检索结果-南通市图书馆

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

trk抑制剂的设计、合成与生物活性评价

TRK抑制剂的设计、合成与生物活性评价

作者：杨加举江南大学

学位级别：硕士

trk(原肌球蛋白受体激酶)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员,调节哺乳动物神经系统的突触强度和可塑性,在多种肿瘤中均有表达,密切参与肿瘤病理学与疾病。由于大多数trk突变改变胞外域或导致胞外域缺乏,因此,所有在研的抑制剂均为小分子激酶... 详细信息

trk(原肌球蛋白受体激酶)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员,调节哺乳动物神经系统的突触强度和可塑性,在多种肿瘤中均有表达,密切参与肿瘤病理学与疾病。由于大多数trk突变改变胞外域或导致胞外域缺乏,因此,所有在研的抑制剂均为小分子激酶抑制剂。trk抑制剂目前已有Larotrectinib被FDA批准上市,被誉为“广谱抗癌神药”;此外尚有多个抑制剂处于临床研究阶段,显示了trk抑制剂领域具有较好的开发前景。因此,设计、合成新型trk抑制剂,研究系列化合物构效关系,并发现具有较高活性和较好成药性的化合物具有一定的理论意义和应用价值。基于Larotrectinib在癌症治疗方面突出的功效,选取Larotrectinib作为本课题的先导化合物。首先通过文献调研对Larotrectinib合成路线进行改进。以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料,经取代、格式交换、缩合、还原、环合、成盐得化合物Y-07。将化合物Y-07与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反应得化合物Y-08。化合物Y-08经硝化、还原后再与(S)-3-羟基吡咯烷盐酸经CDI缩合得终产物Larotrectinib。相比专利路线,本方法使用廉价易得的原料,提高反应收率,优化反应条件,可为工业化生产提供参考。运用计算机辅助药物设计手段以及经典的生物电子等排理论,分别以咪唑并哒嗪、嘌呤和吡唑并嘧啶为母核,设计、合成了三大类共计34个新型结构的trk抑制剂。第一类咪唑并哒嗪类化合物的结构主要分为三个部分,母核为咪唑并哒嗪结构,在母核的6位引入苄胺取代基,期望该取代基能与疏水性口袋形成相互作用;通过氟取代对苄胺进行修饰,期望可以增加化合物的溶解度或进一步提高化合物的活性。在脲基末端上引入不同的取代基,期望能形成氢键增加化合物的活性;共计设计、合成了IA、IB两类9个化合物。对于第二类嘌呤类母核,在母核9位引入小的亲脂性取代基,在6位引入疏水性取代基,并设计氟取代以期增加化合物溶解度或提高活性,在2位引入不同的末端含有羟基的亲水性侧链,共计设计、合成ⅡA、ⅡB、ⅡC和ⅡD四类22个化合物。第三类化合物是对吡唑并嘧啶类阳性化合物Larotrectinib进行修饰改造,经过空间结构分析,利用经典的生物电子等排原理进行最小的结构改动,将脲基团分别替换为3,4-二氨基环丁基-3-烯-1,2-二酮、环丙烷-1,1-二羧酸酰胺,得到新型IIIA类化合物3个。三大类化合物结构经分析确证。对目标化合物进行了体外trkA激酶抑制实验,结果表明:Ⅰ类化合物C6位取代基会对化合物抑制活性产生较大影响,用氟取代苄胺能增加化合物的抑制活性,脲基末端的取代基为亲水性基团时,化合物抑制活性明显提升,且当亲水性取代基有羟基取代时,化合物活性提升明显,具有较高的抑制活性,其中化合物IA-05和IB-04的trkA抑制活性分别达到264 nM和160 nM。Ⅱ类化合物的抑制活性较差,但嘌呤母核具有trk抑制潜力,相关构效关系信息可为后续化合物的设计、改造提供依据。Ⅲ类化合物通过替换脲基为3,4-二氨基环丁基-3-烯-1,2-二酮和环丙烷-1,1-二羧酸酰胺,合成的新型的trk抑制剂均具有较好的活性,化合物trkA抑制活性达到纳摩尔级别62 nM(ⅢA-01)、52 nM(ⅢA-02)及138 nM(ⅢA-03)。

关键词：癌症 trk抑制剂化学合成生物活性评价

trk抑制剂Selitrectinib中间体及吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物的合成研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

TRK抑制剂Selitrectinib中间体及吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物的合...

作者：黄欣重庆医科大学

学位级别：硕士

本论文由trk抑制剂Selitrectinib中间体及吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成研究两部分组成。第一部分:trk抑制剂Selitrectinib中间体的合成研究。Selitrectinib是一种有效的、新一代选择性trk抑制剂,它通过选择性抑制trkA受体激酶,有效... 详细信息

本论文由trk抑制剂Selitrectinib中间体及吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成研究两部分组成。第一部分:trk抑制剂Selitrectinib中间体的合成研究。Selitrectinib是一种有效的、新一代选择性trk抑制剂,它通过选择性抑制trkA受体激酶,有效降低由trkA驱动的肿瘤中的磷酸化,从而达到抑制肿瘤生长的作用。此外,它能有效克服第一代trk抑制剂的获得性耐药,达到延长trk抑制剂治疗后患者生存期的目的。对Selitrectinib的合成分析,发现该化合物主要由A、B、C三个关键中间体组成。本研究对中间体A、B的合成进行了探索,同时完成了片段A（消旋产物）、片段B的合成,其中中间体A的合成方法新颖,起始原料廉价易得,操作简便,反应条件相对温和,收率较高,具有良好的工业化应用前景。第二部分:吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成研究。吡唑[1,5-a]嘧啶类化合物是一类重要的有机化合物,由其组成的药物具有良好的生物活性,其合成在医药化工领域中具有重要作用。本研究由铜盐做催化剂,在氧气氛围下,通过3-氨基吡唑衍生化合物、醛类化合物以及三乙胺环化加成,一锅法合成了5,6-无取代的吡唑[1,5-a]并嘧啶化合物。该方法操作便捷,底物普适性好,收率中等至优秀,并成功合成了13种未见文献报道的新化合物,为差向异构化的新药合成研究奠定了理论基础。

关键词： trk抑制剂 Selitrectinib 吡唑[1,5-a]并嘧啶路易斯酸催化一锅法反应

Ntrk基因融合和trk抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

中国肿瘤临床 2020年第12期47卷 633-636页

作者：周洁(综述) 周清华(审校) 四川大学华西医院肺癌中心成都市610041

肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌全部病例数的80%~85%。大部分NSCLC患者初诊时即为晚期,尽管传统化疗、免疫治疗等取得了显著的进展,其总体预后仍然较差。近年来,随着精... 详细信息

肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌全部病例数的80%~85%。大部分NSCLC患者初诊时即为晚期,尽管传统化疗、免疫治疗等取得了显著的进展,其总体预后仍然较差。近年来,随着精准医学的不断进步,新兴靶点及相应药物研究越来越多,使靶向治疗的前景日趋广阔。目前,Ntrk基因融合已被证实与多种实体瘤的发生发展密切相关,其在NSCLC中的发生率约为0.2%,且通常不与其它常见致癌驱动基因重叠。研究显示,原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,trk)抑制剂在Ntrk基因融合阳性的实体瘤中表现出了良好的疗效和安全性,难治性NSCLC患者可从中明显获益。本文就Ntrk基因融合和trk抑制剂在NSCLC中的研究进展进行综述。

关键词：非小细胞肺癌 Ntrk基因融合 trk抑制剂

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

trk抑制剂的研究进展

中国药物化学杂志 2021年第6期31卷 470-483页

作者：孙逸祥吴天啸秦桥花刘念赵冬梅沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室辽宁沈阳110016

原肌球蛋白受体激酶(trk)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员,其可对哺乳动物神经系统突触的可塑性进行调节,并在多种肿瘤中表达。对于trk生理作用的研究相对完全,现有多个trk抑制剂处于临床研究阶段,其中部分药物(如larotrectinib、entrectin... 详细信息

原肌球蛋白受体激酶(trk)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员,其可对哺乳动物神经系统突触的可塑性进行调节,并在多种肿瘤中表达。对于trk生理作用的研究相对完全,现有多个trk抑制剂处于临床研究阶段,其中部分药物(如larotrectinib、entrectinib)已获FDA批准上市,表明trk抑制剂具有较好的开发前景。本文作者介绍了trk和Ntrk融合蛋白的生物学功能,并对不同类型的trk小分子抑制剂的开发过程、活性、选择性以及耐药性进行了综述。

关键词：原肌球蛋白受体激酶 trk抑制剂选择性耐药性

新型trk抑制剂的设计、合成与生物活性评价

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

新型TRK抑制剂的设计、合成与生物活性评价

作者：张永杰江南大学

学位级别：硕士

原肌球蛋白受体激酶（trk）家族的三个成员trkA（由Ntrk1编码）、trkB（由Ntrk2编码）和trkC（由Ntrk3编码）为跨膜蛋白,属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTKs）。Ntrk基因融合、点突变和框架缺失产生一种具有潜在致癌性... 详细信息

原肌球蛋白受体激酶（trk）家族的三个成员trkA（由Ntrk1编码）、trkB（由Ntrk2编码）和trkC（由Ntrk3编码）为跨膜蛋白,属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTKs）。Ntrk基因融合、点突变和框架缺失产生一种具有潜在致癌性的配体独立组成激活蛋白。由于细胞外结构域的结构性或功能性缺失,这些基因异常难以通过抗体治疗等手段进行调控,而小分子抑制剂已成为一种有前景的方法。目前有几种trk抑制剂正在进行临床试验,其中Larotrectinib和Entrectinib已取得令人满意的进展。在篮式试验中,trk抑制剂（如拉罗替尼和恩曲替尼）对多种癌症患者具有显著和持久的抗肿瘤活性,这些癌症患者含有神经营养因子受体酪氨酸激酶基因Ntrk1、Ntrk2或Ntrk3的致瘤融合。临床试验的成功使人们对抑制trk的小分子抑制剂产生了更多的兴趣。本研究化合物设计分为两部分。一是参考恩曲替尼的研究思路,通过对PHA-E429与trkA的计算机模拟对接结果进行分析,同时借鉴恩曲替尼的改造思路和常规药物化学结构改造经验中的环融合策略,设计合成出一系列3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺类衍生物的Ⅰ类共10个化合物:试图探究不同的5位羰基苯环结构在与蛋白产生π-π相互作用时是否有不同的表现,以及3位不同的脂肪胺伸入亲水位点时的差异。二是采用基于分子相似性的分子设计策略,基于对大环类抑制剂塞利替尼和洛普替尼的结构分析,本论文保留了trk抑制剂中常见的吡唑并[1,5-a]嘧啶母核,同时也保留了13元大环的原子数目,主要探索在吡唑并[1,5-a]嘧啶母核的嘧啶侧增环以及不同的Linker对活性的影响;基于这些讨论,本论文设计合成得到10个新型13元大环类化合物作为II类trk抑制剂。本研究共设计、合成得到20个新型结构的化合物,所得化合物经质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱结构确证。本研究对合成的化合物进行体外激酶抑制试验,以500nM下的抑制率值作为衡量标准。试验结果表明:Ⅰ类化合物普遍对trkA有较差水平的抑制活性,在基于多靶点抑制剂方面考虑上进行的ALK抑制活性试验中也取得了不及预想的结果;Ⅱ类化合物普遍具有对trkA的良好抑制活性,其中Ⅱ-09与Ⅱ-08之间比较发现增环与否对活性的影响并不大;而在不同的增环形式中,Ⅱ-07的抑制活性相于其他化合物是很差的,这表明,在嘧啶侧增扩六元环时,在邻近氧原子的碳上有甲基取代时对活性有较大的干扰;Ⅱ-04和Ⅱ-10,在嘧啶侧构建了七元环,但这种结构仍是活性良好的;Ⅱ-05采用了与洛普替尼相同的Linker,结果也如预期的那样,其表现出优秀的抑制活性;本论文设计的化合物在除母核外的芳基上氟取代位置与塞利替尼或者洛普替尼是不同的,但大部分化合物依然具有良好的抑制活性,推测这种氟位置的变化对活性不存在显著的影响。

关键词：癌症 trk抑制剂合成生物活性评价

新一代trk抑制剂JND4135体内外克服突变耐药的作用及机制研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

新一代TRK抑制剂JND4135体内外克服突变耐药的作用及机制研究

作者：王杰暨南大学

学位级别：硕士

trk(tropomyosin receptor kinase,原肌球蛋白受体激酶)受体酪氨酸激酶家族包括trkA、trkB和trkC,分别由Ntrk1、Ntrk2、Ntrk3基因编码。Ntrk基因融合是多种小儿及成人癌症的驱动因素,Ntrk融合基因编码的trk融合蛋白可以不依赖配体地组... 详细信息

trk(tropomyosin receptor kinase,原肌球蛋白受体激酶)受体酪氨酸激酶家族包括trkA、trkB和trkC,分别由Ntrk1、Ntrk2、Ntrk3基因编码。Ntrk基因融合是多种小儿及成人癌症的驱动因素,Ntrk融合基因编码的trk融合蛋白可以不依赖配体地组成性激活,促进肿瘤细胞的增殖和存活。第一代trk抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼治疗Ntrk融合阳性癌症患者的反应率较高且总体安全性良好,但trk突变介导的耐药不可避免地快速发生,主要包括溶剂前沿、守门员残基和x DFG基序等位置的氨基酸点突变等。处于临床研发阶段的第二代trk抑制剂LOXO-195、TPX-0005等虽然提升了对野生型trkA/B/C激酶的活性,且能克服溶剂前沿突变耐药,但均不能克服x DFG基序突变耐药。本研究构建了23种携带Ntrk融合基因的Ba F3细胞模型,涵盖trkA/B/C野生型及多种耐药突变。通过组内化合物筛选,我们发现JND4135具有n M级别的野生型trkA/B/C激酶抑制和亲和活性,其在trk细胞都表现出良好的增殖抑制活性,尤其是对x DFG基序突变有效,同时对溶剂前沿突变活性与LOXO-195相当。468种激酶筛选实验发现,JND4135是一个选择性较好的、强效的trk抑制剂。JND4135对野生型trkA/B/C的Kd分别为0.079 n M、0.29 n M、0.46 n M,IC分别为6.966 n M、6.018 n M、3.006 n M。流式分析表明,JND4135在10 n M浓度下即可以诱导Ba F3-CD74-Ntrk1-G667C细胞发生显著的G0/G1期阻滞与凋亡。WB实验表明,JND4135能够剂量依赖性地抑制野生型及多种耐药突变的Ba F3-trk模型细胞中trk及其下游信号通路的磷酸化。分子对接表明JND4135能够与野生型、溶剂前沿及x DFG突变的trkC蛋白的DFG-out构象稳定结合,该构象中突变位点不影响其与靶蛋白的结合。分子互作实验表明,JND4135与trkC、trkC蛋白的相互作用均呈现出慢结合、慢解离的特点,两者Kd值接近,明显区别于已上市及其他在研的trk抑制剂。我们还发现了JND4135能够招募E3泛素连接酶RNF123,并通过蛋白酶体途径快速诱导EVT6-trkC融合蛋白降解,但EVT6-trkC会快速再合成并代偿JND4135的降解作用。体内研究显示,JND4135的药代动力学性质不佳,C、BA等较低;腹腔给药条件下,JND4135在20 mg/kg剂量下对Ba F3-CD74-Ntrk1-G667C细胞小鼠移植瘤模型的抑瘤率为75%,40 mg/kg剂量可以完全消除移植瘤;同时发现上述剂量均能显著延长荷瘤小鼠的生存期。JND4135能够有效抑制肿瘤组织中trkA、PLCγ1的磷酸化。实验过程中,JND4135对小鼠体重影响不大,未见其他毒副作用。综上所述,我们基于Ba F3细胞建立了23种携带不同trk突变体细胞模型,筛选并首次发现并鉴定JND4135能够体内外克服现有报道的一二代trk抑制剂均无效的x DFG及其他突变耐药,并发现其独特的结合模式及trkC的降解作用,但JND4135的PK性质较差,需要进一步结构改造以提高其成药性。

关键词：原肌球蛋白受体激酶 trk抑制剂 JND4135 耐药突变亲和力

第一代trk抑制剂拉罗替尼关键手性胺中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

山东化工 2023年第22期52卷 22-25页

作者：裴超陈玉琴吴筱斐柴文静杨爱青王磊磊刘团伟魏金建孙洪宜张志德中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司山东德州251114 山东师范大学化学化工与材料科学学院山东济南250014 齐鲁工业大学(山东省科学院) 山东省科学院生态研究所山东省应用微生物重点实验室山东济南250014

拉罗替尼为第一代神经营养因子酪氨酸激酶受体(trk)抑制剂,具有广谱抗癌效果,但其用药价格非常昂贵,根本原因之一在于其关键手性片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的生产成本极高,通过研究新的工艺路线达到降低其生产成本为该药物研发的... 详细信息

拉罗替尼为第一代神经营养因子酪氨酸激酶受体(trk)抑制剂,具有广谱抗癌效果,但其用药价格非常昂贵,根本原因之一在于其关键手性片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的生产成本极高,通过研究新的工艺路线达到降低其生产成本为该药物研发的重要课题。为此,本论文设计了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的全新合成路线,即以廉价的2,5-二氟甲苯为起始原料,经氧化得到中间体1,经酯化生成中间体2,后经亲核取代、酸解、脱羧和环合一步法得到中间体3,经还原得到消旋化物中间体4,再经化学拆分得到手性胺目标物,总收率为23%,该工艺路线避免了使用昂贵的原材料和试剂如手性诱导试剂、低温和无水无氧环境,更适合(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的产业化。

关键词： trk抑制剂拉罗替尼手性胺医药中间体合成工艺

克服多重耐药的新一代trk抑制剂的分子设计及其抗肿瘤活性

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

克服多重耐药的新一代TRK抑制剂的分子设计及其抗肿瘤活性

trk靶向抑制剂拉罗替尼的合成研究以及咪唑盐酸盐促进含氮（杂）芳香的脱羧反应

第十一届全国化学生物学学术会议

作者：卓林胜徐红闯王明书黄伟杨光富农药与化学生物学教育部重点实验室华中师范大学化学学院

第一代trk抑制剂拉罗替尼的上市是泛组织化抗肿瘤药物研发的重要里程碑。然而,临床已经发现了多种trk耐药性突变。第二代抑制剂LOXO-195和洛普替尼则存在成药性不理想、对耐药突变体活性不高或者靶点过于杂泛、安全性风险高等不足。因此... 详细信息

第一代trk抑制剂拉罗替尼的上市是泛组织化抗肿瘤药物研发的重要里程碑。然而,临床已经发现了多种trk耐药性突变。第二代抑制剂LOXO-195和洛普替尼则存在成药性不理想、对耐药突变体活性不高或者靶点过于杂泛、安全性风险高等不足。因此,设计合成可以克服多重耐药的新一代trk抑制剂无疑具有极其重要的理论与现实意义。基于作者自主发展的抗性预测方法—计算突变扫描(CMS)方法及其在线服务器AIMMS(Auto In Silico Macromolecular Mutation Scanning),我们系统研究了不同结构类型的trk抑制剂与各种耐药性trk突变体之间的相互作用,初步揭示了耐药性的分子机制。在此基础上,基于碎片虚拟筛选的分子设计策略,通过"耐药性机制-碎片设计-有机合成-trk及突变体活性测试-选择性调控-成药性优化"的研究循环,成功发现了可以有效克服多重耐药(对trk的5种突变体的IC为0.44-1.4 nM,优于洛普替尼,显著优于LOXO-195和拉罗替尼)、口服吸收良好(生物利用度高26-92%,代谢稳定性更优)、抑瘤效果优异(50 mg/kg/bid给药7天,抑瘤率大于180%,4/6动物肿瘤完全消退,明显优于洛普替尼)、安全性理想(大鼠MTD大于120 mg/kg,显著优于洛普替尼)的新一代trk靶向抗肿瘤候选化合物。

关键词： trk抑制剂耐药性突变体抗肿瘤活性

来源： cnki会议 cnki会议评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

TRK靶向抑制剂拉罗替尼的合成研究以及咪唑盐酸盐促进含氮（杂）...

作者：徐平重庆医科大学

学位级别：硕士

本论文由trk靶向制剂拉罗替尼的合成研究以及咪唑盐酸盐促进含氮（杂）芳香的脱羧反应两个部分组成。第一部分:trk靶向抑制剂拉罗替尼药物的合成研究。拉罗替尼（LOXO-101）,是近年来治疗Ntrk阳性癌症患者的新型药物,由于它的治疗效果... 详细信息

本论文由trk靶向制剂拉罗替尼的合成研究以及咪唑盐酸盐促进含氮（杂）芳香的脱羧反应两个部分组成。第一部分:trk靶向抑制剂拉罗替尼药物的合成研究。拉罗替尼（LOXO-101）,是近年来治疗Ntrk阳性癌症患者的新型药物,由于它的治疗效果好、适应症广、效力持久等特点,受到无数患者的青睐,该药在2018年11月获得美国FDA的批准上市。拉罗替尼化学名为:（S）-N-（5-（（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷-1-基）吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺,由拜耳和Loxo Oncology公司合作研发的。文献中主要涉及5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、（S）-吡咯烷-3-醇、（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷这三个重要的中间体的合成。本研究与已有合成方法有所不同,以3-氨基吡唑和尿嘧啶为起始原料经缩合,氯化得到5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶,之后与吡咯烷酮偶联,经2,5-二氟苯甲酸甲酯取代,脱去碳原子,还原,关环,得到关键中间体:5-（2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷-1-基）吡唑并[1,5-a]嘧啶,之后进行硝化、还原、经手性拆分后与（S）-吡咯烷-3-醇偶联得到拉罗替尼。该方法反应简单,条件温和,为合成拉罗替尼提供了新的方法和思路。第二部分:咪唑盐酸盐促进含氮（杂）芳香羧酸的脱羧反应。羧酸类化合物因其易合成、易储存、价格低廉等特点,其本身脱去羧酸基团后可作为很多化合物的起始的合成原料。本研究以咪唑盐酸盐为载体对含氮芳香羧酸进行脱羧反应,在加热状态下使咪唑盐酸盐进入熔融状态,为反应环境提供酸性环境,进而发生脱羧,该方法不需要其他金属离子,时间短,无副产物,收率高。

关键词： trk抑制剂拉罗替尼合成芳香族含氮化合物脱羧反应