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Inhibition of Bcl-6 Expression Ameliorates Asthmatic Characteristics in Mice

Current Medical Science 2024年第1期44卷 110-120页

作者： Chang-zhi ZHOU Xiong XIONG Wei-jun TAN Ya-fei WANG Zhen YANG Xue-ying LI Xiu-wen YANG Xiao-fan LIU Sun-feng YU Liang-chao WANG Shuang GENG Department of Respiratory and Critical Care Medicine The Central Hospital of WuhanTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and TechnologyWuhan 430014China Department of General Surgery Wuhan Wuchang HospitalWuhan University of Science and TechnologyWuhan 430063China

Objective The function of Bcl-6 in T follicular helper(tfh)cell maturation is indispensable,and tfh cells play a pivotal role in asthma.This study investigated the impact of Bcl-6 on asthmatic traits.Methods The microscopic pathological alterations,airway resistance(AR),and lung compliance(LC)were determined in asthmatic mice and Bcl-6 interference mice.The surface molecular markers of tfh cells and the Bcl-6 mRNA and protein expression were determined by flow cytometry,RT-qPCR,and Western blotting,respectively.The relationships between the tfh cell ratio and the IgE and IgG1 concentrations in peripheral blood mononuclear cells(PBMCs)and bronchoalveolar lavage fluid(BALF)were determined.Results Asthmatic inflammatory changes were observed in the lung tissue and were attenuated by Bcl-6 siRNA and dexamethasone(DXM).Asthmatic mice exhibited an increased AR and a decreased LC,while Bcl-6 siRNA or DXM mitigated these changes.The percentages of tfh cells and eosinophils were significantly increased in the asthmatic mice,and they significantly decreased after Bcl-6 inhibition or DXM treatment.RT-qPCR and Western blotting analyses revealed that the Bcl-6 expression level in PBMCs was significantly higher in asthmatic mice,and it decreased following Bcl-6 inhibition or DXM treatment.The IgE expression in the serum and BALF and the B cell expression in PBMCs exhibited a similar trend.In asthmatic mice,the ratio of tfh cells in the peripheral blood showed a strong positive correlation with the IgE levels in the serum and BALF,but not with the IgG1 levels.Conclusion The amelioration of airway inflammation and airway hyper-responsiveness is achieved through Bcl-6 suppression,which effectively hinders tfh cell differentiation,ultimately resulting in a concurrent reduction in IgE production.

关键词： Bcl-6 tfh asthma airway hyper-responsiveness mouse model

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Phenotypic tfh development promoted by CXCR5-controlled re-localization and IL-6 from radiation-resistant cells

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Protein & Cell 2015年第11期6卷 825-832页

作者： Xin Chen Weiwei Ma Tingxin Zhang LongyanWu Hai Qi Tsinghua-Peking Center for Life Sciences Tsinghua University Beijing 100084 China Laboratory of Dynamic Immunobiology Institute for Immunology School of Medicine Tsinghua University Beijing 100084 China

How follicular T-helper （tfh） cells develop is incom- pletely understood. We find that, upon antigen exposure in vivo, both naive and antigen-experienced T cells sequentially upregulate CXCR5 and Bc16 within the first 24 h, relocate to the T-B border, and give rise to phenotypic Bcl6＋CXCR5＋ tfh cells before the first cell division. CXCR5 upregulation is more dependent on ICOS costimulation than that of Bcl6, and early Bcl6 induction requires T-cell expression of CXCR5 and, presumably, relocation toward the follicle. This early and rapid upregulation of CXCR5 and Bcl6 depends on IL-6 produced by radiation-resistant cells. These results suggest that a Bcl6hiCXCR5hi phenotype does not automatically define a tfh lineage but might reflect a state of antigen exposure and non-commitment to terminal effector fates and that niches in the T-B border and/or the follicle are important for optimal Bcl6 induction and maintenance.

关键词： tfh CXCR5 Bcl6 radiation-resistant cell,IL-6

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Multiple checkpoints keep follicular helper T cells under control to prevent autoimmunity

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Cellular & Molecular Immunology 2010年第3期7卷 198-203页

作者： Di Yu Carola G Vinuesa Department of Immunology and Inflammation Garvan Institute of Medical ResearchSydneyNSWAustralia Department of Immunology and Genetics John Curtin School of Medical ResearchCanberraACTAustralia

Follicular helper T(tfh)cells select mutated B cells in germinal centres,which can then differentiate into long-lived high affinity memory B cells and plasma cells.tfh cells are regulated by a unique molecular programme orchestrated by the transcriptional repressor Bcl6.This transcription factor turns down expression of multiple genes,including transcriptional regulators of other T helper lineages and a vast amount of microRNAs.This enables tfh cells to express a suite of chemokine receptors,stimulatory ligands and cytokines that enable migration into B-cell follicles,and provision of effective help to B cells.Not surprisingly,dysregulation of this powerful helper subset can lead to a range of autoantibody-mediated diseases;indeed,aberrant accumulation of tfh cells has been linked with systemic lupus erythematosus,Sjogren’s disease and autoimmune arthritis.Here we dissect multiple checkpoints that operate throughout tfh cell development and maturation to maintain immunological tolerance while mounting robust and long-lasting antibody responses.

关键词： autoimmunity germinal centre tfh

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m5C RNA甲基转移酶Nsun2对CD4 T细胞分化和功能的研究

m5C RNA甲基转移酶Nsun2对CD4 T细胞分化和功能的研究

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作者：付千千暨南大学

学位级别：硕士

目的:探讨mC RNA甲基转移酶Nsun2对CD4 T细胞分化和功能的调控作用。方法:利用CRISPR/Cas9基因编辑技术以及Cre-Loxp系统建立Nsun2基因条件性敲除小鼠模型,以该小鼠为研究工具,分析了mC甲基转移酶Nsun2对T细胞发育与稳态的影响,以及它对... 详细信息

目的:探讨mC RNA甲基转移酶Nsun2对CD4 T细胞分化和功能的调控作用。方法:利用CRISPR/Cas9基因编辑技术以及Cre-Loxp系统建立Nsun2基因条件性敲除小鼠模型,以该小鼠为研究工具,分析了mC甲基转移酶Nsun2对T细胞发育与稳态的影响,以及它对CD4T细胞分化和生发中心的调控作用。此外,还通过建立B16 F0黑色素瘤、自身免疫性脑脊髓炎和急性肠炎等模型来探究mC甲基转移酶Nsun2与小鼠疾病模型的关联性。结果:在m RNA与蛋白水平验证mC RNA甲基转移酶Nsun2在T细胞中高表达。Nsun2缺失不影响T细胞发育与稳态。mC甲基转移酶Nsun2抑制了Th1细胞的分化但促进i Treg细胞与Th17细胞的分化;在IL-12存在时,Nsun2缺失促进Th1细胞分化,Nsun2缺失使i Treg对TGF-β信号的敏感度更低。mC甲基转移酶Nsun2在促进GC应答的过程中发挥着关键的调控功能,mC甲基转移酶Nsun2缺失使tfh细胞和GCB细胞比例下降。在小鼠B16 F0黑色素瘤模型中,mC甲基转移酶Nsun2缺失不影响肿瘤的发生发展;在EAE模型中,mC甲基转移酶Nsun2缺失导致小鼠在EAE发病模型中更严重;在急性肠炎模型中,甲基转移酶Nsun2缺失小鼠体重无显著性差异。结论:mC甲基转移酶Nsun2不影响T细胞发育与稳态,但它调控na?ve CD4T细胞向Th1、Th17以及i Treg细胞分化,并且mC甲基转移酶Nsun2促进GC应答。在EAE疾病模型中mC甲基转移酶Nsun2发挥重要的调控作用。

关键词： m5C 甲基转移酶Nsun2 CD4T细胞 tfh GCB

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原发性干燥综合征患者血中Breg、tfh及Tfr细胞的表达及意义

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包头医学院学报 2023年第10期39卷 58-63页

作者：李鑫王永福内蒙古科技大学包头医学院研究生院内蒙古包头014040 包头医学院第一附属医院风湿免疫科

目的:研究原发性干燥综合征(pSS)患者外周血中Breg、tfh及Tfr细胞表达变化及意义。方法:选取2022年3月至2022年7月于包头医学院第一附属医院新诊断为pSS且符合筛选标准的患者20例作为试验组,分别于治疗前与治疗3~6月后收取外周血。同时... 详细信息

目的:研究原发性干燥综合征(pSS)患者外周血中Breg、tfh及Tfr细胞表达变化及意义。方法:选取2022年3月至2022年7月于包头医学院第一附属医院新诊断为pSS且符合筛选标准的患者20例作为试验组,分别于治疗前与治疗3~6月后收取外周血。同时收取年龄、性别匹配的健康人外周血20例作为对照组。分别收集试验组患者治疗前后疾病活动度ESSDAI、ESSPRI评分、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP),免疫球蛋白G(IgG)等相关化验结果。采取流式细胞计数的方法观察CD19^(+)CD24^(high)CD27^(+)Breg、CD4^(+)CXCR5^(+)tfh及CD4^(+)CXCR5^(+)FoxP3^(+)Tfr细胞表达。使用SPSS26进行数据分析。结果:试验组外周血Breg细胞、tfh细胞较对照组低(P0.05);试验组外周血中Tfr/tfh比值较对照组高(Ptfh、Tfr细胞数量较治疗前降低(Ptfh比值与治疗前无显著差异。结论:外周血Breg、tfh可能是提示pSS疾病进展的有效指标,为临床监测疾病进展、分期治疗提供新的思路。而Tfr、Tfr/tfh参与pSS的发病的机制可能需要更进一步的研究去证实。

关键词：干燥综合征 Breg tfh Tfr Tfr/tfh

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tfh及IL-2与IL-17在老年2型糖尿病患者外周血中的变化及其临床意义

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现代免疫学 2018年第4期38卷 271-275,288页

作者：潘畅周钢张锋王为刚汤俊明张玲张勇武警上海市消防总队医院上海200443 江苏大学附属宜兴医院检验科宜兴214200

探讨老年2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)患者滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell,tfh)、CD3^+T细胞、CD4^+T细胞、CD8^+T细胞、NK细胞的数量变化以及IL-2和IL-17等细胞因子含量差异并与患者血糖水平做相关性分析。采... 详细信息

探讨老年2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)患者滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell,tfh)、CD3^+T细胞、CD4^+T细胞、CD8^+T细胞、NK细胞的数量变化以及IL-2和IL-17等细胞因子含量差异并与患者血糖水平做相关性分析。采用流式细胞仪检测100例老年T2DM患者外周血CD3^+T细胞、CD4^+T细胞、CD8^+T细胞、NK细胞水平并与150例老年非糖尿病患者进行比较。分析淋巴细胞亚群与患者空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2hour plasma glucose,2hPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1C)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)及胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment beta,HOMA-β)之间的相关性;采用ELISA方法检测外周血IL-2和IL-17水平。老年T2DM患者外周血中CD3^+T细胞、CD4^+T细胞、CD4^+T细胞/CD8^+T细胞的比值以及NK细胞均低于健康对照组,并与血糖呈负相关。老年T2DM患者外周血tfh、CD8^+T细胞以及IL-17水平均高于健康对照组。老年T2DM的发病机制可能是随着年龄增高与长期高血糖导致免疫功能异常,外周血CD4^+T细胞/CD8^+T细胞水平下降以及tfh和IL-17水平增高进一步加剧了细胞和体液免疫调节紊乱,致使胰岛细胞不断被破坏。

关键词： tfh IL-17 T淋巴细胞亚群老年人2型糖尿病血糖

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甲氨蝶呤对胶原诱导的关节炎小鼠tfh细胞的影响及其机制研究

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中国免疫学杂志 2018年第9期34卷 1281-1284页

作者：徐琦王龙顾丹今伍婷任聪改周勇程路峰新疆医科大学基础医学院乌鲁木齐830011 新疆维吾尔自治区人民医院米东分院乌鲁木齐830000

目的:研究甲氨蝶呤对胶原诱导关节炎(CIA)小鼠tfh细胞的影响,初步探讨其治疗RA的可能免疫机制。方法:建立CIA小鼠关节炎模型,随机分为对照组、模型组、甲氨蝶呤组和布洛芬组。采用免疫组化方法检测脾脏中CXCR5+tfh细胞的含量;流式细胞... 详细信息

目的:研究甲氨蝶呤对胶原诱导关节炎(CIA)小鼠tfh细胞的影响,初步探讨其治疗RA的可能免疫机制。方法:建立CIA小鼠关节炎模型,随机分为对照组、模型组、甲氨蝶呤组和布洛芬组。采用免疫组化方法检测脾脏中CXCR5+tfh细胞的含量;流式细胞术检测脾脏中tfh细胞的数量及表型;ELISA法检测血清中IL-21和IL-6水平;RT-PCR法检测滑脾脏中转录因子Bcl-6和IL-21的相对表达量。结果:与模型组相比,甲氨蝶呤组及布洛芬组小鼠关节的肿胀程度减轻,AI评分降低(Ptfh细胞数量、转录因子IL-21相对表达量及血清中IL-21和IL-6水平显著减少(Ptfh的数量及表型和分布,从而影响RA的转归。

关键词：甲氨蝶呤类风湿性关节炎 tfh IL-21

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滤泡辅助性T细胞(tfh)在乳腺癌中的作用

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中国免疫学杂志 2019年第11期35卷 1399-1404页

作者：马林晓曦张晓明吴炅复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科上海市乳腺肿瘤重点实验室复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 中国科学院上海巴斯德研究所上海200031

滤泡辅助性T细胞(tfh)是一种特殊类型的辅助性T细胞,位于生发中心的tfh细胞表达CXCR5、Bcl-6、IL-21、CXCL13等分子,通过协助B细胞的分化在体液免疫应答过程中发挥关键作用。借助于流式细胞术、免疫组化等方法,发现tfh细胞也存在于乳腺... 详细信息

滤泡辅助性T细胞(tfh)是一种特殊类型的辅助性T细胞,位于生发中心的tfh细胞表达CXCR5、Bcl-6、IL-21、CXCL13等分子,通过协助B细胞的分化在体液免疫应答过程中发挥关键作用。借助于流式细胞术、免疫组化等方法,发现tfh细胞也存在于乳腺癌肿瘤组织中,其表型为PD-1 hi CXCR5 -ICOS int Bcl-6 int IL-21 +CXCL13 +,提示其参与了抗肿瘤免疫。tfh细胞相关基因,特别是CXCL13基因的表达对乳腺癌预后判断有一定的价值。位于乳腺癌淋巴结中的tfh细胞呈CXCR5 +Bcl-6 +Foxp3 -,可能接受其他CD4 + T细胞的调控或与其协同作用,影响体液免疫应答。目前对乳腺癌tfh细胞的功能特征和预后价值尚缺乏系统和深入的研究,以乳腺癌tfh细胞为靶点的进一步研究将有助于加深对乳腺癌肿瘤微环境的认识,同时也有可能为今后乳腺癌的免疫干预提供潜在的靶点。

关键词： tfh CXCL13 PD-1 IL-21 乳腺癌

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Follicular helper T lymphocytes in health and disease

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World Journal of Hematology 2014年第4期3卷 118-127页

作者： Cecilia Parodi María Noel Badano Nora Galassi Ana Coraglia Patricia Baré Alejandro Malbrán María Marta de Elizalde de Bracco Department of Immunology Instituto de Medicina Experimental (IMEX)– CONICET-Academia Nacional de Medicina (ANM) Pacheco de Melo 3081Ciudad Autónoma de Buenos Aires 1425Argentina Department of Virology Instituto de Investigaciones Hematológicas Mariano Castex (IIHEMA)-ANMPacheco de Melo 3081Ciudad Autónoma de Buenos Aires 1425Argentina Unidad de Alergia e Inmunología Clínica Av. Pte. Roque Saenz Pe?a 1160Ciudad Autónoma de Buenos Aires C1431GHABuenos AiresArgentina

A correct antibody response requires the participation of both B and T lymphocytes and antigen presenting cells. In this review we address the role of follicular helper T lymphocytes(T FH) in this reaction. We shall focus on the regulation of their development and function in health and disease. T FH can be characterized on the basis of their phenotype and the pattern of secretion of cytokines. This fact is useful to study their participation in the generation of antibody deficiency in primary immunodeficiency diseases such as common variable immunodeficiency, X-linked hyper Ig M syndrome orX-linked lymphoproliferative disease. Increased numbers of T FH have been demonstrated in several autoimmune diseases and are thought to play a role in the development of autoantibodies. In chronic viral infections caused by the human immunodeficiency virus, hepatitis B or C virus, increased circulating T FH have been observed, but their role in the protective immune response to these agents is under discussion. Likewise, an important role of T FH in the control of some experimental protozoan infections has been proposed, and it will be important to assess their relevance in order to design effective vaccination strategies.

关键词： Follicular helper T(tfh)lymphocytes tfh development Chemokine(C-X-C motif)receptor 5 Interleukin-21 Programmed cell death-1/Programmed cell death ligand 1(PDL-1)or PDL-2 Primary immunodeficiencies Autoimmunity Chronic viral infections Protozoan infections

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1例WHIM综合征患儿临床与免疫学特征研究

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免疫学杂志 2020年第8期36卷 707-712页

作者：黄禺曾婷贾彦军陈智安云飞赵晓东周丽娜重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所儿童感染免疫重庆市重点实验室 400014 重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科儿童发育疾病研究教育部重点实验室国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆)儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室

目的探讨1例CXCR4基因突变所导致的WHIM综合征患儿临床及免疫学特征。方法对1例以反复呼吸道感染、低丙种球蛋白血症、粒细胞缺乏和疣为主要临床表现的患儿行全基因组测序,并利用流式细胞术检测其外周血淋巴细胞亚群和PMA刺激前后淋巴细... 详细信息

目的探讨1例CXCR4基因突变所导致的WHIM综合征患儿临床及免疫学特征。方法对1例以反复呼吸道感染、低丙种球蛋白血症、粒细胞缺乏和疣为主要临床表现的患儿行全基因组测序,并利用流式细胞术检测其外周血淋巴细胞亚群和PMA刺激前后淋巴细胞CXCR4表达变化。结果确诊1例由CXCR4基因杂合突变(c.1000C>T,p.R334X)导致的WHIM综合征患儿,PMA刺激后淋巴细胞CXCR4表达无降低,淋巴细胞亚群分析提示T、B细胞绝对数及相对数均减少,NK、中心记忆和效应记忆T细胞相对数升高,初始T细胞相对数明显降低。与健康人相比,患儿tfh细胞相对数降低,进一步亚群分析显示Th1样细胞相对数升高而Th17样相对数降低。结论本研究从功能上证实该杂合突变可导致CXCR4内化功能受损,使CXCR4/CXCL12结合后下游信号持续活化,影响外周血淋巴细胞各亚群变化。发现WHIM综合征患者tfh细胞及其亚群数量异常,提示此类患者体液免疫受损可能与tfh数量变化所致生发中心功能障碍有关。CXCR4在维持免疫细胞稳态与功能行使中发挥重要的作用。

关键词：原发性免疫缺陷病 WHIM综合征 CXCR4 淋巴细胞亚群 tfh

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