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第九届全国免疫学学术大会

作者：许凤燕张华李殿俊哈尔滨医科大学

目的:TNF-α与其受体tnfrsf1A及tnfrsf1b之间的相互作用在肿瘤的生长,侵袭和转移中发挥重要作用。为了深入探讨三个基因在乳腺癌发生发展中的作用,本实验检测三个基因单核苷酸多态性(SNPs)与中国黑龙江省汉族妇女乳腺癌发病风险的相关... 详细信息

目的:TNF-α与其受体tnfrsf1A及tnfrsf1b之间的相互作用在肿瘤的生长,侵袭和转移中发挥重要作用。为了深入探讨三个基因在乳腺癌发生发展中的作用,本实验检测三个基因单核苷酸多态性(SNPs)与中国黑龙江省汉族妇女乳腺癌发病风险的相关性。方法:选取1006例黑龙江地区无血缘关系的散发性汉族女性乳腺癌患者和806例正常汉族女性进行病例对照研究。应用限制片段长度多态性聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)技术对TNF-α(rs1800629,rs361525),tnfrsf1A(rs767455,rs4149577 and rs 1800693)and tnfrsf1b(rs1061622 and rs1061624)7个SNPs进行了检测。应用统计学软件SPSS16计算基因型间X2,优势比(OR)值及95%可信区间(95%CI)值。Haploview4.1软件检测单体型的构成及其分布。Chromas 2.32软件处理DNA测序结果。结果:tnfrsf1b rs1061622 GT基因型和G等位基因可以降低乳腺癌的发病风险(P=0.000662,OR=0.706,95%CI:0.578-0.863;P=0.002,OR=0.769,95%CI;0.654-0.905).此外,rs1061624 AG基因型,AA基因型和A等位基因可以增加乳腺癌的发病风险(P=0.007,OR=1.470,95%CI:1.112-1.934;P=0.00109,OR=1.405 95%CI:1.145-1.724;P=0.001,OR=1.248 95%CI:1.092-1.426).在单体型分析中,tnfrsf1A CTA(rs767455 C-rs4149577 T-rs1800693 A)单体型和tnfrsf1b TA(rs1061622 T-rs1061624 A)单体型在患者中的频率高于正常对照组(P=0.00324;P=0.000370)。tnfrsf1b GG(rs1061622 G-rs1061624 G)单体型在患者中的频率要低于正常对照组(P=0.000251).在进行多重检验校正之后,三个单体型仍具有显著相关性。此外,tnfrsf1A SNPs与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、P53的表达水平及淋巴结转移状态相关。结论:我们的研究结果显示,tnfrsf1b基因多态性与黑龙江省女性散发性乳腺癌的发病风险具有相关性,tnfrsf1A基因多态性与乳腺癌预后因素具有一定相关性。

关键词： TNF-α tnfrsf1A tnfrsf1b 乳腺癌单核苷酸多态性单体型

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生物信息学分析及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎炎症应答候选基因及分子机制

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安徽医科大学学报 2024年第4期59卷 581-589页

作者：张冬梅张妍楠秦建华欧三桃吴蔚桦西南医科大学附属医院肾病内科泸州646000 四川省肾脏疾病临床研究中心泸州646000

目的通过生物信息学方法及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎炎症应答候选基因及潜在的分子机制,为治疗ANCA相关性血管炎潜在炎症靶标提供科学的理论依据。方法从GEO数据库检索获得GSE108109芯片数据,利用R语言相关... 详细信息

目的通过生物信息学方法及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎炎症应答候选基因及潜在的分子机制,为治疗ANCA相关性血管炎潜在炎症靶标提供科学的理论依据。方法从GEO数据库检索获得GSE108109芯片数据,利用R语言相关程序包处理、分析并筛选出差异基因。利用DAVID在线网站进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体(GO)富集分析,并通过STRING网站构建炎症候选基因编码蛋白的相互作用网络。进一步通过miRWalk和DIANA-Lncbase数据库预测并构建内源性竞争性RNA(ceRNA)调控网络,并从网络中筛选出关键基因绘制ROC曲线。纳入西南医科大学附属医院确诊并经肾穿刺活检证实的ANCA相关性血管炎患者肾组织标本进行验证,以非ANCA相关性血管炎患者肾组织标本(IgA肾病、微小病变型肾病)为对照组。对收集到的肾组织标本进行免疫组化染色,并通过免疫组化染色半定量分析计算平均光密度,进一步验证生信分析筛选出的关键基因的表达情况,同时将关键基因的平均光密度值与炎症指标进行Pearson线性相关性分析。结果共筛选出差异表达基因846个,其中444个基因表达明显上调,402个基因表达明显下调。通过KEGG和GO富集分析获得了与炎症调控相关的重要差异表达基因,其中CSF1R和tnfrsf1b为首次在ANCA相关性血管炎中报道的差异基因。同时构建了包括KCNQ1OT1-hsa-miR-125a-5p-tnfrsf1b在内的多条内源性竞争RNA(ceRNA)调控轴。收集到ANCA相关性血管炎标本15例,IgA肾病标本6例,微小病变型肾标本3例。肾穿组织标本的免疫组化结果提示CSF1R、tnfrsf1b在ANCA相关性血管炎肾组织表达较对照组均有升高,对ANCA组患者临床数据做Pearson相关性分析,得出CSF1R的表达量与中性粒细胞计数含量呈正相关(r=0.587),tnfrsf1b的表达量和血清C反应蛋白含量呈正相关(r=0.646)。结论通过生物信息学的方法筛选出CSF1R和tnfrsf1b等参与炎症调节的关键基因,构建了严密的ceRNA调控网络,并通过免疫组化验证了CSF1R和tnfrsf1b在ANCA血管炎中的表达较对照组升高。为深入探究ANCA相关性血管炎发生发展的炎症分子机制及发掘新的炎症治疗靶点提供科学的理论依据。

关键词： ANCA相关性血管炎生物信息学分析 CSF1R tnfrsf1b 炎症内源性竞争RNA

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tnfrsf1b+676位点基因多态性与湖南汉族人群类风湿关节炎风险的关系（英文）

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中南大学学报（医学版） 2016年第9期41卷 891-897页

作者：谢希李芬陈进伟高洁生卢放根中南大学湘雅二医院风湿免疫科长沙410011 中南大学湘雅二医院消化内科长沙410011

目的:研究tnfrsf1b+676位点(rs1061622)基因多态性对湖南汉族人群类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)风险的影响。方法:标本来源于112例湖南汉族RA患者及129例健康献血者。tnfrsf1b+676基因多态性采用限制性片段长度多态性(PCR-RFLP... 详细信息

目的:研究tnfrsf1b+676位点(rs1061622)基因多态性对湖南汉族人群类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)风险的影响。方法:标本来源于112例湖南汉族RA患者及129例健康献血者。tnfrsf1b+676基因多态性采用限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法分析。血清可溶性肿瘤坏死因子受体II(soluble tumor necrosis factor receptor II,sT NFR II)水平检测采用ELISA方法。结果:湖南汉族人群中,RA组tnfrsf1b+676基因型构成与正常对照组比较无明显差异(GG/TG/TT:5/62/45 vs 9/56/64,P=0.167);女性RA患者tnfrsf1b+676基因型构成比与女性正常对照比较差异有统计学意义(GG/TG/TT:3/49/24 vs 8/28/48,P1);RA组tnfrsf1b+676基因位点T或G等位基因频率与正常对照组比较无明显差异(P>0.05)。RA患者血清sT NFR II水平明显高于正常对照组[(7.83±2.61)ng/mL vs(4.32±1.67)ng/mL,P1);无论是RA患者或正常对照,tnfrsf1b+676位点GG,TG,TT三种不同基因型血清s TNFR II水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:在湖南汉族人群中,tnfrsf1b+676基因多态性与RA易感性无明显关联。

关键词：类风湿关节炎基因多态性 tnfrsf1b

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炎症微环境下线粒体动力学在人脂肪干细胞成软骨分化中的作用及机制研究

炎症微环境下线粒体动力学在人脂肪干细胞成软骨分化中的作用及机...

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作者：郭佳佳贵州大学

学位级别：硕士

目的:骨关节炎(OA)患者的关节内高表达包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)在内的多种炎性因子,这些炎性因子构成的炎症微环境会抑制软骨形成,加速软骨的破坏,大幅度降低了基于干细胞进行软骨再生治疗OA的疗效。为了满足细胞各种特定功能的需求... 详细信息

目的:骨关节炎(OA)患者的关节内高表达包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)在内的多种炎性因子,这些炎性因子构成的炎症微环境会抑制软骨形成,加速软骨的破坏,大幅度降低了基于干细胞进行软骨再生治疗OA的疗效。为了满足细胞各种特定功能的需求,线粒体动力学在不同类型的干细胞、不同的多能状态和特定命运决定的过程之间存在差异。这种由线粒体融合和分裂介导的线粒体形态变化具有很强的可塑性,对环境刺激相当敏感。本研究利用外源性炎症因子TNF-α模拟OA影响下的炎症微环境,并在体外诱导人脂肪干细胞(h ADSCs)成软骨分化,旨在探索炎症微环境下线粒体动力学在h ADSCs成软骨分化中的作用机制。方法:将h ADSCs分成两组:Chondro组和Chondro-TNF-α组。Chondro组用成软骨分化培养基诱导培养,Chondro-TNF-α组是用含有10 ng/ml TNF-α的成软骨分化培养基来诱导培养。RT-q PCR用于检测软骨形成标志物SOX9、COL2A1和ACAN以及介导线粒体内膜融合基因OPA1和参与线粒体分裂核心基因DNM1L的m RNA表达水平;Western blot是检测SOX9、COL2A1和Aggrecan的蛋白表达水平;利用荧光探针观察线粒体形态以及检测线粒体膜电位(MMP);基因表达谱检测并筛选与线粒体动力学相关的信号通路和基因。结果:(1)成功诱导h ADSCs成软骨分化,RT-q PCR结果、Western bolt结果和阿尔新蓝染色和天狼星红染色结果具有高度一致性,多方面表明炎症微环境下,改变了h ADSCs成软骨分化能力,Chondro-TNF-α组软骨相关标志物m RNA和蛋白的表达都低于Chondro组,且随着分化时间延长,抑制作用越显著;且不同于Chondro组软骨基质一直处于积累状态,Chondro-TNF-α组在分化21天时较14天出现了软骨基质降解现象。(2)RT-q PCR检测介导线粒体分裂的DNM1L和介导线粒体融合的OPA1的m RNA表达水平,结果显示DNM1L在软骨形成过程中表达增加,表明线粒体分裂参与软骨形成过程,炎症微环境下,OPA1的表达增加,线粒体融合占主导地位。Mito Tracker Red染色对应了RT-q PCR结果,Chondro组在软骨形成过程中,线粒体形态呈短小、线状且分散;然而,这此过程中Chondro-TNF-α组线粒体形态呈细长、相互连接的网络形状。ROS检测和JC-1结果表明ROS参与了ROS形成,并伴随着MMP的适度降低;炎症微环境下减少了ROS的生成,并且MMP的下降是不可逆的,降低之后得不到有效恢复。(3)基因芯片分析结果显示chondro-TNF-7d相比于chondro-7d组基因tnfrsf1b和RELA的表达上调。RT-q PCR结果显示chondro-TNF-7d相比于chondro-7d组tnfrsf1b和RELA的m RNA表达显著增加,chondro-7d组相比于control组tnfrsf1b和RELA的m RNA表达没有明显差异,与基因芯片数据结果一致。结论:h ADSCs在成软骨分化过程中线粒体倾向于分裂,Drp1表达增加;然而,炎症微环境下,TNF-α通过tnfrsf1b激活RELA表达上调OPA1表达,进而增加线粒体融合,抑制h ADSCs的成软骨分化。

关键词：人脂肪干细胞骨关节炎线粒体动力学 OPA1 tnfrsf1b RELA

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阿尔兹海默病关键风险基因外周血白细胞DNA甲基化程度的临床对照研究

阿尔兹海默病关键风险基因外周血白细胞DNA甲基化程度的临床对照...

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作者：林俊含福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】研究外周血白细胞中AD关键风险基因bIN1、CX3CR1、CR1、SLC19A2、tnfrsf1b、PRCC的甲基化程度在病程中的改变:探讨DNA甲基化在AD疾病发展中的作用。【方法】纳入40例轻度认知功能障碍患者(MCI组)、40例阿尔兹海默病患者(AD组),... 详细信息

【目的】研究外周血白细胞中AD关键风险基因bIN1、CX3CR1、CR1、SLC19A2、tnfrsf1b、PRCC的甲基化程度在病程中的改变:探讨DNA甲基化在AD疾病发展中的作用。【方法】纳入40例轻度认知功能障碍患者(MCI组)、40例阿尔兹海默病患者(AD组),选取性别、年龄、教育程度相匹配的29例正常对照者(NC组)。采用简易精神状态评定量表(Mini-mental State Examination,MMSE)、蒙特利认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,Mo CA)、日常生活能力量表(Activity Of Daily Living Scale,ADL)、神经精神科问卷(N-europsychiatric Inventory,NPI)、汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、汉密顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评估受试者的神经认知功能和心理状态。采集受试者外周静脉血,提取外周血白细胞DNA,经重亚硫酸盐处理,在Illumina Hiseq平台进行高通量测序,对受试者bIN1、CX3CR1、CR1、SLC19A2、tnfrsf1b、PRCC基因位点的甲基化程度进行计算分析。采用独立样本T检验进行组间DNA甲基化程度的差异性分析,采用logistic回归分析对认知障碍的危险因素做多因素分析,对甲基化程度有统计学差异的Cp G位点计算ROC曲线下面积分析该位点甲基化程度用于筛查出MCI和AD患者的敏感性。【结果】***3CR1、bIN1基因在外周血白细胞的总体甲基化程度相对较高(甲基化程度>0.1),CR1、SLC19A2、tnfrsf1b、PRCC基因的总体甲基化程度处于相对较低水平(甲基化程度1)。2.比较目标基因总体甲基化程度在三组间的差异,CX3CR1、PRCC总体甲基化程度在认知障碍组和对照组间存在统计学差异(p19A2(30,57,64),NFRSF1b(73,199),PRCC(46,181,194),采用多元Logistic回归模型对入组病例的认知功能情况做多因素分析,结果显示SLC19A2(30,57,64),tnfrsf1b(73,199),PRCC(46,194)位点的DNA甲基化程度两组间对比均有差异(p1);AD组与NC组间外周血白细胞DNA甲基化程度在以下位点存在差异(p1(42,51,64,71,85,125),CR1(106,108,112),tnfrsf1b(73,90),PRCC(125,181),采用多元Logistic回归模型对入组病例的认知功能情况做多因素分析,结果显示CX3CR1(42,51,64,71,85,125),CR1(106,108,112),tnfrsf1b(73,90),PRCC(125,181)位点的DNA甲基化程度两组间对比均有差异。***曲线分析结果提示:在诊断MCI患者方面,SLC19A24和tnfrsf1b99两个Cp G位点的甲基化程度检测具有较强的诊断敏感性(SLC19A24:AUC=0.671,p=0.017;tnfrsf1b3:AUC=0.648,p=0.040。);在诊断AD患者方面,CX3CR125、CX3CR12、CX3CR11、CX3CR14、CX3CR11、CX3CR15、tnfrsf1b3、PRCC25、PRCC81等9个Cp G位点具有较强的诊断敏感性(CX3CR125:AUC=0.723,p=0.02;CX3CR12:AUC=0.725,p=0.002;CX3CR11:AUC=0.720,p=0.003;CX3CR14:AUC=0.768,p10-3;CX3CR11:AUC=0.758,p10-3;CX3CR15:AUC=0.714,p=0.003;tnfrsf1b3:AUC=0.727,p=0.002;PRCC25:AUC=0.668,p=0.021)。(注:各基因后数字示该基因包含的甲基化位点在所处扩增子上的位置)。【结论】1、DNA甲基化改变可能调节AD风险基因的表达而影响AD的病理进展。2、外周血白细胞CX3CR1甲基化程度较高,且筛查AD的敏感性较好。3、外周血白细胞DNA甲基化程度可能是识别和诊断AD的生物学标志物,外周血CX3CR1甲基化程度可能作为筛查AD患者的候选生物标志物。

关键词：轻度认知障碍阿尔兹海默病外周血白细胞 DNA甲基化 bIN1 CX3CR1 CR1 SLC19A2 tnfrsf1b PRCC

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