胞因子IL-4和IFN-γ的变化。结果表明香烟暴露小鼠平均线性距离增加了22%,内表面积减少了16%,与对照组相比存在明显的肺气肿表现。香烟暴露组肺泡灌洗液中IL-4/ IFN-γ比例明显下降,而气管旁淋巴结中T-bet/Gata3和T-bet/Foxp3的比例显著增加。实时定量PCR的结果展示着Notch信号通路表达增加,特别是受体Notch1, Notch3和配体Dll4, Jag1的表达。免疫组化也进一步证实了Notch1,Notch3和Dll4三种蛋白在气管旁淋巴结中表达。我们的研究表明香烟暴露诱导小鼠肺气肿样改变存在明显的th1极化,而这种变化与Notch1, Notch3, Dll4,T-bet的上调和Foxp3的下调相关。

关键词：慢性阻塞性肺疾病肺部炎症 Notch 细胞因子 th1极化

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真菌性角膜炎的th反应类型调查

真菌性角膜炎的Th反应类型调查

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作者：张守德浙江大学

学位级别：硕士

目的：(1)建立BALB/C和C57BL／6两种不同品系小鼠的镰刀菌和曲霉菌性的角膜炎模型;(2)对比两种品系小鼠真菌性角膜炎的临床表现差异;(3)测定感染眼球及同侧颈部淋巴结的th1相关细胞因子IFN-γ及th2相关细胞因子IL-4的变化情况。方法：(1... 详细信息

目的：(1)建立BALB/C和C57BL／6两种不同品系小鼠的镰刀菌和曲霉菌性的角膜炎模型;(2)对比两种品系小鼠真菌性角膜炎的临床表现差异;(3)测定感染眼球及同侧颈部淋巴结的th1相关细胞因子IFN-γ及th2相关细胞因子IL-4的变化情况。方法：(1)小鼠角膜真菌感染模型的制作：用2.0mm环转在小鼠角膜中央印痕,自制基质划伤钩于印痕范围内作线形划伤至浅基质层,共5道,板层刀去除损伤区域内残余的角膜上皮,然后将5μl的真菌孢子混悬液(浓度为108CFU／ml)滴入结膜囊,自然干燥。(2)接种后用裂隙灯显微镜观察角膜浸润病灶及眼部炎症反应的变化,每天1次。(3)接种后24h,48h和72h处死小鼠,摘除模型眼及相应侧颈部淋巴结,分别制作成组织匀浆,ELISA法检测th1相关IFN-γ及th2相关IL-4的变化。结果：(1)BALB／c小鼠在接种镰刀菌和曲霉菌后仅出现轻、中度角膜浸润混浊和炎症反应,无组织化脓坏死,5-7d内所有角膜浸润消失而痊愈,角膜恢复透明或仅出现少量疤痕;而C57BL／6小鼠在接种真菌后1-2d内即出现浓密的角膜浸润混浊,重度基质水肿和前房积脓,3d后组织发生化脓坏死,角膜穿孔,眼内容突出,最终以严重的角膜疤痕混浊而愈合,部分小鼠出现眼球萎缩。(2)BALB／c小鼠在感染镰刀菌和曲霉菌后眼球IFN-γ均明显升高,高峰值分别为正常的2.9和2.6倍;同时,颈淋巴结IFN-γ也明显升高,但低于感染局部的升高幅度,高峰值分别为正常的2.0和1.5倍。而C57BL／6在感染镰刀菌和曲霉菌后眼球IFN-γ仅轻度升高,且短时间内下降至正常,高峰值仅为正常的1.3和1.1倍,但颈淋巴结IFN-γ则明显升高,在72h分别达到正常的1.6和1.5倍。(3)BALB/c在感染镰刀菌和曲霉菌后眼球IL-4均明显降低,低谷水平仅为正常的0.6和0.5;而颈淋巴结IL-4则逐渐升高,高峰值为正常的1.2和1.5倍。而C57BL／6在感染镰刀菌和曲霉菌后眼球IL-4也明显降低,低谷水平为正常的0.5和0.6,且持续至72h仍维持低水平;但颈淋巴结IL-4也逐渐升高,高峰值为正常的1.9和1.6倍。结论：(1)真菌性角膜炎是以th1介导为主的免疫炎症反应过程;(2)感染局部th1反应的强弱是真菌性角膜炎预后的重要因素;(3)BALB/c小鼠感染局部的th1反应明显强于C57BL／6小鼠;(4)在角膜真菌感染过程中,th1极化在感染局部和颈淋巴结同步出现,而th2极化则在感染局部和颈淋巴结出现分离现象。

关键词： BALB/C C57BL/6 茄病镰刀菌烟曲霉真菌性角膜炎 th1极化

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补体攻膜复合物C5b-9对人外周血单核细胞来源树突状细胞分化成熟及免疫学功能的影响

补体攻膜复合物C5b-9对人外周血单核细胞来源树突状细胞分化成熟...

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作者：杨承英第三军医大学

学位级别：硕士

补体(complement)系统作为天然免疫(innate immunity)中的一类重要和保守的体系,当病原微生物或炎症介质存在时可被激活最终通过末端成分组装成C5b-9膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC),为机体提供了快速和高效的清除入侵微生... 详细信息

补体(complement)系统作为天然免疫(innate immunity)中的一类重要和保守的体系,当病原微生物或炎症介质存在时可被激活最终通过末端成分组装成C5b-9膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC),为机体提供了快速和高效的清除入侵微生物的途径。MAC是一种多效免疫因子,在补体大量活化后,可插入细胞膜导致细胞溶破死亡,而近年来通过对MAC与有核细胞相互作用的研究,这一观点已发生改变。实验证明:有核细胞能通过囊泡化或内吞作用,清除沉积于细胞膜上的MAC,保护自身免遭补体溶破,此时的MAC称为亚溶破MAC ( sublytic MAC, sMAC )。体外的研究也证实,亚溶破剂量的MAC对多种有核细胞具有刺激和活化作用。近来新的研究发现,非致死剂量的MAC可沉积于中性粒细胞,单核细胞等多种有核细胞,刺激细胞发生多种代谢改变,包括分泌氧自由基、类脂质等炎症介质,并诱导细胞因子、黏附分子以及其他功能蛋白的表达等。补体系统除了补体的直接杀伤机制外,在补体活化过程中释放的多种小片断分子具有广泛的生物学效应,包括趋化中性粒细胞和淋巴细胞、调理吞噬、参与调节细胞和体液免疫应答等等。因此,补体是连接机体天然免疫和获得性免疫(adaptive immunity)的“桥梁”。树突状细胞(dendritic cell,DC)是体内功能最强的专职抗原递呈细胞(antigen-presenting cells,APC),能高效的摄取、加工处理和提呈抗原,具有较强的迁移能力,并能显著地激活初始型T细胞以启动T细胞免疫应答反应,在免疫应答中处于中心调控地位。此外,DC与B细胞以及NK细胞等也存在着相互作用,可见,DC在连接天然免疫和获得性免疫之间起着非常重要的作用。DC是一类异质性的细胞群体,不同的亚群,不同的成熟状态,其免疫学功能特点不同,在免疫应答与免疫耐受、抗肿瘤、抗感染免疫中发挥不同的作用。多种外源或内源因素均可调节DC的分化发育,刺激其成熟以及免疫学功能。但到目前为止,还未见补体攻膜复合物C5b-9与树突状细胞相互作用,特别是补体C5b-9是否影响树突状细胞分化发育成熟已经免疫学功能的相关报道。有研究显示,血液中树突状细胞表面有补体攻膜复合物C5b-9沉积,甚至在培养几天后还能检测到,且树突状细胞的活力也未受影响,在人的滤泡树突状细胞所处的淋巴细胞生发中心也发现了补体攻膜复合物。既然补体和DC均能够连接天然免疫和获得性免疫,且在DC的表面又有C5b-9的沉积,因此我们推测,补体有可能通过调节DC分化发育成熟以及免疫学功能调节机体的免疫应答。为证实这一设想,我们设计并进行了本研究。本研究的完成有助于在免疫应答的调控机制方面获得新的认识,并对补体和DC之间在连接天然免疫和获得性免疫之间的作用及相互关系能有更全面的了解,为进一步从新的角度和思路深入研究DC在抗原特异性免疫应答与免疫耐受中的作用及机制奠定基础。为明确亚溶破C5b-9(sublytic C5b-9, sC5b-9)对树突状细胞分化发育影响,本研究共分三部分: 第一部分,外周血单核来源树突状细胞的诱导。选取38例健康志愿者外周血白膜,Ficoll密度梯度离心获得外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear cell,PBMC),贴壁法分离纯化获得较纯的单核细胞(monocyte),在GM-CSF(50ng/ml)和IL-4(25ng/ml)联合作用下诱导分化为未成熟树突状细胞(immaure dendritic cell, imDC),于诱导的第5d,通过镜下观察细胞形态以及流式检测表面标志,结果显示,贴壁后CD14+单核细胞百分率达87%以上,rhGM-CSF+rhIL-4诱导后,细胞CD1a表达上调,CD14表达下降,说明诱导所获细胞未典型imDC,建立了稳定的体外DC培养体系。第二部分,建立体外DC亚溶破模型。利用C5b6、C7、C8、C9补体蛋白纯品,imDC膜表面组装C5b-9,观察细胞的状态,激光共聚焦检测C5b-9在imDC膜上的组装情况,流式检测组装C5b-9后DC的凋亡情况,LDH释放检测C5b-9对DC的溶破效应。结果显示,C5b-9在imDC膜上组装成功,当C5b6浓度小于0.8μg/ml时,C5b-9对DC膜的完整性没有影响,但当大于0.8μg/ml时,膜完整性随着C5b6浓度的增加破坏加剧,因此确定了C5b-9对DC的体外亚溶破剂量为用小于0.8μg/ml C5b6,10μg/ml C7,10μg/ml C8,10μg/ml C9组装的C5b-9,成功建立体外DC亚溶破模型。第三部分,sC5b-9对imDC成熟以及免疫学功能的影响。imDC膜上组装sC5b-9,刺激3d后,流式检测细

关键词：补体攻膜复合物亚溶破型未成熟树突状细胞成熟 th1极化抗原递呈细胞天然免疫获得性免疫

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