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TRPV4-induced Neurofilament Injury Contributes to Memory Impairment after High Intensity and Low Frequency Noise Exposures

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Biomedical and Environmental Sciences 2023年第1期36卷 50-59页

作者： YANG Yang WANG Ju QUAN Yu Lian YANG Chuan Yan CHEN Xue Zhu LEI Xue Jiao TAN Liang FENG Hua LI Fei CHEN Tu Nan Department of Neurosurgery and Key Laboratory of Neurotrauma Southwest HospitalThird Military Medical University(Army Medical University)Chongqing 400038China Department of Neurosurgery The 904h Hospital of PLASchool of Medicine of Anhui Medical UniversityWuxi 214044JiangsuChina

Objective Exposure to high intensity, low frequency noise(HI-LFN) causes vibroacoustic disease(VAD),with memory deficit as a primary non-auditory symptomatic effect of VAD. However, the underlying mechanism of the memory deficit is unknown. This study aimed to characterize potential mechanisms involving morphological changes of neurons and nerve fibers in the hippocampus, after exposure to HILFN.Methods Adult wild-type and transient receptor potential vanilloid subtype 4 knockout(TRPV4^(-/-)) mice were used for construction of the HI-LFN injury model. The new object recognition task and the Morris water maze test were used to measure the memory of these animals. Hemoxylin and eosin and immunofluorescence staining were used to examine morphological changes of the hippocampus after exposure to HI-LFN.Results The expression of TRPV4 was significantly upregulated in the hippocampus after HI-LFN exposure. Furthermore, memory deficits correlated with lower densities of neurons and neurofilamentpositive nerve fibers in the cornu ammonis 1(CA1) and dentate gyrus(DG) hippocampal areas in wildtype mice. However, TRPV4^(-/-)mice showed better performance in memory tests and more integrated neurofilament-positive nerve fibers in the CA1 and DG areas after HI-LFN exposure.Conclusion TRPV4 up-regulation induced neurofilament positive nerve fiber injury in the hippocampus,which was a possible mechanism for memory impairment and cognitive decline resulting from HI-LFN exposure. Together, these results identified a promising therapeutic target for treating cognitive dysfunction in VAD patients.

关键词： Low frequency noise Memory impairment TRPV4 Neurofilament Nerve fibers HippocampusLow frequency noise Memory impairment TRPV4 Neurofilament Nerve fibers Hippocampus

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口服TRPV4抑制剂改善无菌性心包炎大鼠心房钙稳态失衡

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生理学报 2022年第2期74卷 188-200页

作者：廖杰杨帅涛卢凯路阳吴雨薇杜以梅华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科武汉430022

钙稳态失衡,主要涉及雷诺丁受体(ryanodine receptor, RyR)和肌浆网钙离子ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca^(2+)-ATPase,SERCA)等功能异常,是心房颤动(atrial fibrillation, AF)的一种重要发病机制。本课题组前期已发现瞬时感受器电位离子通道家族香草素受体亚家族4 (transient receptor potential vanilloid subtype 4, TRPV4)在无菌性心包炎(sterile pericarditis, SP) AF大鼠模型中表达和功能上调,口服TRPV4抑制剂GSK2193874缓解SP大鼠的AF发作。本文旨在探讨口服GSK2193874是否缓解SP大鼠的钙稳态失衡。Sprague-Dawley (SD)大鼠在进行心包切开术后,将无菌性滑石粉均匀涂抹在心房上以创建SP模型,模拟术后心房颤动(postoperative atrial fibrillation, POAF)的发病过程。于术后第3天,利用光学标测(optical mapping)技术采集心房钙信号,检测钙瞬变时程(Ca^(2+)transient duration, CaD)、交替(alternan)和钙瞬变恢复情况。结果显示,口服GSK2193874不仅改善SP大鼠心房组织表面达峰时间(time to peak,主要反映RyR Ca^(2+)释放功能)和CaD的延长(主要反映SERCA Ca^(2+)回收功能)以及CaD的异常分布,还缓解SP大鼠心房alternan,进而减少不和谐交替(discordant alternan, DIS-ALT)的发生。尤为重要的是,口服GSK2193874抑制SP大鼠心房钙瞬变恢复比例(主要反映RyR不应性)降低,并减轻其在心房表面的分布异质性。以上结果提示,口服TRPV4抑制剂主要通过阻断TRPV4-Ca^(2+)-RyR途径缓解钙稳态失衡,进而达到治疗POAF的效果。

关键词：术后心房颤动无菌性心包炎 TRPV4 钙稳态失衡雷诺丁受体

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黄芩苷通过抑制星形胶质细胞TRPV4和AQP4治疗脑缺血再灌注引起的大鼠脑水肿

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中国中药杂志 2022年第4期47卷 1031-1038页

作者：郑晓宇宋文婷张业昊曹慧刘建勋北京中医药大学北京100029 中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京市中药药理重点实验室北京100091

该文旨在研究黄芩苷对脑缺血再灌注损伤所引起的脑水肿大鼠的药效学作用及作用机制,并从抑制星形胶质细胞肿胀的角度探讨治疗脑缺血再灌注损伤和脑水肿的有关机制,对相关中药治疗脑缺血疾病具有借鉴意义。实验中采用大脑中动脉闭塞法(... 详细信息

该文旨在研究黄芩苷对脑缺血再灌注损伤所引起的脑水肿大鼠的药效学作用及作用机制,并从抑制星形胶质细胞肿胀的角度探讨治疗脑缺血再灌注损伤和脑水肿的有关机制,对相关中药治疗脑缺血疾病具有借鉴意义。实验中采用大脑中动脉闭塞法(线栓法)制作大鼠脑缺血模型,将大鼠随机分为正常组、模型组、黄芩苷高剂量(20 mg·kg^(-1))组和黄芩苷低剂量(10 mg·kg^(-1))组,分别测定大鼠脑缺血后6、24 h的神经行为学、脑指数、脑含水量、脑梗死面积,大脑切片后采用苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察黄芩苷对脑皮层组织病理形态的影响,ELISA法测定脑组织中总谷胱甘肽(L-glutathione,GSH)和谷氨酸(glutamic acid,Glu)的含量,免疫印迹法(Western blot)测定脑组织中胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)、瞬时受体电位香草素受体4型通道(transient receptor potential vanilloid receptor 4,TRPV4)的含量,免疫组织化学染色法观察GFAP的表达情况,在机制探讨过程中采用黄芩苷低剂量组为给药组。实验结果显示,模型组大鼠的神经行为学评分(脑缺血6、24 h)、脑含水量和脑梗死面积均显著增加,黄芩苷高、低剂量均可降低大鼠的神经行为学评分、脑含水量和脑梗死面积;模型组大鼠脑组织中GSH的含量显著降低,Glu的含量显著增加,黄芩苷低剂量组可明显增加GSH的含量并降低Glu的含量;免疫组织化学染色可见模型组GFAP表达明显增加,星形胶质细胞肿胀并增殖,黄芩苷低剂量组可显著改善此情况;免疫印迹法结果显示,模型组大鼠脑皮层中GFAP、TRPV4、AQP4的表达均明显增加,黄芩苷低剂量组可显著降低它们的表达。病理学可见模型组大鼠大脑皮层结构损伤严重,黄芩苷低剂量组可明显改善皮层区病理损伤。以上结果表明,黄芩苷可有效改善大鼠脑缺血再灌注损伤所致的脑水肿,可能与通过抑制星形胶质细胞肿胀并抑制TRPV4和AQP4的通道开放有关。

关键词：黄芩苷星形胶质细胞脑缺血 GFAP AQP4 TRPV4

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Novel de novo TRPV4 mutation identified in a Chinese family with metatropic dysplasia inhibits chondrogenic differentiation

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Genes & Diseases 2024年第3期11卷 83-86页

作者： Ping Wei Weizhe Shi Tianying Nong Caixia Xian Xia Li Zhaohui Li Xin Li Jianping Wu Liyuan Shang Fulong Xu Yibo Xu Hongwen Xu Mingwei Zhu Guangzhou Institute of Pediatrics Guangzhou Women and Children's Medical CenterGuangzhou Medical UniversityGuangdong Provincial Clinical Research Center for Child HealthGuangzhouGuangdong 510623China Department of Pediatric Orthopedics Guangzhou Women and Children's Medical CenterGuangzhou Medical UniversityGuangdong Provincial Clinical Research Center for Child HealthGuangzhouGuangdong 510623China

Metatropicdysplasia(MD,MIM156530)is a rare congenital bone dysplasia primarily characterized by severe platyspondyly with long and wide vertebral bodies and dumbbell deformity of the tubular bones.MD can be caused by heterozygous mutations in the gene encoding transient receptor potential vanilloid family member 4(TRPV4).We identifieda novel de novo mutation,c.2353T>C,in the TRPV4 gene,in a Chinese family with mild MD.

关键词： TRPV4 dysplasia congenital

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TRPV4 Regulates Soman-Induced Status Epilepticus and Secondary Brain Injury via NMDA Receptor and NLRP3 Inflammasome

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Neuroscience Bulletin 2021年第7期37卷 905-920页

作者： Shuai Wang Huanhuan He Jianhai Long Xin Sui Jun Yang Guodong Lin Qian Wang Yongan Wang Yuan Luo State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures Institute of Pharmacology and ToxicologyAcademy of Military Medical SciencesBeijing 100850China

Nerve agents are used in civil wars and terrorist attacks,posing a threat to public safety.Acute exposure to nerve agents such as soman(GD)causes serious brain damage,leading to death due to intense seizures induced by acetylcholinesterase inhibition and neuronal injury resulting from increased excitatory amino-acid levels and neuroinflammation.However,data on the anticonvulsant and neuroprotective efficacies of currently-used countermeasures are limited.Here,we evaluated the potential effects of transient receptor vanilloid 4(TRPV4)in the treatment of soman-induced status epilepticus(SE)and secondary brain injury.We demonstrated that TRPV4 expression was markedly up-regulated in rat hippocampus after soman-induced seizures.Administration of the TRPV4 antagonist GSK2193874 prior to soman exposure significantly decreased the mortality rate in rats and reduced SE intensity.TRPV4-knockout mice also showed lower incidence of seizures and higher survival rates than wild-type mice following soman exposure.Further in vivo and in vitro experiments demonstrated that blocking TRPV4 prevented NMDA receptor-mediated glutamate excitotoxicity.The protein levels of the NLRP3 inflammasome complex and its downstream cytokines IL-1βand IL-18 increased in soman-exposed rat hippocampus.However,TRPV4 inhibition or deletion markedly reversed the activation of the NLRP3 inflammasome pathway.In conclusion,our study suggests that the blockade of TRPV4 protects against soman exposure and reduces brain injury following SE by decreasing NMDA receptor-mediated excitotoxicity and NLRP3-mediated neuroinflammation.To our knowledge,this is the first study regarding the“dual-switch”function of TRPV4 in the treatment of soman intoxication.

关键词： Nerve agents Soman TRPV4 NMDA receptor NLRP3 inflammasome

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瞬时受体电位离子通道TRPA1和TRPV4在骨关节炎中的研究进展

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中国疼痛医学杂志 2023年第12期29卷 941-947,952页

作者：廖志东曾道福陈业平韦桂政吕维加陈炎广西医科大学第一附属医院骨关节外科南宁530021 广西医科大学再生医学与医用生物资源开发应用省部共建协同创新中心南宁530021 香港大学李嘉诚医学院矫形及创伤外科学系中国香港999077

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的退行性关节疾病,其发病原因和病理机制尚不明确。目前,在临床上仍然缺乏有效的治疗方法,当务之急是寻找潜在的治疗靶点。瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin-1,TRPA1)... 详细信息

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的退行性关节疾病,其发病原因和病理机制尚不明确。目前,在临床上仍然缺乏有效的治疗方法,当务之急是寻找潜在的治疗靶点。瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin-1,TRPA1)和瞬时受体电位香草素受体4(transient receptor potential vanilloid-4,TRPV4)属于瞬时受体电位阳离子通道(transient receptor potential cation channel,TRP)家族的成员,在初级感觉神经元以及各种细胞中广泛表达,参与热、机械和化学物质等刺激的信号转导。越来越多的研究表明,TRPA1和TRPV4在OA的软骨退化、炎症反应和疼痛中起着重要作用。本文综述了TRPA1和TRPV4通道的生理功能,并概述了它们在OA发展和疼痛中最新的研究进展。同时,总结了TRPA1和TRPV4通道药物在治疗OA中的作用以及讨论未来的研究方向,为OA的治疗提供新思路。

关键词：骨关节炎 TRPA1 TRPV4 疼痛炎症软骨滑膜

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脊髓中TRPV4依赖的神经免疫轴促进神经病理性疼痛

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中国疼痛医学杂志 2023年第11期29卷 805-808页

作者：沈周阳(译) 唐宗湘(校) Hu XM Du LX Liu SB 南京中医药大学·整合医学院不详

小胶质细胞是中枢神经系统(central nervous system, CNS)的驻留巨噬细胞,对大脑的发育和稳态至关重要,并参与疾病发生。小胶质细胞的活化和增殖是包含神经病理性疼痛在内的诸多中枢神经系统疾病的标志。然而,在神经病理性疼痛中控制脊... 详细信息

小胶质细胞是中枢神经系统(central nervous system, CNS)的驻留巨噬细胞,对大脑的发育和稳态至关重要,并参与疾病发生。小胶质细胞的活化和增殖是包含神经病理性疼痛在内的诸多中枢神经系统疾病的标志。然而,在神经病理性疼痛中控制脊髓神经免疫轴的分子机制仍不完全清楚。该研究发现,基因敲除或药物阻断瞬时感受器电位香草素受体4 (transient receptor potential vanilloid 4, TRPV4)可显著减轻坐骨神经分支选择性损伤模型小鼠的神经病理性疼痛样行为。在机制上,小胶质细胞表达的TRPV4介导小胶质活化和增殖,并促进脂质运载蛋白2 (lipocalin-2)释放,增加脊髓兴奋性神经元的可塑性。该研究揭示,小胶质细胞的TRPV4通道处于脊髓神经免疫轴中心,将周围神经损伤转化为中枢敏化和神经病理性疼痛,进而将TRPV4确定为治疗慢性疼痛的潜在新靶点。

关键词： TRPV4 神经病理性疼痛小胶质细胞神经免疫周围神经损伤中枢神经系统疾病脊髓神经慢性疼痛

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TRPV4通道介导慢性低氧肺高压大鼠肺微血管内皮通透性增加

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生理学报 2021年第6期73卷 867-877页

作者：焦海霞袁胜霞黄燕珍苏巧文何瑞岚吴枝娟林默君福建医科大学基础医学院福州350112 福建医科大学心血管病离子通道信号调控福建省高校重点实验室福州350112 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院福州350102 福建医科大学附属泉州第一医院病理科泉州362000

本文旨在研究瞬时受体电位香草素受体4(transient receptor potential vanilloid 4,TRPV4)通道对慢性低氧肺高压(chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension,CHPH)大鼠肺微血管内皮细胞(pulmonary microvascular endothelial cells,PMVECs)通透性的影响,以阐明CHPH发生时血管内皮功能障碍的可能机制。Sprague-Dawley大鼠慢性低氧处理21天建立CHPH模型,组织块贴壁法原代培养PMVECs,采用FITC-葡聚糖法检测细胞通透系数,透射电镜观察紧密连接(tight junction,TJ)结构,实时荧光定量PCR和蛋白印迹法检测TRPV4和TJ相关蛋白Occludin、Claudin-5、ZO-1表达变化,TRPV4特异性激动剂GSK1016790A(GSK,10 nmol/L)和抑制剂HC-067047(HC,1μmol/L,0.5μmol/L)干预后观察PMVECs内Ca^(2+)浓度变化及其对PMVECs通透性的影响。结果显示:慢性低氧处理21天后成功建立CHPH大鼠模型,CHPH大鼠肺血管内皮间TJ结构破坏,PMVECs屏障功能降低,细胞间通透性增高,TJ相关蛋白表达显著减少,TRPV4表达增高(PTRPV4后CHPH大鼠PMVECs内Ca^(2+)浓度显著增高,TRPV4特异性抑制剂HC对CHPH大鼠细胞Ca^(2+)增高的抑制效应显著高于正常PMVECs,并可以逆转CHPH大鼠PMVECs的通透性增高,增加三种TJ相关蛋白表达(PTRPV4通道通过增加胞内Ca^(2+)浓度,引起CHPH大鼠PMVECs上TJ结构破坏、TJ相关蛋白表达下降,诱发内皮功能障碍。

关键词：肺高压肺微血管内皮细胞紧密连接钙离子 TRPV4

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TRPV4原核表达纯化系统的构建及生物信息学分析

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食品工业科技 2022年第3期43卷 137-144页

作者：李征远徐恋恋孙建云郑晓晖高小康湖北医药学院生物医药研究院湖北十堰442000 湖北医药学院药学院湖北十堰442000 西北大学科学学院陕西西安710069

目的:构建非选择性阳离子通道蛋白TRPV4的原核表达纯化系统,并对其进行生物信息学分析,为与该目标蛋白相关疾病的研究和药物活性成分筛选提供技术支持。方法:将人源TRPV4基因分别克隆至pET-28a(+)、pET-32a、pET-15b、pGEX-5X-1、pEX-4T... 详细信息

目的:构建非选择性阳离子通道蛋白TRPV4的原核表达纯化系统,并对其进行生物信息学分析,为与该目标蛋白相关疾病的研究和药物活性成分筛选提供技术支持。方法:将人源TRPV4基因分别克隆至pET-28a(+)、pET-32a、pET-15b、pGEX-5X-1、pEX-4T和pGEX-6p-1等6种表达载体,并利用BL21和Rossetta两种大肠杆菌表达宿主构建TRPV4原核表达系统。采用谷胱甘肽亲和层析和镍柱亲和层析法分离纯化目标蛋白。通过生物信息学技术对目标蛋白进行分析,获得其相应的理化性质和结构参数。结果:利用pGEX-6p-1载体和Rossetta构建了GST-TRPV4和GST-TRPV4-6his融合蛋白原核表达系统。诱导表达目标蛋白的IPTG浓度为0.6 mmol/L时,GSTTRPV4融合蛋白有明显表达,IPTG浓度为0.4 mmol/L时,GST-TRPV4-6his融合蛋白有明显表达,表达温度均为18℃。纯化GST-TRPV4-6his融合蛋白时,咪唑溶液在100 mmol/L或200 mmol/L时可以得到完整的GSTTRPV4-6his融合蛋白。结论:本文首次在原核表达系统中成功构建和表达纯化了人源TRPV4离子通道蛋白,并利用生物信息学分析解析了该蛋白的理化性质,为后续高纯度大量表达和进一步研究奠定了良好的基础。

关键词： TRPV4 离子通道蛋白原核表达 pGEX-6p-1载体大肠杆菌生物信息学

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TRPV4经HIPPO通路介导糖尿病周围神经髓鞘病变的机制研究

TRPV4经HIPPO通路介导糖尿病周围神经髓鞘病变的机制研究

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作者：刘芳南方医科大学

学位级别：硕士

目的:TRPV4受体和HIPPO通路在外周神经髓鞘损伤后修复过程中的作用机制尚未明确。本项目通过探索野生型(Trp V4+/+)糖尿病小鼠和TRPV4敲除(Trp V4-/-)糖尿病小鼠坐骨神经髓鞘之间的差异,明确TRPV4通过HIPPO通路调控周围神经脱髓鞘病变... 详细信息

目的:TRPV4受体和HIPPO通路在外周神经髓鞘损伤后修复过程中的作用机制尚未明确。本项目通过探索野生型(Trp V4+/+)糖尿病小鼠和TRPV4敲除(Trp V4-/-)糖尿病小鼠坐骨神经髓鞘之间的差异,明确TRPV4通过HIPPO通路调控周围神经脱髓鞘病变的特征。方法:使用链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)腹腔注射法建立Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠模型,比较不同糖尿病类型中TRPV4敲除小鼠和正常小鼠之间行为学和坐骨神经髓鞘蛋白表达的差异,进而研究TRPV4受体与HIPPO通路共转录因子YAP/TAZ基因表达水平之间的关联。结果:Trp V4--糖尿病小鼠较Trp V4+/+糖尿病小鼠坐骨神经传导速度更快;Trp V4-/-糖尿病小鼠行为学实验中痛觉阈值更高,表明糖尿病导致的痛觉过敏减轻;3.TRPV4受体敲除促使糖尿病小鼠髓鞘蛋白表达增加;4.TRPV4受体敲除后YAP/TAZ共转录因子表达上调,促进外周神经髓鞘修复。结论:糖尿病条件下,TRPV4通过HIPPO通路影响YAP/TAZ共转录因子表达,参与糖尿病小鼠外周神经脱髓鞘病变。

关键词：糖尿病髓鞘损伤坐骨神经 TRPV4 HIPPO通路

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