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抗癌药地西他滨的合成研究

抗癌药地西他滨的合成研究

作者：陈纪君浙江工业大学

学位级别：硕士

地西他滨是一类新型的核苷类似物抗癌化疗剂,英文名为Decitabine,是天然核苷2’-脱氧胞苷类似物,化学名称为4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖）-1,3,5-三嗪-2-酮。该药物分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市,用于治... 详细信息

地西他滨是一类新型的核苷类似物抗癌化疗剂,英文名为Decitabine,是天然核苷2’-脱氧胞苷类似物,化学名称为4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖）-1,3,5-三嗪-2-酮。该药物分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市,用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症。由于其特殊的药物作用机制,地西他滨引起了广大学者的研究兴趣,但是目前对其完整的合成路线报道甚少,因此对其工艺研究和改进尤为重要。在文献分析的基础上,研究了地西他滨合成路线一,以2-脱氧-D-核糖为原料经乙酰化反应合成三乙酰化脱氧核糖,并首次得到1,3,4-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-赤型-吡喃糖的晶体,然后与三甲基硅基保护的5-氮杂胞嘧啶在tmsotf的作用下经过糖苷化反应得到1-（3,5-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖）-5-氮杂胞嘧啶,最后水解、柱层析得到目标产物,总收率为34%。考察了投料比、反应温度、反应时间和催化剂用量在各步反应中的影响,得到了较优的工艺参数:1,3,5-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖的合成以吡啶作为溶剂及缚酸剂,2-脱氧-D-核糖与乙酸酐摩尔比为1:3.5,室温反应24小时,收率为97%;1-（3,5-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖）-5-氮杂胞嘧啶的合成投料摩尔比为三乙酰化核糖: 5-氮杂胞嘧啶: （NH4）2SO4 : tmsotf=1 : 1.5 : 0.03 : 2.3,先以HMDS为溶剂回流2.5h,对5-氮杂胞嘧啶进行保护,后不经分离以1,2-二氯乙烷为溶剂,室温反应12小时,收率为70%。地西他滨的合成以甲醇为溶剂,通入氨气进行脱保护,摸索得到可TLC成功分离地西他滨α,β异构体的展开剂体积比:V乙酸乙酯: V甲酸: V水: V甲醇=65 : 5 : 5 : 30。地西他滨合成路线二以2-脱氧-D-核糖为原料在酸催化作用下得到甲基糖苷,再通过苯甲酸等试剂的酯化作用保护侧链羟基,然后与三甲基硅基保护的5-氮杂胞嘧啶在tmsotf的作用下经过糖苷缩合反应得到1-（3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖）-5-氮杂胞嘧啶,总收率为24%。该路线首次运用固体酸进行甲基糖苷的合成,投料比质量比为2-脱氧-D-核糖: H2SO4-SiO2=1 : 0.1,甲醇作溶剂,室温反应30min;而且打破了原有工艺即将脱氧核糖异头碳先卤化后进行糖苷缩合的路线,而是将甲基糖苷直接与氮杂嘧啶成键,成功得到目标产物。该路线各步骤收率较优,操作步骤简单,且原料易得。

关键词：地西他滨脱氧胞苷类似物糖苷缩合反应 tmsotf 合成

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非金属催化炔酰胺的氢烷氧基化反应

非金属催化炔酰胺的氢烷氧基化反应

作者：高二辉郑州大学

学位级别：硕士

炔酰胺是一种端基连有酰胺的炔烃。因其炔基与氮原子上孤对电子的共轭作用而活化炔键,使得炔酰胺炔键上的两个碳原子电子云密度有所不同,致使炔酰胺在化学反应中表现出良好的区域选择性,又因其氮上酰基吸电子的作用而达到了稳定性和活... 详细信息

炔酰胺是一种端基连有酰胺的炔烃。因其炔基与氮原子上孤对电子的共轭作用而活化炔键,使得炔酰胺炔键上的两个碳原子电子云密度有所不同,致使炔酰胺在化学反应中表现出良好的区域选择性,又因其氮上酰基吸电子的作用而达到了稳定性和活性之间的平衡。随着炔酰胺化学的蓬勃发展,它们在天然产物的构建和药物分子的合成中也将受到越来越广泛的应用。炔酰胺作为非常重要的结构单元,在有机合成中有着非常广泛的应用。例如,我们实验室先后报道了炔酰胺参与2-氨基萘,2-氨基蒽,2,4-二胺基吡啶,4-胺基嘧啶,2-氨基色酮和3-氨基异香豆素等多种化合物的合成。根据我们以往积累的经验以及大量的文献调研发现烯酰胺类化合物在有机合成以及多种天然产物中有着广泛的应用,对于构建一些重要结构的化合物有着重要意义。尽管化学家们也已经建立了炔酰胺与氧亲核试剂的不同反应来合成烯酰胺类化合物,但是直接提供有用的烷氧基取代的烯酰胺的合成方法却很少报道。因此,探索出温和、高效和适用度广的合成方法对于拓展这类化合物的应用具有重要的意义。本文主要介绍了一种通过tmsotf催化炔酰胺与酯的氢烷氧基化反应来构建烯酰胺类化合物的高效合成方法。该方法在温和的条件下,各种炔酰胺在很短的时间内转变为相应的烯酰胺类化合物,且具有较高的收率和立体选择性,以及较好的底物适用性等优点。更重要的是,该方法首次使用非金属催化剂催化炔酰胺发生氢烷氧基化反应,从而得到各种烷氧基取代的烯酰胺类化合物。总之,该方法为烯酰胺类化合物的合成提供了一种新颖且高效的合成方法。

关键词：炔酰胺非金属催化氢烷氧基化反应烯酰胺 tmsotf

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吡喃型糖烯及其衍生物合成的新方法研究

吡喃型糖烯及其衍生物合成的新方法研究

作者：陈和善华东师范大学

学位级别：硕士

本论文研究内容分为三部分:1、吡喃型糖烯的高效合成方法研究;2、苯炔基碳苷的立体选择性合成研究;3、Perlin醛合成的新方法研究。1、糖烯是极其重要的有机中间体,是合成O-糖苷,C-糖苷,N-糖苷,S-糖苷及一些具有生物活性的糖类衍生物的... 详细信息

本论文研究内容分为三部分:1、吡喃型糖烯的高效合成方法研究;2、苯炔基碳苷的立体选择性合成研究;3、Perlin醛合成的新方法研究。1、糖烯是极其重要的有机中间体,是合成O-糖苷,C-糖苷,N-糖苷,S-糖苷及一些具有生物活性的糖类衍生物的重要原料。在糖苷化反应中它既可以作为给体,也可以作为受体。本章发展了以Zn/NH4C1体系来制备糖烯的高效方法。在30-60°C条件下,以乙腈为溶剂,一系列含不同保护基的溴苷在Zn/NH4Cl体系中经过消除反应,可以在短时间内(20-50min)以很好的产率(72-96%)得到相对应的糖烯,其中包括乙酷基保护的糖烯,苯甲酰基保护的糖烯,在C-6位含对甲苯磺酰基、甲磺酰基和叠氮基的糖烯,以及乙酰化的二糖糖烯。该反应速率快,产率高,操作简便,对环境友好,且在放大反应中(20克溴苷),产率也很高(86%)。2、由于碳苷广泛地存在于具有生物活性的天然产物中,高立体选择性合成碳苷在糖生物学中具有重要的意义。炔基碳苷中含有碳碳三键,可进行进一步的结构修饰,是合成一些天然产物的重要手性骨架。本章发展了以非金属催化剂tmsotf催化糖烯与未活化的苯乙炔进行碳苷化反应的方法。在80℃反应温度下,以1，2-二氯乙烷为溶剂,一系列2,3-不饱和苯炔基碳苷都可以在极短的时间内(3-20min),以中等到较好的产率(50-70%)制备得到。所有的产物经鉴定都为单一 σ-构型。在该反应体系中,各种乙酰基或苯甲酰基保护的糖烯以及在苯环上含有不同取代基的苯乙炔都能顺利地进行反应。除外,还探究并阐述了该反应的机理。3、糖烯开环后得到的δ-羟基-σ，β不饱和醛称作Perlin醛。Perlin醛是一类含有羟基、醛基以及共轭双键等多个官能团和多个手性中心的分子,被广泛地用于合成许多具有重要生物活性的天然产物和非天然的化合物。本章发展了一种以FeC13·6H20催化的简便且高效的合成Perlin醛的新方法。在80℃条件下,以FeC13·6H20为催化剂,在乙腈和水(体积比90:1)的作用下,一系列不同的糖烯,包括乙酰基,苯甲酰基以及苄基保护的单糖糖烯和乙酰基保护的二糖糖烯,都能顺利地在很短的时间内(3-15min),以中等到很好的产率(48-86%)转化成相应的Perlin醛。该反应体系中避免了使用高毒性的汞试剂,或昂贵的金属催化剂以及很高的反应温度,是一种快速、简便且经济成本低的合成Perlin醛的新方法。

关键词： Zn/NH4C1 溴苷糖烯 tmsotf 未活化的苯乙炔苯炔基碳苷 Perlin醛 FeCl3· 6H2O 乙腈

醇为直接原料合成一些有机膦化合物的绿色方法研究

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醇为直接原料合成一些有机膦化合物的绿色方法研究

作者：周婷婷温州大学

学位级别：硕士

有机膦化合物是一类重要的有机化合物,广泛存在于一些天然产物和药物分子中,是有机反应中重要的中间体和常用的催化剂。优秀的性质使其合成方法得以发展,文献报道了许多不同类型的有机膦化合物的合成方法,在这些方法中,常需使用毒性较... 详细信息

有机膦化合物是一类重要的有机化合物,广泛存在于一些天然产物和药物分子中,是有机反应中重要的中间体和常用的催化剂。优秀的性质使其合成方法得以发展,文献报道了许多不同类型的有机膦化合物的合成方法,在这些方法中,常需使用毒性较大的原料、使用昂贵的金属催化剂、需要强酸、强碱、超高温、超低温等苛刻的反应条件、底物适用范围限制大。发展绿色、高效、经济的有机膦化合物的合成方法一直是现代有机合成领域的一个重要课题。本论文以绿色的醇为直接原料,对有机膦化合物的合成方法进行研究。由三部分构成:第一部分:tmsotf催化亚磷酸酯等与各种醇类的高普适性Arbuzov反应合成含C-P(O)键的有机膦化合物的研究。我们对含C-P(O)键的有机膦化合物的合成方法进行综述,发现Arbuzov反应及其改进方法在合成含C-P(O)键的有机膦化合物方面存在着原料毒性大、底物适用范围有限等问题,还缺乏一种绿色的、高效实用的、高普适性的醇替代卤代烃的Arbuzov方法。在课题组已有的研究基础上,发展了一种tmsotf催化的、不仅可适用于伯醇的,还可适用于仲醇、叔醇的绿色、高效实用、高普适的醇与亚磷酸酯等的Arbuzov反应合成C-P(O)键的有机膦化合物新方法。第二部分:Cu(OTf)催化二取代氧化膦与各种醇类的高普适性脱水P-烷基化反应研究合成含C-P(O)键的有机膦化合物。通过文献调研我们发现现有的二取代氧化膦与醇的脱水P-烷基化反应方法大都仅适用于活泼的醇类底物,缺乏一种高普适性的方法。在课题组已有的研究基础上,发展了一种Cu(OTf)催化的二取代氧化膦与各种醇类的脱水P-烷基化反应合成含C-P(O)键的有机膦化合物。第三部分:硫代膦酸酯类化合物的合成方法研究。我们对硫代膦酸酯的合成方法进行综述,发现其合成大都需要有机硫化合物或有机卤化物的参与,缺乏绿色、清洁、高效的硫代膦酸酯合成方法。因此希望发展一种酸催化的以绿色的醇、单质硫、P(O)H化合物为原料的硫代膦酸酯合成方法。

关键词：醇 tmsotf Arbuzov反应膦酸酯氧化膦硫代膦酸酯

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固体酸催化剂催化葛亭煤的加氢裂解

武汉科技大学学报 2011年第4期34卷 293-298页

作者：孙兵魏贤勇岳晓明梅丽敏黄丽莉卿宇柳方景宗志敏中国矿业大学煤炭加工与高效洁净利用教育部重点实验室江苏徐州221008

采用tmsotf、SbCl5和活性炭制备固体酸催化剂。以环己烷为溶剂,对葛亭煤进行非催化和催化加氢裂解,用石油醚对反应混合物进行溶剂萃取,分别得到萃取物E1和E2,并对两种萃取物进行GC/MS分析。在E1和E2中共检测出200种化合物,可以分为以下8... 详细信息

采用tmsotf、SbCl5和活性炭制备固体酸催化剂。以环己烷为溶剂,对葛亭煤进行非催化和催化加氢裂解,用石油醚对反应混合物进行溶剂萃取,分别得到萃取物E1和E2,并对两种萃取物进行GC/MS分析。在E1和E2中共检测出200种化合物,可以分为以下8类:芳烃、烷烃、烯烃、酚、酯、酮、其他含氧化合物以及含氮化合物,其中芳烃含量最高;E2中8类产物的含量均高于E1中对应产物的含量,其中芳烃含量差别最大;与E1相比,E2中萘、菲和芘及其同系物的含量均有所提高,在E2中还检测出了角鲨烯和几种茚酚。结果表明,所制固体酸催化剂可促进葛亭煤中Car—Calk和Car—O的断裂。

关键词：葛亭煤催化加氢裂解固体酸催化剂 tmsotf 气相色谱/质谱联用分析

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α-选择性的合成2-脱氧糖苷和寡糖

α-选择性的合成2-脱氧糖苷和寡糖