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作者：张丹娅华中科技大学

学位级别：硕士

目的:探索新型荧光探针(tmtp1-PEG4)-ICG在乳腺癌原位灶及转移淋巴结的靶向能力。本研究设计将近红外荧光染料ICG与本实验室筛选的肿瘤靶向肽tmtp1偶连合成新型荧光探针(tmtp1-PEG4)-ICG,并利用ICG的近红外荧光特性和tmtp1的靶向性探索... 详细信息

目的:探索新型荧光探针(tmtp1-PEG4)-ICG在乳腺癌原位灶及转移淋巴结的靶向能力。本研究设计将近红外荧光染料ICG与本实验室筛选的肿瘤靶向肽tmtp1偶连合成新型荧光探针(tmtp1-PEG4)-ICG,并利用ICG的近红外荧光特性和tmtp1的靶向性探索该探针对肿瘤原位灶及转移淋巴结的靶向能力。方法:1.设计并合成(tmtp1-PEG4)-ICG,对合成准确性、化合物纯度、吸收光谱等性质进行检测。2.体外CCK8实验检测该探针的生物安全性,结合与竞争实验分析该探针的靶向能力,Western blot实验检测该探针潜在受体XPNPEP2的表达情况。3.体内分布实验和药物动力学实验检测该探针的代谢情况,急性药物毒性试验检测其体内生物安全性。4.构建小鼠皮下瘤模型及肿瘤转移淋巴结模型探索该探针动物体内对肿瘤原位灶及转移灶的靶向能力。结果:1.成功合成(tmtp1-PEG4)-ICG,LC-MS检测该探针合成准确,HPLC检测纯度>95%,吸收光谱检测吸收峰与ICG类似。2.CCK8实验证实体外相容性良好,流式细胞术分析其对4T1细胞较AML-12细胞的结合能力更强,Western blot实验证实4T1细胞较AML-12细胞高表达XPNPEP2。3.体内分布实验和药物动力学实验证实该探针主要通过肝、肾代谢,急性毒性实验证实其体内安全性良好。4.小动物活体成像技术证实该探针对小鼠4T1乳腺癌原位灶及转移灶均有较好的靶向性及体内有效性。结论:本研究成功设计并合成(tmtp1-PEG4)-ICG新型探针,并证实其体内外安全性良好,该探针能特异性靶向乳腺癌原位灶,也能较敏感的靶向肿瘤转移淋巴结,有较大的临床转化潜能。

关键词：分子显像近红外荧光 tmtp1 二聚体

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新型肿瘤导向肽tmtp1融合抗菌肽抑制裸鼠胃癌和前列腺癌移植瘤的生长与转移

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中华肿瘤杂志 2013年第10期35卷 737-741页

作者：马湘一李姝罗丹枫刘荣华卢运萍王世宣马丁奚玲华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科武汉430030 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科

目的探讨新型肿瘤导向肽tmtp1与抗菌肽D（KLAKLAK）2偶联后对胃癌、前列腺癌生长与转移的抑制效应.方法建立人前列腺癌裸鼠皮下移植瘤模型和胃癌裸鼠原位移植瘤模型,分别腹腔注射50 μmol/L磷酸盐缓冲液（对照组）、50 μmol/L tmtp1... 详细信息

目的探讨新型肿瘤导向肽tmtp1与抗菌肽D（KLAKLAK）2偶联后对胃癌、前列腺癌生长与转移的抑制效应.方法建立人前列腺癌裸鼠皮下移植瘤模型和胃癌裸鼠原位移植瘤模型,分别腹腔注射50 μmol/L磷酸盐缓冲液（对照组）、50 μmol/L tmtp1（tmtp1组）和50 μmoL/Ltmtp1-GG-D（KLAKLAK）2[tmtp1-GG-D（KLAKLAK）2组],验证新型融合多肽tmtp1-GG-D（KLAKLAK）2对肿瘤组织的亲和能力,测量瘤体大小,行形态学观察,采用原位细胞凋亡法检测肿瘤组织的凋亡并绘制生存曲线.结果在前列腺癌皮下移植瘤中,对照组、tmtp1组和tmtp1-GG-D（KLAKLAK）2组裸鼠的中位生存时间分别为50、55和70 d（P ＜0.05）,肿瘤体积分别为（2.5±0.3）cm3、（1.8±0.2）cm3和（0.3 ±0.1）cm3（P ＜0.01）.在胃癌皮下移植瘤中,对照组、tmtp1组和tmtp1-GG-D （KLAKLAK）2组裸鼠的中位生存时间分别为25、30和45 d（P ＜0.05）,肿瘤体积分别为（3.8±0.4）cm3、（3.2 ±0.2）cm3和（0.4±0.1）cm3（p＜0.01）.在胃癌原位肿瘤中,对照组和tmtp1组裸鼠的胃组织可见巨大的原位肿瘤,而tmtp1-GG-D（KLAKLAK）2组原位肿瘤体积明显缩小.对照组和tmtp1组裸鼠的肝脏、脾脏和腹壁均可见白色转移灶,tmtp1-GG-D（KLAKLAK）2组裸鼠无肉眼可见转移灶.对照组、tmtp1组和tmtp1-GG-D（KLAKLAK）2组细胞的凋亡率分别为（31.9±1.5）％、（37.2±2.3）％和（69.7±2.1）％（P＜0.01）.结论新型肿瘤导向肽tmtp1与抗菌肽融合后可有效抑制肿瘤的生长与转移,有望成为一种新型的抗肿瘤药物.

关键词：胃肿瘤前列腺肿瘤靶向治疗抗菌肽 tmtp1 裸鼠

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DT390与tmtp1融合蛋白靶向治疗卵巢癌的实验研究

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中国肿瘤临床 2018年第5期45卷 217-221页

作者：叶双梅马湘一王世宣华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科武汉市430030

目的:探讨白喉毒素(diphtheria toxin,DT)片段DT390与靶向肽tmtp1的融合蛋白对卵巢癌的治疗效果。方法:以卵巢癌顺铂耐药细胞株C13*及顺铂敏感细胞株OV2008为细胞模型,设对照组、tmtp1组、DT390-tmtp1组、DT390-bitmtp1组及DT390-triTM... 详细信息

目的:探讨白喉毒素(diphtheria toxin,DT)片段DT390与靶向肽tmtp1的融合蛋白对卵巢癌的治疗效果。方法:以卵巢癌顺铂耐药细胞株C13*及顺铂敏感细胞株OV2008为细胞模型,设对照组、tmtp1组、DT390-tmtp1组、DT390-bitmtp1组及DT390-tritmtp1组。激光共聚焦显微镜观察各组细胞核的形态。MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡率。建立裸鼠C13*细胞皮下瘤模型,观察肿瘤的形成及生长,TUNEL法检测皮下瘤组织的细胞凋亡率。结果:激光共聚焦显微镜观察到DT390-bitmtp1和DT390-tritmtp1引起细胞核皱缩和碎裂。MTT结果显示细胞存活率随着DT390-bitmtp1与DT390-tritmtp1浓度增加而显著降低。流式细胞术检测结果显示DT390-bitmtp1组与DT390-tritmtp1组的细胞凋亡率显著增加(Ptmtp1组与DT390-tritmtp1组的C13*细胞凋亡率为66.0%±12.0%与72.9%±4.6%,较OV2008细胞的55.5%±8.9%与65.1%±9.8%更高。裸鼠皮下瘤结果显示DT390-bitmtp1与DT390-tritmtp1均显著抑制卵巢癌皮下瘤的形成(P1)及生长(Ptmtp1组和DT390-tritmtp1组皮下瘤组织的细胞凋亡率显著增强(P>0.05)。同时,以上实验结果均显示DT390-tmtp1对C13*及OV2008细胞无明显作用(P>0.05)。结论:DT390-bitmtp1及DT390-tritmtp1融合蛋白靶向抑制卵巢癌细胞,显示了潜在的临床应用前景。

关键词： DT390 tmtp1 卵巢癌靶向治疗

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tmtp1-TAT-NBD对卵巢癌细胞系的体外作用机制

TMTP1-TAT-NBD对卵巢癌细胞系的体外作用机制

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作者：钱敏华中科技大学

学位级别：硕士

【目的】研究tmtp1-TAT-NBD对卵巢癌耐药细胞系C13K及配对敏感细胞系OV2008的体外作用机制，为抑制卵巢恶性肿瘤探寻一种新的小分子靶向药物。【方法】FITC-tmtp1分别作用卵巢癌细胞系C13K和OV2008后，激光共聚焦显微镜观察单肽亲和... 详细信息

【目的】研究tmtp1-TAT-NBD对卵巢癌耐药细胞系C13K及配对敏感细胞系OV2008的体外作用机制，为抑制卵巢恶性肿瘤探寻一种新的小分子靶向药物。【方法】FITC-tmtp1分别作用卵巢癌细胞系C13K和OV2008后，激光共聚焦显微镜观察单肽亲和力;MTT法检测tmtp1-TAT-NBD对卵巢癌细胞系的增殖抑制情况;集落形成试验检测tmtp1-TAT-NBD抑制卵巢癌细胞系克隆形成的情况;流式细胞学检测tmtp1-TAT-NBD对卵巢癌细胞系的凋亡作用;Western Blot法检测tmtp1-TAT-NBD对卵巢癌细胞系中NF-κB蛋白的表达;NF-κB激活-核转运法检测tmtp1-TAT-NBD抑制卵巢癌细胞C13K中NF-κB基因的激活。【结果】tmtp1对卵巢癌耐药细胞C13K有靶向性，对其配对敏感细胞OV2008靶向性差。tmtp1-TAT-NBD可以明显抑制卵巢癌细胞C13K和OV2008的增殖（P＜0.05）和克隆形成（P＜0.05），并且能够促进两株细胞的凋亡（P＜0.05），且tmtp1-TAT-NBD的作用有浓度依赖性，同时tmtp1-TAT-NBD对C13K的作用较OV2008明显。WesternBlot法检测tmtp1-TAT-NBD作用后的卵巢癌细胞C13K中的NF-κB蛋白的表达，发现有明显的下调（P＜0.05），而OV2008中NF-κB蛋白表达无明显改变。NF-κB激活-核转运检测显示tmtp1-TAT-NBD可明显抑制NF-κB的核转运（P＜0.05），即其抑制NF-κB基因的激活。【结论】tmtp1-TAT-NBD在体外对卵巢癌细胞系有很好的治疗作用，其机制是由于tmtp1-TAT-NBD可以抑制NF-κB基因的激活，进而抑制细胞的增殖和克隆形成，促进细胞的凋亡。

关键词： tmtp1 tmtp1-TAT-NBD 靶向治疗卵巢癌 NF-κB

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sTRAIL-tmtp1融合蛋白的表达纯化及生物学效应研究

sTRAIL-TMTP1融合蛋白的表达纯化及生物学效应研究

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作者：席彦东华中科技大学

学位级别：硕士

第一部分 sTRAIL-tmtp1融合蛋白的表达纯化及生物学效应研究【目的】利用原核表达系统表达纯化sTRAIL-tmtp1融合蛋白,纯化到足够量后体外作用肿瘤细胞株,研究其对细胞凋亡的影响,体内治疗前列腺癌皮下瘤模型及胃癌原位模型,观察... 详细信息

第一部分 sTRAIL-tmtp1融合蛋白的表达纯化及生物学效应研究【目的】利用原核表达系统表达纯化sTRAIL-tmtp1融合蛋白,纯化到足够量后体外作用肿瘤细胞株,研究其对细胞凋亡的影响,体内治疗前列腺癌皮下瘤模型及胃癌原位模型,观察其生物学效应。【方法】应用PET原核表达系统表达纯化sTRAIL-tmtp1融合蛋白;应用Western Blot及考马斯亮蓝染色检测融合蛋白的表达;运用流式细胞仪检测融合蛋白对肿瘤细胞株凋亡的影响;建立前列腺癌细胞株PC-3M-1E8皮下瘤模型,瘤旁注射融合蛋白治疗;建立胃癌MKN-45sci原位模型,腹腔内注射融合蛋白治疗;量子点、免疫组织化学检测融合蛋白的药物代谢和肿瘤组织及其他器官细胞凋亡情况。【结果】用考马斯亮蓝染色结果:经过纯化后融合蛋白可浓缩至1mg/ml浓度;Western Blot在22KD附近可以被TRAIL抗体识别的条带;在配对细胞株MDA-MB-231、MCF-7、PC-3M-1E8、PC-3M-2B4加入融合蛋白后48小时,光镜下出现明显差异,Anexin-V、PI双标流式细胞仪检测凋亡,在高低转移细胞株间存在统计学差异,在融合蛋白与对照组PBS中也存在显著性差异;免疫组织化学检测体内药物代谢,早期0.5-2h会出现肾脏一过性高表达,而后肿瘤组织中融合蛋白表达逐渐升高,至24h达到高峰,而心、肺等器官阴性表达;前列腺癌细胞PC-3M-1E8皮下瘤模型中,经过治疗后融合蛋白sTRAIL-tmtp1明显效果好于对照组,治疗一个周期（四周）后肿瘤直径存在显著性差异;胃癌细胞MKN-45sci肿瘤原位模型治疗后治疗组和对照组之间原位肿瘤的体积、转移灶的数量均存在显著性差异;体内实验中生存期组间也存在统计学差异。【结论】能通过原核表达系统来表达纯化融合蛋白sTRAIL-tmtp1,且融合蛋白对高转移性肿瘤细胞具有明显的促凋亡作用,且其在体内仍有明显靶向肿瘤作用,体内可抑制肿瘤生长、转移,延长实验动物生存期。第三部分 GDF-5对大鼠肌腱细胞及腱鞘滑膜细胞增殖及凋亡的影响目的:观察生长分化因子5（GDF-5）对体外培养的大鼠肌腱细胞及腱鞘滑膜细胞增殖的影响。为进一步研究在体内局部添加GDF-5以促进损伤肌腱愈合及改善外源性愈合所致粘连打下基础。方法:MTT法测定不同浓度的GDF-5在体外对肌腱及腱鞘滑膜细胞增殖率的影响;流式细胞仪测定不同浓度的GDF-5在体外对肌腱及腱鞘滑膜细胞的凋亡率的影响。结果:GDF-5可以明显促进肌腱细胞的增殖,而对腱鞘滑膜细胞的增殖率的作用较弱。但对两种细胞的凋亡无明显影响。结论:添加一定浓度的GDF-5后肌腱细胞增殖率较腱鞘滑膜细胞提高更为明显,而凋亡并未发生改变。

关键词： TRAIL tmtp1 融合蛋白原核表达肿瘤治疗生长分化因子-5（GDF-5）肌腱细胞腱鞘滑膜细胞肌腱愈合

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新型肿瘤靶向药物tmtp1-DKK应用于宫颈癌治疗的初步研究

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实用药物与临床 2015年第1期18卷 1-5页

作者：魏睿李飞张振中程腾奚玲华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤生物医学中心武汉430030

目的探讨tmtp1-DKK在治疗高转移宫颈癌的潜在应用价值。方法选择高转移和低转移配对宫颈癌细胞系SiHa和C-33A,Transwell试验分别确证其转移能力;Rhodamine标记tmtp1,免疫荧光检测Rhodamine-tmtp1对SiHa、C-33A的亲和能力;CCK8检测TM TP1... 详细信息

目的探讨tmtp1-DKK在治疗高转移宫颈癌的潜在应用价值。方法选择高转移和低转移配对宫颈癌细胞系SiHa和C-33A,Transwell试验分别确证其转移能力;Rhodamine标记tmtp1,免疫荧光检测Rhodamine-tmtp1对SiHa、C-33A的亲和能力;CCK8检测TM TP1-DKK和TM TP1-VK处理后对Si Ha和C-33A细胞的杀伤率,Transewell检测tmtp1-DKK和tmtp1-VK处理后对SiHa细胞侵袭能力的影响。结果 SiHa细胞侵袭能力强于C-33A,tmtp1亲和实验显示tmtp1对高转移细胞系Si Ha亲和力明显高于C-33A,tmtp1-DKK对Si Ha生存率影响明显强于C-33A,差异有统计学意义(P1-DKK能特异性地杀伤高侵袭能力的宫颈癌细胞Si Ha,但对低转移能力细胞C-33A杀伤效应不明显。提示tmtp1-DKK可以作为高转移宫颈癌靶向化疗药物的可能性。

关键词： tmtp1 宫颈癌肿瘤转移靶向治疗

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高转移肿瘤PET探针的合成及初步显像研究

高转移肿瘤PET探针的合成及初步显像研究

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第十二届全国放射性药物与标记化合物学术交流会

作者：李业森张现忠郭志德张德良吴华厦门大学附属第一医院核医学科厦门大学分子影像暨转化医学研究中心

目的:肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征。tmtp1(NVVRQ)是利用细胞表面展示系统,通过FliTrx库筛选高转移前列腺癌PC-3M-1E8来得到的,它被证明可以特异性靶向各种高转移性的肿瘤细胞。我们设计合成NOTA-tmtp1,利用[F]A1F的方法标记NOTA... 详细信息

目的:肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征。tmtp1(NVVRQ)是利用细胞表面展示系统,通过FliTrx库筛选高转移前列腺癌PC-3M-1E8来得到的,它被证明可以特异性靶向各种高转移性的肿瘤细胞。我们设计合成NOTA-tmtp1,利用[F]A1F的方法标记NOTA-tmtp1,其结构如图1所示,得到特异性靶向高转移肿瘤的PET探针。方法:利用多肽自动合成仪,按照标准的固相多肽合成方法,利用Fmoc-Gln(Trt)-2-wang resin依次与FMOC-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、NOTA-NHS进行偶联,最后经过TFA切割,经过乙醚沉淀,得到粗肽,经过HPLC分离纯化后,得到NOTA-TMPTP1。100μg的NOTA-tmtp1,加入6μg的AlCl3,10μL冰醋酸,100μL[F]F离子。混合物摇匀后在100℃反应15 min,经C18小柱纯化后,得到[F]A1F-NOTA-tmtp1,通过尾静脉注射到4T1荷瘤小鼠体内,进行microPET/CT显像研究。结果:我们通过固相合成法成功合成NOTA-tmtp1,纯度大于97%(图2a所示),利用[F]AlF的方法成功标记NOTA-tmtp1,得到目标产物[F]A1F-NOTA-tmtp1,整个反应时间30 min,放化产率为150%,放化纯度大于95%(图2b所示),放射性比活度大于2 GBq/μmol,microPET/CT对[F]AlF-NOTA-tmtp1在4T1荷瘤小鼠的体内代谢研究结果表明(图3),[F]A1F-NOTA-tmtp1在肿瘤部位摄取明显,且具有良好的稳定性,无体内脱氟现象,[F]AlF-NOTA-tmtp1主要通过肾脏代谢排除体内,并且其血液清除速率快,体内药动学性质优异,在30 min时肿瘤摄取为1.8%ID/g,T/NT比值达到5.2。结论;合成NOTA-tmtp1,并且利用[F]AlF方法成功标记NOTA-tmtp1,得到可以特异性靶向高转移肿瘤,并且具有良好药动学性质的PET探针。

关键词： PET 高转移肿瘤 tmtp1 18F标记

来源： cnki会议评论

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