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HOIP调控tweak-AMPK通路诱导狼疮性肾炎肾小球系膜细胞增殖的作用及机制研究

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HOIP调控TWEAK-AMPK通路诱导狼疮性肾炎肾小球系膜细胞增殖的作用...

作者：丁棕楠苏州大学

学位级别：硕士

研究背景:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种常见的自身免疫病,肾脏受累是其最常见且严重的靶器官受累。虽然免疫炎症紊乱是其肾脏受累最常见的病因,但肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞(Mesangialcells,MCs)过度增... 详细信息

研究背景:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种常见的自身免疫病,肾脏受累是其最常见且严重的靶器官受累。虽然免疫炎症紊乱是其肾脏受累最常见的病因,但肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞(Mesangialcells,MCs)过度增殖是其主要病理特点和关键发病环节。本课题组前期研究及文献报道,肿瘤坏死因子超家族(Tumor necrosis factor(TNF)superfamily,TNFSF)成员肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TNF-like weak inducer of apoptosis,tweak)在狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN)肾脏组织中表达明显增高,且在肾小球系膜区等主要表达,通过多种途径参与LN肾脏病理损伤,如一磷酸腺管激活蛋白酶(Adenosine monophosphate-activated proteinkinase,AMPK)通路。能量代谢控制中心 AMPK 是系膜细胞增殖的主要调控枢纽。线性泛素链组装复合体(Linear ubiquitin chain assembly complex,LUBAC)通过线性泛素化修饰底物蛋白广泛参与TNFSF等途径诱导的炎症、免疫、增殖凋亡等信号的调节,HOIP(Heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1 interacting protein)是其催化亚基。因此探索HOIP泛素化调控tweak诱导的能量代谢途径在MCs增殖中发挥的作用,揭示其可能分子机制,有望为LN肾脏损伤的预防和治疗指明新方向。研究目的:阐明HOIP调控tweak诱导的AMPK通路失活,并进一步诱导人肾小球系膜细胞(Human glomerular mesangial cells,HMC)增殖在LN中的作用及相关的分子机制。研究方法:(1)使用不同浓度的LN患者血清刺激HMC,CCK-8法检测HMC增殖水平变化,Western blot检测LN患者血清对HMC中tweak及HOIP表达的影响;(2)设置tweak刺激HMC的浓度和时间梯度,使用CCK-8法检测HMC增殖水平变化,Western blot检测tweak对HMC中HOIP表达的影响;(3)使用慢病毒转染HMC敲降HOIP,通过检测tweak刺激下细胞增殖与凋亡水平的变化来研究HOIP敲降后HMC生物学行为的改变;(4)应用Western blot、免疫沉淀、免疫荧光等方法初步阐明HOIP敲降引起HMC生物学行为变化的分子机制。研究结果:(1)LN患者血清显著促进HMC增殖并上调HMC中tweak和HOIP的表达水平;(2)tweak显著促进HMC增殖同时显著上调HMC中HOIP表达水平;(3)HOIP敲降显著抑制了 tweak诱导的HMC增殖并促进细胞凋亡;(4)tweak上调HMC中AMPK的线性泛素化水平以抑制其活化,这促进了人类抗原R(Human antigen R,HuR)核质穿梭进而导致细胞异常增殖。HOIP敲降通过抑制AMPK的线性泛素化阻断这一过程。研究结论:tweak通过上调HOIP表达加强AMPK的线性泛素化水平,抑制了AMPK的活性并促进HuR核质穿梭,促进HMC增殖。HOIP敲降通过抑制AMPK的线性泛素化逆转了上述改变。

关键词： HOIP tweak 细胞增殖狼疮性肾炎

tweak诱导类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞合成MMP-3的实验研究

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细胞与分子免疫学杂志 2009年第1期25卷 46-48页

作者：夏丽萍肖卫国李俊松丁爽鲁静中国医科大学附属第一医院风湿免疫科辽宁沈阳110001

目的:通过观察tweak在不同浓度下对RAFLS诱导合成MMP-3的影响,探讨tweak参与类风湿关节炎(RA)关节骨及软骨破坏的相关机制,进而寻求治疗RA的新途径。方法:将rhtweak与成纤维样滑膜细胞(FLS)共培养,应用ELISA法检测细胞培养液中MMP-3水平... 详细信息

目的:通过观察tweak在不同浓度下对RAFLS诱导合成MMP-3的影响,探讨tweak参与类风湿关节炎(RA)关节骨及软骨破坏的相关机制,进而寻求治疗RA的新途径。方法:将rhtweak与成纤维样滑膜细胞(FLS)共培养,应用ELISA法检测细胞培养液中MMP-3水平;用反转录-聚合酶反应(RT-PCR)检测FLS中MMP-3mRNA的表达水平。结果:tweak终浓度为50、100μg/L组诱导RAFLS合成MMP-3的水平明显高于对照组,具有显著的统计学意义(Ptweak终浓度为100μg/L诱导RAFLS的MMP-3mRNA表达水平为对照组的1.26倍,具有显著的统计学意义(Ptweak诱导RAFLS合成MMP-3及MMP-3mRNA表达具有协同作用,协同作用组MMP-3的水平及MMP-3mRNA表达水平明显高于单纯tweak组,具有显著的统计学意义(Ptweak通过诱导RAFLS合成MMP-3,直接参与RA的关节损伤,TNF-α和IL-1β在此过程中发挥协同作用。

关键词：关节炎类风湿 tweak 成纤维样滑膜细胞基质金属蛋白酶3

tweak诱导成纤维样滑膜细胞合成MMP-9的研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2009年第7期29卷 581-585页

作者：夏丽萍鲁静肖卫国中国医科大学附属第一医院风湿免疫科沈阳110001

目的通过探讨p38MAPK（mitogen-activated protein kinases）信号通路在肿瘤坏死因子样凋亡的微弱诱导剂（tweak）诱导风湿性关节炎（RA）成纤维样滑膜细胞（FLS）合成基质金属蛋白酶9（MMP-9）过程中的作用，寻求RA治疗的新靶点。方法... 详细信息

目的通过探讨p38MAPK（mitogen-activated protein kinases）信号通路在肿瘤坏死因子样凋亡的微弱诱导剂（tweak）诱导风湿性关节炎（RA）成纤维样滑膜细胞（FLS）合成基质金属蛋白酶9（MMP-9）过程中的作用，寻求RA治疗的新靶点。方法将rhtweak与FIS共培养，Western blot法检测FLS中p-p38MAPK和p65的表达；对经或未经SB203580预处理的FLS，应用ELISA法检测细胞培养液中MMP-9水平，RT—PCR法检测FLS中MMP-9 mRNA的表达水平。结果100ng／ml的tweak作用于RAFLS，能够使p38MAPK磷酸化，并使细胞核内p65蛋白表达增加；SB203580能够部分抑制tweak诱导RAFLS合成的MMP-9及MMP-9mRNA的表达。结论tweak诱导RAFLS合成MMP-9过程中，p38MAPK信号通路处于激活状态，可诱导NF—κB表达。

关键词：关节炎,类风湿 tweak 成纤维样滑膜细胞基质金属蛋白酶9 p38MAPK

肺动脉高压患儿血清miR-21、tweak表达及与术后危重评分的相关性

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广东医学 2023年第8期44卷 1008-1013页

作者：刘海红杨春光王凤东崔树利承德市妇幼保健院新生儿科河北承德067020

目的探讨肺动脉高压(PH)患儿血清微小RNA-21(miR-21)、肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tweak)表达及与术后危重评分的相关性。方法选取2019年5月至2022年1月PH患儿82例为观察组,另选取同期先天性心脏病(CHD)不伴PH的82例患儿为对照组。... 详细信息

目的探讨肺动脉高压(PH)患儿血清微小RNA-21(miR-21)、肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tweak)表达及与术后危重评分的相关性。方法选取2019年5月至2022年1月PH患儿82例为观察组,另选取同期先天性心脏病(CHD)不伴PH的82例患儿为对照组。比较两组血清miR-21、tweak水平及术后危重评分,Pearson相关系数分析血清miR-21、tweak水平与术后危重评分的相关性,多重线性回归模型分析术后危重评分的影响因素。结果观察组血清miR-21水平高于对照组,血清tweak水平及术后危重评分低于对照组(Ptweak水平与术后危重评分呈正相关(r=0.707,Ptweak水平对应的线性系数差异有统计学意义(Ptweak,回归模型具有显著统计学意义(Ptweak水平呈异常表达,且二者表达水平可用于预测患儿术后病情危重程度。

关键词：肺动脉高压 miR-21 tweak 术后危重评分

tweak/Fn14mRNA在大鼠骨性关节炎滑膜中表达的实验研究

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中国疼痛医学杂志 2018年第4期24卷 254-258页

作者：王雯姚作娇陆巍沃春新姚旌张忠杰王林贵州医科大学附属医院疼痛科贵阳550004 黔西南州人民医院麻醉科贵州黔西南562400

目的:研究tweak/Fn14是否参与了骨性关节炎(osteoarthritis,OA)发生发展,进一步探讨骨性关节炎发生机制。方法:将24只成年SD大鼠随机分为3组,即正常组、模型组、tweak抗体组,每组8只。模型组、tweak抗体组均采用木瓜蛋白酶关节腔注射建... 详细信息

目的:研究tweak/Fn14是否参与了骨性关节炎(osteoarthritis,OA)发生发展,进一步探讨骨性关节炎发生机制。方法:将24只成年SD大鼠随机分为3组,即正常组、模型组、tweak抗体组,每组8只。模型组、tweak抗体组均采用木瓜蛋白酶关节腔注射建立骨性关节炎模型。tweak抗体组在造模前1 h经鼠尾静脉注射tweak抗体进行干预。检测指标:(1)关节滑膜HE染色;(2)关节滑膜tweak和Fnl4 mRNA的表达;(3)IL-1β、TNF-α在滑膜中的表达。结果:(1)HE染色:tweak抗体组较模型组改变轻,存在部分增生;(2)与模型组比较,tweak抗体组tweak/Fn-14mRNA表达均降低,差异有统计学意义(Ptweak抗体组滑膜中IL-1β、TNF-α表达降低,差异有统计学意义(Ptweak/Fn14参与了OA的发生,可能是OA形成的机制之一。

关键词：骨性关节炎 tweak Fn14 IL-1β TNF-α

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tweak蛋白对肝癌细胞增殖的影响

免疫学杂志 2007年第5期23卷 510-513页

作者：程晓刚陈玮陈恬李晋川邹强杨淑霞刘阳李敏惠白云成都医学院病原学教研室成都610083 成都医学院科研中心成都610083 第三军医大学分子遗传学教研室重庆400038

目的观察tweak蛋白对肝癌细胞系增殖的影响,探讨tweak对肝癌细胞增殖的作用。方法构建PAVU6-tweaksiRNA干涉质粒,转染HepG2和QGY7703肝癌细胞株,MTT法检测抑制tweak蛋白表达对肝癌细胞增殖的影响,并于培养体系中加入tweak蛋白,检测肝癌... 详细信息

目的观察tweak蛋白对肝癌细胞系增殖的影响,探讨tweak对肝癌细胞增殖的作用。方法构建PAVU6-tweaksiRNA干涉质粒,转染HepG2和QGY7703肝癌细胞株,MTT法检测抑制tweak蛋白表达对肝癌细胞增殖的影响,并于培养体系中加入tweak蛋白,检测肝癌细胞增殖活性。结果成功构建PAVU6-tweaksiRNA干涉质粒,转化肝癌细胞后肝癌细胞增殖受抑。肝癌培养体系中加入tweak蛋白后,肝癌细胞增殖活性有所增强。结论tweak蛋白可促进肝癌细胞的增殖活性,抑制tweak表达,一定程度上可抑制肝癌细胞增殖。

关键词： tweak 肝癌 RNA干涉增殖

tweak通过外泌体途径介导巨噬细胞抑制上皮性卵巢癌细胞转移的研究

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现代妇产科进展 2015年第7期24卷 512-515页

作者：胡媛邱丽华上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科上海市妇科肿瘤重点实验室上海200127

目的：探讨tweak能否通过外泌体途径介导巨噬细胞对上皮性卵巢癌细胞转移的调控。方法：佛波酯诱导人单核细胞系THP-1为贴壁的巨噬细胞,tweak刺激巨噬细胞24h后抽提外泌体,透射电镜观察其形态;分别将PBS、巨噬细胞分泌的外泌体、tweak... 详细信息

目的：探讨tweak能否通过外泌体途径介导巨噬细胞对上皮性卵巢癌细胞转移的调控。方法：佛波酯诱导人单核细胞系THP-1为贴壁的巨噬细胞,tweak刺激巨噬细胞24h后抽提外泌体,透射电镜观察其形态;分别将PBS、巨噬细胞分泌的外泌体、tweak刺激后巨噬细胞分泌的外泌体与上皮性卵巢癌细胞系SKOV3、HO-8910pm共培养,48h后通过Transwell实验检测其迁移、侵袭能力。结果：透射电镜可见巨噬细胞分泌的外泌体呈圆形,直径30~100nm。Transwell实验显示,与空白对照组相比,巨噬细胞分泌的外泌体可使上皮性卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力增高;而tweak刺激巨噬细胞后,其分泌的外泌体则可降低其迁移和侵袭能力。结论：tweak可通过外泌体途径逆转巨噬细胞对上皮性卵巢癌细胞的促转移作用。

关键词： tweak 卵巢癌巨噬细胞外泌体转移

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tweak/Fn14与心血管疾病的关系

广东医学 2014年第24期35卷 3921-3924页

作者：王贤方邱健广州军区广州总医院心血管内科广州510010

肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导因子（tweak）是CHICHEPORTICHE等[1]从人扁桃体和胎肝c DNA文库中筛选出的一条长约1.3 kb的c DNA编码产物。tweak受体被证实是成纤维细胞因子诱导基因14（Fn14）,该基因位于染色体16p13.3。tweak mRNA广泛... 详细信息

肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导因子（tweak）是CHICHEPORTICHE等[1]从人扁桃体和胎肝c DNA文库中筛选出的一条长约1.3 kb的c DNA编码产物。tweak受体被证实是成纤维细胞因子诱导基因14（Fn14）,该基因位于染色体16p13.3。tweak mRNA广泛表达于人体多种正常组织和细胞,

关键词：心血管疾病成纤维细胞因子 DNA文库 tweak 肿瘤坏死因子诱导基因诱导因子编码产物

tweak对人卵巢癌细胞HO-8910PM侵袭转移的影响及其机制的研究

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现代妇产科进展 2009年第1期18卷 35-38页

作者：戴岚邱丽华狄文丁传伟上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科上海200001 上海交通大学医学院妇产科研究所

目的:研究肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tweak)对人高转移卵巢癌细胞HO-8910PM转移相关能力的影响及其作用机制。方法:水溶性四唑盐(WST-1)比色法检测tweak对HO-8910PM细胞增殖力的影响,细胞黏附和移动实验检测tweak对细胞体外黏附和... 详细信息

目的:研究肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tweak)对人高转移卵巢癌细胞HO-8910PM转移相关能力的影响及其作用机制。方法:水溶性四唑盐(WST-1)比色法检测tweak对HO-8910PM细胞增殖力的影响,细胞黏附和移动实验检测tweak对细胞体外黏附和移动力的影响,细胞侵袭重建基底膜实验检测tweak组细胞体外侵袭力的变化。采用Western blot法检测tweak对细胞IκB-α、NF-κB(P65)和VEGF蛋白表达的影响。通过应用NF-κB拮抗剂PDTC,观察阻断NF-κB通路后VEGF蛋白表达的变化。结果:tweak组在24、48h和72h时细胞增殖率无明显变化(P>0.05)。tweak组细胞黏附力提高23.67%(Ptweak可增强细胞体外的移动和侵袭力,其趋化指数和侵袭指数分别为1.9±0.3和1.7±0.3(Ptweak能显著下调IκB-α蛋白表达,上调NF-κB(P65)蛋白在核内的表达,并使VEGF蛋白表达量显著增加。用NF-κB拮抗剂PDTC阻断NF-κB通路,能有效抑制VEGF蛋白的表达。结论:tweak对HO-8910PM细胞增殖力无明显影响。tweak能促进HO-8910PM细胞移动、黏附和侵袭力。tweak促肿瘤侵袭转移的机制之一可能是通过激活NF-κB通路上调VEGF蛋白表达。

关键词： tweak 卵巢肿瘤细胞系肿瘤浸润增殖力