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trek-1钾通道的结构与功能及其相关疾病的研究进展

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生理学报 2024年第6期76卷 1043-1055页

作者：李晓玲李扬张弘沈阳药科大学生命科学与生物制药学院沈阳110016 中国科学院上海药物研究所上海201203 长三角药物高等研究院南通226133 奥泽康(南通)医药科技有限公司南通226126

双孔钾离子通道(two-pore-domain potassium channels,K2P)家族在多种器官和细胞类型中广泛表达,并发挥重要的生理调节作用。K2P家族对多种化学和物理刺激非常敏感,与神经信号传递、离子稳态、细胞发育和死亡、突触可塑性等密切相关,其... 详细信息

双孔钾离子通道(two-pore-domain potassium channels,K2P)家族在多种器官和细胞类型中广泛表达,并发挥重要的生理调节作用。K2P家族对多种化学和物理刺激非常敏感,与神经信号传递、离子稳态、细胞发育和死亡、突触可塑性等密切相关,其异常表达和功能障碍与一系列疾病相关,包括自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。本文就K2P家族中的trek-1钾通道的结构、功能、调节剂,以及trek-1与相关疾病作一综述。

关键词：双孔钾离子通道 trek-1 功能调控 trek-1相关疾病

双孔钾通道trek-1中枢神经系统药理学研究进展

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药学学报 2020年第7期55卷 1357-1363页

作者：单金凤王伟平王晓良中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

双孔钾离子通道(two-pore domain potassium channels,K2P)是20世纪90年代发现的一类钾离子通道亚家族,其中trek-1是研究最为广泛的一种K2P亚型。trek-1广泛存在于机体内,特别是在中枢神经系统中高表达,它的主要作用是控制细胞兴奋性并... 详细信息

双孔钾离子通道(two-pore domain potassium channels,K2P)是20世纪90年代发现的一类钾离子通道亚家族,其中trek-1是研究最为广泛的一种K2P亚型。trek-1广泛存在于机体内,特别是在中枢神经系统中高表达,它的主要作用是控制细胞兴奋性并维持膜电位低于去极化阈值,因此参与调节多种生理和病理过程。trek-1也是多种疾病潜在的药物作用靶标,很多已上市药物可影响trek-1的功能,但目前缺少特异性的trek-1调节剂和以trek-1为靶点的药物。本文在介绍trek-1的结构、分布以及调控的基础上,重点介绍近年来trek-1在神经保护、癫痫、抑郁以及麻醉等方面的药理学研究进展和相关的trek-1调节剂的研究现状。

关键词：双孔钾通道 trek-1 神经保护癫痫抑郁麻醉

trek-1钾通道介导的抗抑郁及神经保护作用

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中华行为医学与脑科学杂志 2015年第12期24卷 1144-1146页

作者：徐华叶冬青李晓莉张志珺东南大学医学院南京210009 东南大学附属中大医院东南大学神经精神医学研究所

目的系统分析trek-1的结构功能及发挥这-作用的相关机制，以期为临床疾病的治疗提供新思路。方法计算机检索Medline／PubMed、CNKI、CBM及万方数据库中关于trek-1及相关抗抑郁及神经保护的文献，提取trek-1钾通道的结构功能及生理药理... 详细信息

目的系统分析trek-1的结构功能及发挥这-作用的相关机制，以期为临床疾病的治疗提供新思路。方法计算机检索Medline／PubMed、CNKI、CBM及万方数据库中关于trek-1及相关抗抑郁及神经保护的文献，提取trek-1钾通道的结构功能及生理药理学相关介绍以及潜在的抗抑郁及神经保护作用机制相关研究，并对纳入文献的参考文献进行查询，检索期限为建库至2015年10月。结果文章最终纳入文献30篇，涉及trek-1结构分布及调控因素的有14篇，trek-1介导的抗抑郁研究13篇。trek-1发挥神经保护作用的研究7篇。综上研究发现阻断或抑制trek-1钾通道活性，产生显著的抗抑郁作用；激活该通道可扩张局部脑血管，抑制异常活跃放电的神经元。结论trek-1钾通道在体内的抗抑郁及脑保护作用的研究已取得重要进展，下-步的研究应聚焦在探讨不同脑区trek．1的最佳激活比例，以获得临床上抗抑郁及神经保护效果的最佳平衡。

关键词： trek-1 抑郁障碍脑卒中癫痫

慢性应激抑郁模型大鼠海马trek-1、GFAP表达情况及氟西汀的干预作用

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中国临床心理学杂志 2018年第1期26卷 43-46页

作者：杨栋喻妍杨萍彭红莉傅锦华刘丽妮湖南省脑科医院长沙410007 湖南省人民医院长沙410005

目的:研究慢性不可预知性应激(Chronic Unpredictable Stress,CUS)诱导的抑郁大鼠海马新型双孔钾离子通道亚单元trek-1及胶质纤维酸性蛋白(Glial Fiber Acidic Protein,GFAP)的表达变化以及氟西汀的干预作用。方法:成年SD大鼠48只,随机... 详细信息

目的:研究慢性不可预知性应激(Chronic Unpredictable Stress,CUS)诱导的抑郁大鼠海马新型双孔钾离子通道亚单元trek-1及胶质纤维酸性蛋白(Glial Fiber Acidic Protein,GFAP)的表达变化以及氟西汀的干预作用。方法:成年SD大鼠48只,随机选取12只为正常对照组,其余采用慢性不可预知性应激建立慢性应激抑郁模型。21d后随机分为CUS组、氟西汀低剂量组,氟西汀高剂量组;采用糖水偏爱实验、旷场试验评定大鼠抑郁水平;采用荧光实时定量聚合酶链反应测定大鼠海马trek-1、GFAPm RNA表达,TUNEL染色观察海马神经元凋亡。结果:造模后,CUS组、氟西汀低、高剂量组糖水消耗、糖水偏爱、垂直运动次数和水平运动次数明显低于对照组;干预后,CUS组以上指标明显低于对照组,氟西汀低、高剂量组经治疗后以上指标高于CUS组及干预前,但仍低于对照组。CUS组细胞凋亡率、trek-1m RNA表达显著升高,GFAPm RNA表达下降,较对照组相比有统计学意义;氟西汀低、高剂量组海马CA1区细胞凋亡率、trek-1m RNA表达下降,GFAPm RNA表达升高,与CUS组相比有统计学意义。结论:氟西汀可能通过改变海马trek-1、GFAP表达,抑制细胞凋亡改善CUS大鼠抑郁症状。

关键词：慢性不可预知性应激抑郁 trek-1 GFAP 细胞凋亡

Quercetin relieves manic-like behavior induced by DAmphetamine through trek-1 potassium channels in mice

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Quercetin relieves manic-like behavior induced by DAmphetami...

中国神经科学学会第十二届全国学术会议

作者： Keke Ren Baolin Guo Han Yao Zhantao Bai Wenting Wang College of Life Sciences & Research Center for Resource Peptide Drugs Shaanxi Engineering & Technological Research Center for Conversation & Utilization of Regional Biological Resources Yanan University Department of Neurobiology and Collaborative Innovation Center for Brian Science School of Basic Medicine Fourth Military Medical University

Objective Quercetin belongs to one of flavonoids compounds and shows a prominent neuroprotective effect both in vivo and in vitro. Plenty researches found its potent anti-oxidation mechanism and protein kinase C inhibitor in neuroprotection. Recently quercetin also is found havean antimanic-like effect through antioxidant action in Swiss mice manic model by 24 h paradoxical sleep deprivation. However, little is known about other possible neuroprotective mechanisms of quercetin, such as ion channels which is the target of protein kinase. Methods Whole cell patch clampingwas used to record the intrinsic properties of pyramidal neurons in prefrontal brain slice containing prefrontal cortex（PFC） of adult C57 BL/6 mice. The calcium imaging was also used to evaluate neural activities in brain slice with Thy1-GCa MP3 mice. Cell death was assayed by trypan blue staining. Locomotor activity was assessed using the open field test. Results（1） 50 μM Quercetin increased the rheobase for generating action potential and decreased the membrane resistance, which inhibited the neuronal firing frequency in pyramidal cells.（2） Quercetin also inhibited the GCaMP signaling changes induced by membrane depolarization with 5 m M KCl in ACSF.（3） Trypan blue staining showed that the number of dead cells in quercetin group was less than it in ACSF group.1 μM Spadin, a trek-1 potassium channel inhibitor, could block the neuroprotective effect of quercetin by increasing the number of dead cells and membrane resistance.（4）Quercetin intraperitoneal（i.p.） injection could relieve the hyperlocomotion induced by Damphetamine in open field test. However, Sapdin and quercetin co-injection reversed the effect of quercetin on locomotion. Conclusion Quercetin could reduce the neuronal activities through inhibiting trek-1 potassium channels, and then relieve the manic-like behavior induced by D-Amphetamine in mice. Our results provide a possible new mechanism for neuroprotection of quercetin.

关键词： Quercetin trek-1 mania patch clamp GCaMP3 D-Amphetamine

来源： cnki会议评论

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双孔钾通道trek-1及相关疾病

生理科学进展 2015年第6期46卷 468-472页

作者：裴海霞魏长征路莉王学习兰州大学基础医学院西安市第五医院西安710043 甘肃省新药临床前研究重点实验室兰州730000

钾离子通道是数量最大最复杂的离子通道家族,迄今为止在人类基因组中共克隆出了70余种钾离子通道亚型,其中双孔钾离子通道是近年来新发现的一类钾离子通道亚家族,它们具有4个跨膜片段,形成独特的2个孔道结构域,主要介导背景钾电流。研... 详细信息

钾离子通道是数量最大最复杂的离子通道家族,迄今为止在人类基因组中共克隆出了70余种钾离子通道亚型,其中双孔钾离子通道是近年来新发现的一类钾离子通道亚家族,它们具有4个跨膜片段,形成独特的2个孔道结构域,主要介导背景钾电流。研究发现双孔钾通道trek-1与人体神经系统、心血管系统、肺部、妇科等多系统疾病密切相关,且在不同组织器官功能不尽相同,本文就trek-1与人体多系统疾病相关性及其作用机制做一综述。

关键词：双孔钾通道 trek-1 trek-1相关疾病

trek-1对OGD共培养神经元存活率的影响及脉络宁注射液的干预作用研究

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TREK-1对OGD共培养神经元存活率的影响及脉络宁注射液的干预作用...

作者：王转玲兰州大学

学位级别：硕士

目的:观察双孔钾通道trek-1(TWIK-related potassium(K)channel-1)对OGD共培养神经元存活率的影响及脉络宁注射液的干预作用,并探讨其谷氨酸摄取及转运相关机制。方法:1.分别进行大鼠星形胶质细胞和神经元的原代培养,运用大鼠trek-1 DN... 详细信息

目的:观察双孔钾通道trek-1(TWIK-related potassium(K)channel-1)对OGD共培养神经元存活率的影响及脉络宁注射液的干预作用,并探讨其谷氨酸摄取及转运相关机制。方法:1.分别进行大鼠星形胶质细胞和神经元的原代培养,运用大鼠trek-1 DNA质粒转染星形胶质细胞,建立trek-1过表达模型;2.采用氧糖剥夺(Oxygen Glucose Deprivation,OGD)共培养星形胶质细胞和神经元,模拟体内脑缺血环境,共培养分为对照组、常氧模型组、常氧trek-1过表达组、常氧脉络宁注射液组、缺氧模型组、缺氧trek-1过表达组、缺氧脉络宁注射液组;***-PCR法检测星形胶质细胞中谷氨酸特异性转运体(GLT-1)、嘌呤能受体(P2X7)、谷氨酰胺合酶(GS)、trek-1通道和Caspase-3的表达变化;Western blot法检测trek-1、GLT-1、P2X7表达;***试剂盒法检测神经元LDH释放;FITC/Propidium Iodide双染色法和TUNEL染色法检测神经元凋亡;谷氨酸检测试剂盒检测星形胶质细胞谷氨酸摄取率;Western blot法检测NR2B、凋亡信号因子Caspase-3表达。结果:1.运用大鼠trek-1 DNA重组质粒成功转染星形胶质细胞,建立trek-1过表达模型;***后,trek-1过表达可提高共培养后星形胶质细胞谷氨酸摄取率,GLT-1、GS、trek-1 mRNA表达量,降低Caspase-3表达量,对P2X7表达量无影响;***后,trek-1过表达可提高神经元的存活率;***-1过表达可降低氧糖剥夺神经元NR2B、Caspase-3的表达量;5.脉络宁注射液对星形胶质细胞谷氨酸摄取率,GLT-1、GS、trek-1、Caspase-3、P2X7 mRNA表达量无影响;6.脉络宁注射液对氧糖剥夺神经元存活率没有影响,不能改变神经元NR2B表达量。结论:1.运用trek-1 DNA重组质粒可成功转染大鼠大脑皮质星形胶质细胞;***-1过表达增强GLT-1、GS表达量,增强谷氨酸摄取能力;***-1过表达可提高氧糖剥夺神经元的存活率;4.在OGD共培养条件下,脉络宁注射液对神经元没有保护作用。

关键词： trek-1 脉络宁注射液星形胶质细胞神经元氧糖剥夺

trek-1通道阻滞剂SID1900对突触发生相关蛋白的影响

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TREK-1通道阻滞剂SID1900对突触发生相关蛋白的影响

作者：王梅蕾东南大学

学位级别：硕士

目的:多方面研究提示弱内向整流相关的钾离子通道(TWIK-related K+ channel,trek-1)参与抑郁症的发病,是抗抑郁药物作用靶点,而trek-1阻滞剂抗抑郁的确切分子机制仍不清楚,所以本研究旨在探讨trek-1阻滞剂SID1900对海马区域突触发生的... 详细信息

目的:多方面研究提示弱内向整流相关的钾离子通道(TWIK-related K+ channel,trek-1)参与抑郁症的发病,是抗抑郁药物作用靶点,而trek-1阻滞剂抗抑郁的确切分子机制仍不清楚,所以本研究旨在探讨trek-1阻滞剂SID1900对海马区域突触发生的调节作用,阐明其可能的抗抑郁作用分子机制。方法:选用8-10周龄C57BL/6J雄性小鼠进行慢性不可预知温和应激(CUMS)建模,造模成功后给予trek-1阻滞剂Spadin、SID1900连续28天腹腔注射,分别于给药0、7、14、21、28天对小鼠进行行为学测试,通过Western blotting方法检测突触相关蛋白PSD95、Synapsin 1表达水平变化。结果:CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比比对照组小鼠显著降低,强迫游泳不动时间显著升高,出现抑郁样表型;给药3周后给,Spadin、SID1900可以使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高,但较正常对照组小鼠蔗糖水消耗百分比仍然降低,对旷场、强迫游泳实验结果无显著影响;给药4周后,Spadin、SID1900使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高,且与正常对照组小鼠无显著差异,降低CUMS小鼠在强迫游泳、悬尾实验中的不动时间;Western blotting检测发现Spadin与SID1900可以使CUMS小鼠突触相关蛋白PSD-95、Synapsin 1表达升高。结论:trek-1阻滞剂(SID1900)可以改善抑郁症状,使突触相关蛋白PSD-95、Synapsin 1表达升高,其影响突触发生可能是其抗抑郁作用机制之一.

关键词： trek-1 SID1900 Spadin 突触发生抗抑郁治疗

双孔钾离子通道trek-1功能性串联二聚体载体的构建

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军事医学 2016年第9期40卷 733-737页

作者：彭鹏卓仁恭郑建全魏晓莉马晓芸袁维秀解放军总医院麻醉手术中心北京100853 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的探讨在双孔钾离子通道（K2P）trek-1（TWIK related K^＋channel 1）分子间加入柔性linker构建串联二聚体载体的可行性。方法利用PCR技术在两个单体trek-1分子之间加入一个linker,构建串联二聚体载体（p GH19-td trek-1）。将上... 详细信息

目的探讨在双孔钾离子通道（K2P）trek-1（TWIK related K^＋channel 1）分子间加入柔性linker构建串联二聚体载体的可行性。方法利用PCR技术在两个单体trek-1分子之间加入一个linker,构建串联二聚体载体（p GH19-td trek-1）。将上述载体体外转录成cRNA并显微注射至爪蟾卵母细胞,培养24~48 h后采用双电极电压钳技术记录电流。观察胞外钡离子和不同p H值外液对该串联二聚体通道表达的影响,并与天然二聚体通道的反应相比较。结果串联二聚体Td trek-1可在爪蟾卵母细胞中高效表达,该通道形成的电流可被胞外钡离子抑制,也可被胞外液酸化所抑制,而该串联二聚体通道对这些胞外刺激因素的反应程度与天然二聚体相似。结论人为加入柔性linker序列构建串联二聚体trek-1通道并不影响通道的表达及门控特性,证明该实验方案可行。这将为操作单个亚基,进而深入研究trek-1的结构与功能打下良好的基础。

关键词： trek-1 串联二聚体双电极电压钳门控特性双孔钾离子通道