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toll样受体4信号通路在纤维化中的研究进展

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河北医药 2022年第13期44卷 2044-2048页

作者：陈俊利裴明周豪坤张皞昊唐令重庆市沙坪坝区人民医院中医科 400030 天津中医药大学第一附属医院肾病科 400030 浙江中医药大学基础医学院研究生院 400030 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院肾病科 400030

toll样受体4(TLR4)作为免疫系统的关键调节因子,在人体天然免疫系统防御中扮演着重要的角色。既往研究发现,TLR4介导的信号通路与多种炎症相关疾病存在密切联系。其中,纤维化是炎性反应的最后发展阶段,可发生于肾脏、肝脏、肺脏、心肌... 详细信息

toll样受体4(TLR4)作为免疫系统的关键调节因子,在人体天然免疫系统防御中扮演着重要的角色。既往研究发现,TLR4介导的信号通路与多种炎症相关疾病存在密切联系。其中,纤维化是炎性反应的最后发展阶段,可发生于肾脏、肝脏、肺脏、心肌、腹膜等多种器官组织,导致器官组织结构紊乱,威胁人类生命健康。近年来研究TLR4相关信号转导通路与纤维化疾病关系的文献渐有萌芽之势,本文对TLR4的结构及与其他信号转导通路的相互作用进行概述,总结TLR4在不同纤维化疾病中的表达及调控,阐明以TLR4信号通路为治疗靶点的相关研究,以期为临床防治器官组织纤维化提供新视角。

关键词： toll样受体4 纤维化炎症研究进展

toll样受体4基因多态性与糖尿病微血管并发症相关性的研究进展

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宁夏医科大学学报 2022年第12期44卷 1287-1291页

作者：张玉齐李欢欢吕海宏兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院内分泌科兰州730000

糖尿病微血管并发症(DMVC)是糖尿病主要的慢性并发症,亦是糖尿病患者致残、致死的主要原因。DMVC的发生、发展与糖尿病病程、血糖控制水平、患者年龄及遗传易感性密切相关。toll样受体4(TLR4)基因多态性与DMVC关系密切,TLR4 Asp299Gly... 详细信息

糖尿病微血管并发症(DMVC)是糖尿病主要的慢性并发症,亦是糖尿病患者致残、致死的主要原因。DMVC的发生、发展与糖尿病病程、血糖控制水平、患者年龄及遗传易感性密切相关。toll样受体4(TLR4)基因多态性与DMVC关系密切,TLR4 Asp299Gly的基因多态性可影响TLR4蛋白的结构,通过降低炎性因子的水平来参与炎性疾病的发生、发展。本文对TLR4基因多态性与DMVC相关性的研究进展进行综述。

关键词：糖尿病微血管并发症 toll样受体4 基因多态性

toll样受体4在烟熏和脂多糖联合烟熏所致肺损伤大鼠中的表达及意义

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中华医学杂志 2013年第28期93卷 2230-2234页

作者：孟莹余常辉李婷李维蔡绍曦李旭南方医科大学南方医院呼吸内科广州510515 南方医科大学南方医院急诊科广州510515

目的探讨toll样受体（TLR）-4受体在单纯烟熏法和脂多糖（LPS）联合烟熏所致肺损伤大鼠模型中的表达及意义。方法8周龄SD雄性大鼠15只，按随机数字表法随机均分为3组：（1）对照组：常规饲养；（2）烟熏组：置于自制120L有机玻璃熏箱内... 详细信息

目的探讨toll样受体（TLR）-4受体在单纯烟熏法和脂多糖（LPS）联合烟熏所致肺损伤大鼠模型中的表达及意义。方法8周龄SD雄性大鼠15只，按随机数字表法随机均分为3组：（1）对照组：常规饲养；（2）烟熏组：置于自制120L有机玻璃熏箱内，2次／d，第1、14天气管内滴注注射用水；（3）联合组：烟熏同前法，第1、14天气管内滴注脂多糖（1mg／kg）。4周后观察动物的一般情况，测量大鼠肺功能，检测动脉血气和肺组织病理学；免疫组化检测和Western印迹法检测各组肺组织中TLR-4、核因子（NF）-KB蛋白表达及p—IK—KoL／p、IK—K∥B、IKB—OL蛋白表达。实时定量PCR检测NF—KB信号通路下游炎症因子肿瘤坏死因子（TNF）-d和白细胞介素（IL）-6mRNA表达。结果烟熏组和联合组大鼠消瘦，伴有间歇咳嗽和气促。对照组、烟熏组、联合组最大呼气流量分别为（13．5±2．0）、（12．3±0．9）、（10．6±1．4）ml／s，50％容量的呼气流速分别为（1．01±0．08）、（0．91±0．10）、（0．77±0．14）mL／s，联合组均显著低于其他2组（均P〈0．05）；3组累积容积分别为（1735±798）、（4358±1501）、（10077±1866）ml，二氧化碳分压分别为（39．6±1．4）、（52．8±2．0）、（51．0±5．0）rainHg（1mmHg=0．133kPa），对照组均显著低于其他2组（均P〈0．05）。HE染色结果：烟熏组及联合组有明显的慢性气道炎症及肺气肿。联合组单位面积内平均肺泡数（1．56±0．26）低于对照组（3．07±0．78）（P〈0．05），烟熏组及联合组肺组织平均内衬间隔和肺泡破坏指数分别为（84±13）、（86±10）txm和0．228±0．047、0．294±0．060，均显著高于对照组的（65±6）txm和0．036±0．012（均P〈0．05）；免疫组化结果：烟熏组、联合组细胞胞质及细胞膜上TLR-4蛋白表达及细胞核中NF—KB蛋白表达明显高于对照组。Western印迹法检测烟熏组、联合组TLR-4蛋白表达分别为1．12±0．11、1．36±0．07，核蛋白中NF—KB表达分别为0．590．06、1．04±0．08，均显著高于对照组的0．68±0．03和0．21±0．08（均P〈0．05）；烟熏组和联合组胞质蛋白IK—K∥B蛋白磷酸化水平均显著高于对照组，IKB-a蛋白表达均显著低于对照组，而TNF、oL（3．95±0．29和5．334-0．26）、IL-6mRNA（5．04±0．28和7．23±0．39）表达均显著高于对照组（1．00±0．37、1．00±0．25）（均P〈0．05）。结论脂多糖联合炯熏与单纯烟熏均可通过NF—KB信号通路诱导大鼠肺部出现类似人类慢性阻塞性肺疾病的损伤，TLR-4参与其中。

关键词： toll样受体4 脂多糖类吸烟肺疾病慢性阻塞性 NF—KB

toll样受体4对氧诱导视网膜新生血管发生的促进作用及其机制

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中华实验眼科杂志 2016年第4期34卷 317-323页

作者：徐文芹尹婕王雨生第四军医大学西京医院眼科全军眼科研究所西安710032

背景研究发现，toll样受体（TLRs）在视网膜新生血管的形成中发挥重要作用，但其作用机制尚不清楚。目的探讨TLR4对小鼠氧诱导视网膜病变（OIR）中新生血管生成的作用及其机制。方法将18只7日龄新生C57BL／6J小鼠以随机数字表法按小鼠... 详细信息

背景研究发现，toll样受体（TLRs）在视网膜新生血管的形成中发挥重要作用，但其作用机制尚不清楚。目的探讨TLR4对小鼠氧诱导视网膜病变（OIR）中新生血管生成的作用及其机制。方法将18只7日龄新生C57BL／6J小鼠以随机数字表法按小鼠窝别分为常氧组、OIR组及0IR＋脂多糖（LPS）-EB组，常氧组小鼠在正常氧环境中饲养，OIR组及OIR＋LPS—EB组小鼠于生后第7天（P7）与母鼠置于体积分数（75±2）％高氧氧箱中饲养5d以诱导OIR模型，于P12在正常氧环境中饲养，OIR＋LPS-EB组P12小鼠腹腔内注射LPS-EB，剂量为1mg／kg，OIR组同法注射PBS。各组摘取P17小鼠眼球于质量分数4％多聚甲醛中固定并行视网膜铺片和Lectin染色，计算视网膜无血管区和新生血管区面积占全视网膜的百分比。各组制备P17小鼠眼后节组织冰冻切片并行免疫荧光检测，计数小鼠5mm视网膜全长活化小胶质细胞数目；采用CDllb和TLR4免疫荧光双标记法检测各组小鼠视网膜小胶质细胞中CDllb、TLR4的表达及其分泌血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素1p（IL-1β）和肿瘤坏死因子-a（TNF-a）的水平。结果常氧组P17小鼠视网膜血管分布和形态正常，OIR组和OIR＋LPS—EB组P17小鼠视网膜中央均出现无血管区和新生血管簇，OIR＋LPS-EB组小鼠视网膜无血管区面积比为（18．47±1．32）％，新生血管面积比为（3．29±0．85）％，分别大于OIR组的（15．78±1．44）％和（1．77±0．19）％，差异均有统计学意义（t=3．36，P=0．01；t=4．22，P=0．00）。免疫荧光结果显示，常氧组P17小鼠视网膜中活化小胶质细胞数量极少，OIR组和OIR＋LPS—EB组P17小鼠视网膜中活化小胶质细胞荧光强度增强，活化小胶质细胞数量增加，其中OIR＋LPS-EB组小鼠视网膜中小胶质细胞数明显多于OIR组，差异有统计学意义[（95．50±4．77）／5mm与（74．83±4．17）／5mm，t=8．00，P〈0．01]。常氧组小鼠视网膜中TLR4阳性小胶质细胞数量极少，OIR组和OIR＋LPS—EB组小鼠视网膜中TLR4荧光增强，TLR4阳性小胶质细胞数量明显增加，OIR＋LPS—EB组小鼠视网膜中TLR4阳性小胶质细胞数目明显多于OIR组，差异有统计学意义[（49．50±6．38）／5mm与（28．17±6．24）／5mm，t=5．86，P〈0．01）]。常氧组P17小鼠视网膜中CDllb和VEGF／IL-1β／TNF-a共表达的小胶质细胞数量分别为（1．17±0．75）／5mm、0和0，而OIR＋LPS—EB组小鼠视网膜中共表达CDllb和VEGF／IL·1β／TNF—d的小胶质细胞数量多于OIR组，差异有统计学意义[（44．50±8．78）／5mm与（28．50±5．61）／5mm，F=44．07，P〈0．01；（24．10±6．49）／5mm与（16．00±3．46）／5nlm，F=11．31，P〈0．01；（33．83±14．82）／5mm与（23．00±2．83）／5mm，t=19．92，P〈0．01]。结论TLR4可促进OIR小鼠视网膜新生血管的生成，其作用机制可能与TLR4激活视网膜小胶质细胞中相关的下游信号通路，促进血管生长因子及炎性因子的释放有关。

关键词： toll样受体4 视网膜新生血管血管生成缺血/病理神经胶质细胞/代谢动物模型近交系C57BL小鼠炎性介质/代谢信号转导

toll样受体4信号通路中髓样分化因子88和β干扰素toll/IL-1受体结构域衔接蛋白在皮肤恶性黑素瘤中的表达及意义

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实用皮肤病学杂志 2022年第5期15卷 262-265页

作者：杜娟张艳赵丽萍张士发成都新丽美医疗美容医院 610599 北部战区总医院妇产科中一东北国际医院皮肤科

目的探讨toll样受体4(tol-likereceptor4,TLR4)信号通路下游的髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,MyD88)和β干扰素toll/IL-1受体结构域衔接蛋白(toll-like receptor-associated activator of interferon,TRIF)在皮肤恶性黑素瘤(cutaneous malignant melano ma,CMM)中的表达及与临床特征之间的关联。方法应用免疫组化方法检测40例CMM患者肿瘤组织、10例痣细胞痣患者皮损组织和10例健康皮肤组织中MyD88和TRIF的表达水平,采用SPSS22.0统计学软件进行t检验及Pearson检验处理分析。结果CMM中的MyD88及TRIF的表达强度显著高于痣细胞痣与正常皮肤组织(P4,0.026);合并溃疡的CMM中,MyD88表达增加,有统计学意义(P=0.019);TRIF表达强度无统计学差异(P>0.05);MyD88和TRIF均与CMM患者的淋巴结转移无相关性(P0.05)。结论TLR4下游的MyD88和TRIF相互协同,共同参与CMM的发生与发展。

关键词：黑素瘤恶性皮肤 toll样受体4 髓样分化因子88 β干扰素toll/IL-1受体结构域衔接蛋白

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toll样受体4在脓毒症大鼠胰岛中的表达

中华急诊医学杂志 2015年第2期24卷 142-146页

作者：葛勤敏王晓边帆潘曙明上海交通大学医学院附属新华医院急诊科上海200092

目的研究toll样受体4（TLR4）在脓毒症大鼠胰岛中的表达变化及其对血糖的影响.方法 SPF级SD雄性大鼠腹腔内注射脂多糖（LPS）5 mg/kg,间隔3h注射第2次,制备脓毒症模型.大鼠被随机（随机数字法）分为正常对照组（n=5）、LPS组（n=5）、... 详细信息

目的研究toll样受体4（TLR4）在脓毒症大鼠胰岛中的表达变化及其对血糖的影响.方法 SPF级SD雄性大鼠腹腔内注射脂多糖（LPS）5 mg/kg,间隔3h注射第2次,制备脓毒症模型.大鼠被随机（随机数字法）分为正常对照组（n=5）、LPS组（n=5）、抗TLR4抗体组（n=5）和抗TLR4抗体＋LPS组（n=5）,分别采用RT-PCR法、Western-blot法和免疫组化法检测大鼠胰岛TLR4的表达.大鼠给药处理6h后行葡萄糖静脉试验（IVGTT）测定静脉全血葡萄糖和胰岛素水平,计算胰岛素、血糖曲线下面积（AUC）.结果正常组大鼠胰岛细胞有TIR4表达,LPS处理大鼠6h后胰岛组织中TLR4蛋白和mRNA的表达升高,与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）,注射抗TLR4抗体预处理后用LPS刺激,LPS诱导的TLR4蛋白及mRNA水平的升高均被抑制（P＜0.01）.LPS处理后与正常对照组比较,大鼠IVGTT 10、30、60、120 min血糖明显升高,30、60、120 min胰岛素分泌降低（P＜0.01）.抗TLR4抗体干预后能降低30 ～ 120min血糖的升高,改善LPS对胰岛素分泌的抑制（P＜0.01）.结论脓毒症大鼠胰岛细胞TLR4表达升高,LPS-TLR4系统可能是应激性高血糖的发生机制.

关键词：脓毒症脂多糖胰岛 toll样受体4 大鼠胰岛13细胞胰岛素分泌应激性高血糖

toll样受体4通过Akt/FoxO3a/Bim信号通路参与海马神经元凋亡

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生理学报 2014年第3期66卷 315-322页

作者：徐玲周爱玲赵敏南通大学医学院病理生理学系南通大学附属医院神经内科南通226001

为了探讨海马神经元中是否有toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)介导的Akt/FoxO3a/Bim信号通路,及该通路在海马神经元凋亡中的作用和机制,本实验运用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)作用于原代培养的大鼠海马神经元,利用不同的工具... 详细信息

为了探讨海马神经元中是否有toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)介导的Akt/FoxO3a/Bim信号通路,及该通路在海马神经元凋亡中的作用和机制,本实验运用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)作用于原代培养的大鼠海马神经元,利用不同的工具药,以减弱或加强TLR4/Akt/FoxO3a/Bim通路的作用。应用CCK-8法检测细胞活力,Western blot法检测神经元p-Akt(Ser473)、Akt、p-FoxO3a(Thr32)、FoxO3a、Bim、活化的Caspase-3蛋白的表达变化,real-time PCR法检测海马神经元Bim的mRNA表达变化,免疫荧光法观察FoxO3a核易位情况,流式细胞术检测细胞凋亡率。结果显示:LPS作用于海马神经元不同时间后,各组细胞活力均下降(P473)、p-FoxO3a(Thr32)表达减少,FoxO3a易位进入胞核,而促凋亡蛋白Bim及活化的Caspase-3表达增加,且海马神经元的凋亡率也增加(P4002预处理后p-Akt(Ser473)、p-FoxO3a(Thr32)表达较LPS组降低,而促凋亡蛋白Bim及活化的Caspase-3表达升高,细胞凋亡率也明显升高(P4抗体预处理后p-Akt(Ser473)、p-FoxO3a(Thr32)较LPS组增多,FoxO3a易位进入胞核的活动减弱,而促凋亡蛋白Bim、活化的Caspase-3及细胞的凋亡率均减少(P4介导的Akt/FoxO3a/Bim通路;神经元可通过该通路引起自身的凋亡。

关键词：海马神经元 toll样受体4 PI3KAkt FoxO3a Bim 凋亡

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toll样受体4在帕金森病中的研究进展

中国病理生理杂志 2021年第4期37卷 744-751页

作者：李海霞李映霞程芸谷有全雒扬兰州大学第一医院神经内科甘肃兰州730030

帕金森病(Parkinson disease,PD)是由中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性、丢失引起的神经退行性疾病。PD患者主要表现为以静止性震颤、运动减少、肌强直、姿势步态异常等为主的运动症状,还多伴有以认知障碍、睡眠障碍、感觉障碍... 详细信息

帕金森病(Parkinson disease,PD)是由中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性、丢失引起的神经退行性疾病。PD患者主要表现为以静止性震颤、运动减少、肌强直、姿势步态异常等为主的运动症状,还多伴有以认知障碍、睡眠障碍、感觉障碍等为主的非运动症状[1]。PD的发病率与年龄呈正相关。一项荟萃分析显示,从1983年到2009年,我国60岁以上人口PD平均患病率约为2.91%[2]。随着全球老龄化的进展,PD势必会在不久的将来给全球尤其我国的卫生事业带来更多严峻的挑战。

关键词： toll样受体4 帕金森病 α-突触核蛋白氧化应激神经炎症

toll样受体4促进氧化型低密度脂蛋白/β2糖蛋白Ⅰ/抗β2糖蛋白Ⅰ抗体复合物诱导小鼠腹腔巨噬细胞泡沫化及活性分子的表达

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中华心血管病杂志 2014年第3期42卷 208-213页

作者：张晓蕾周红胥亚刘敬敬解鸿翔孔祥民谢娅超严金川江苏大学基础医学与医学技术学院镇江212013 江苏大学附属医院心血管内科

目的观察toll样受体（TLR）4是否参与氧化型低密度脂蛋白/β2糖蛋白L/抗β2糖蛋白Ⅰ（ox-LDL/β2 GPI/抗β2GPI）抗体复合物诱导小鼠腹腔巨噬细胞泡沫化以及相关因子的表达,以探讨TLR4的作用.方法分离C3 H/HeN（TLR4正常）和C3 H/HeJ... 详细信息

目的观察toll样受体（TLR）4是否参与氧化型低密度脂蛋白/β2糖蛋白L/抗β2糖蛋白Ⅰ（ox-LDL/β2 GPI/抗β2GPI）抗体复合物诱导小鼠腹腔巨噬细胞泡沫化以及相关因子的表达,以探讨TLR4的作用.方法分离C3 H/HeN（TLR4正常）和C3 H/HeJ（TLR4缺陷）小鼠腹腔巨噬细胞后,根据实验分组分别加入ox-LDL、ox-LDL/β2 GPI、ox-LDL/抗β2GPI、β2GPI/抗β2GPI、ox-LDL/β2GPI/抗β2 GPI、脂多糖（LPS）处理48 h,油红O染色观察C3H/HeN和C3H/HeJ 2组细胞泡沫化情况；收集刺激后2组细胞总RNA及总蛋白,荧光定量聚合酶链式反应检测2组细胞组织因子（TF） mRNA水平,Western blot检测细胞核因子（NF）-κB p65的活化,酶联免疫吸附法检测细胞因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达,采用单向方差及双向方差分析组内及组间差异.结果（1）C3H/HeN小鼠组腹腔巨噬细胞经ox-LDL/β2GPI/抗β2GPI抗体复合物刺激后胞质中脂滴显著增加,与C3 H/HeJ小鼠组比较差异明显.（2） ox-LDL/β2 GPI/抗β2GPI抗体复合物诱导C3 H/HeN小鼠组腹腔巨噬细胞泡沫化过程中,磷酸化-NF-κB p65表达增加,与其空白对照比较差异有统计学意义（P＜0.01）,与ox-LDL/β2GPI/抗β2GPI抗体复合物诱导的C3H/HeJ组比较,差异也有统计学意义（0.82 ±0.22比0.57±0.32,P ＜0.01）.（3）ox-LDL/β2 GPI/抗β2GPI抗体复合物诱导C3H/HeN小鼠组巨噬细胞源性泡沫细胞形成时,TF mRNA及MCP-1表达明显增加,与其空白对照比较差异有统计学意义（P＜0.01）,与ox-LDL/β2 GPI/抗β2GPI抗体复合物诱导的C3 H/HeJ组比较,差异也有统计学意义[TF mRNA：0.041±0.023比0.005±0.003;MCP-1：（6 200.0±6.4）pg/ml比（803.3±5.5）pg/ml,P均＜0.01].结论 TLR4能够促进ox-LDL/β2GPI/抗β2GPI抗体复合物诱导小鼠巨噬细胞源性泡沫细胞的形成,并促进相关分子的表达及活化,提示TLR4在抗磷脂综合征相关分子诱导巨噬细胞泡沫化过程中发挥重要作用.

关键词：动脉粥样硬化抗磷脂综合征抗原抗体复合物 toll样受体4 泡沫细胞