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瑞沙托维通过抑制tlr4/myd88信号通路改善系统性红斑狼疮小鼠肾小球内皮细胞损伤的研究

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药物生物技术 2023年第3期30卷 257-262页

作者：田玉杨玉淑丁萌韩玉祥郭惠芳河北医科大学第二医院风湿免疫科河北石家庄050000

探讨瑞沙托维在改善统性红斑狼疮小鼠肾小球内皮细胞损伤中的治疗作用。以24周龄MRL/lpr小鼠及对照MRL/MPJ鼠作为实验对象,将8只16周龄的MRL/MPJ小鼠作为Control组,24只同周龄的MRL/lpr小鼠随机分为LN组、LN+TAK组、LN+DMSO组,每组8只,... 详细信息

探讨瑞沙托维在改善统性红斑狼疮小鼠肾小球内皮细胞损伤中的治疗作用。以24周龄MRL/lpr小鼠及对照MRL/MPJ鼠作为实验对象,将8只16周龄的MRL/MPJ小鼠作为Control组,24只同周龄的MRL/lpr小鼠随机分为LN组、LN+TAK组、LN+DMSO组,每组8只,雌雄各半。LN+TAK组小鼠腹腔注射10 mg/kg的瑞沙托维,一周两次;LN+DMSO组腹腔注射等量的1%DMSO溶液;连续给药8 w,于24周龄时,处死小鼠,收集血、尿及肾组织标本。ELISA方法检测血浆SDC-1水平,透射电镜观察肾小球内皮糖萼,免疫组化方法及免疫荧光双染方法检测小鼠肾小球VCAM-1、tlr4、myd88的表达,并测定小鼠肾皮质的一氧化氮浓度。同Control组相比,MRL/lpr小鼠存在肾小球内皮细胞糖萼脱落,血浆中糖萼核心蛋白SDC-1水平明显升高,且SDC-1与蛋白尿水平呈正相关;MRL/lpr小鼠肾小球VCAM-1表达明显升高,肾皮质NO水平明显升高,且MRL/lpr小鼠肾小球内皮细胞高表达tlr4、myd88。瑞沙托维治疗能够抑制tlr4/myd88在MRL/lpr小鼠肾小球内的激活,降低血浆SDC-1水平,改善肾小球内皮糖萼脱落,降低肾小球VCAM-1的表达及肾皮质NO水平。MRL/lpr小鼠存在肾小球内皮细胞的损伤,且内皮糖萼损伤与蛋白尿有关,瑞沙托维能够通过抑制tlr4/myd88信号通路改善肾小球内皮糖萼脱落以及肾小球内皮细胞的损伤,为靶向治疗狼疮肾炎提供了临床思路。

关键词：系统性红斑狼疮狼疮肾炎糖萼肾小球内皮细胞瑞沙托维 tlr4/myd88

促红细胞生成素对窒息新生儿血清诱导人肾小管细胞tlr4/myd88表达的影响

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临床儿科杂志 2010年第11期28卷 1064-1068页

作者：孙凤杰董文斌李清平翟雪松雷小平熊涛陈枫四川泸州医学院附属医院新生儿科四川泸州646000 四川泸州医学院附属医院医学实验研究中心四川泸州646000

目的研究促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)对新生儿窒息后血清诱导人肾小管上皮细胞(HK-2)tlr4/myd88(Toll-like receptors 4/myeloid differentiation factor 88)表达的影响。方法将HK-2分为对照组、窒息组、EPO组,每组12份,分别检测tlr4和myd88表达情况。对照组加入DMEM/F12培养液,窒息组加入含200 ml/L新生儿窒息后血清的DMEM/F12培养液,EPO组加入含50 IU/ml的EPO培养液预处理后再加入含200 ml/L新生儿窒息后血清的DMEM/F12培养液。其余培养条件3个实验组完全相同,即在37℃、50 ml/L CO2培养箱中培养24 h后,应用倒置相差显微镜观察细胞形态变化;流式细胞仪(flow cytometry,FCM)检测各组细胞tlr4特异性荧光抗体阳性结合率;免疫组织化学法(SP法)检测各组细胞myd88表达情况。结果与对照组比较,窒息组细胞形态变化显著,tlr4特异性荧光抗体阳性结合率和myd88的表达明显增加;与窒息组比较,EPO组细胞形态明显改善,tlr4特异性荧光抗体阳性结合率和myd88的表达明显减少,差异具有统计学意义(Ptlr4/myd88的表达。

关键词：促红细胞生成素新生儿窒息 tlr4/myd88 肾损伤

MD1的缺失通过激活tlr4/myd88信号通路增加肥胖小鼠室性心律失常的易感性

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中国比较医学杂志 2020年第6期30卷 76-82页

作者：胥良牛思泉袁义强杨少华赵育洁郑州市第七人民医院心血管内科郑州450000

目的探讨髓样分化蛋白1(MD1)的缺失通过激活Toll样受体4(tlr4)/髓样分化因子(myd88信号通路增加肥胖小鼠室性心律失常的易感性。方法对MD1基因敲出小鼠16只和雄性WT小鼠16只进行分组,分别为WT正常组、MD1-ko^-正常组、WT高脂组、MD1-ko^... 详细信息

目的探讨髓样分化蛋白1(MD1)的缺失通过激活Toll样受体4(tlr4)/髓样分化因子(myd88信号通路增加肥胖小鼠室性心律失常的易感性。方法对MD1基因敲出小鼠16只和雄性WT小鼠16只进行分组,分别为WT正常组、MD1-ko^-正常组、WT高脂组、MD1-ko^-高脂组。WT高脂组和MD1-ko^-高脂组小鼠喂养20周高脂肪食物(含60%的脂肪),WT正常组和MD1-ko-正常组正常饲料(含10%的脂肪)喂养。测量小鼠的体重(BW)、血糖值、总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平、HW/BW的比值。通过心电图和超声心动图测量RR间距、PR间距、QRS持续时间、QTc间期、LVEDd、LVEDs、LVFS和LVEF。采用Western blot检测对分析tlr4、myd88、P-CAMKII、Collagen I、Collagen III和TGF-β1蛋白水平。通过HE染色和PSR染色观察小鼠心肌肥大和纤维化。结果 MD1-ko^-高脂组中的体指数、血糖值、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、QTc间期、LVEDd、LVEDs、LVFS、LVEF明显高于WT高脂组(均Ptlr4、myd88和P-CAMKII蛋白的表达明显高于WT高脂组(均Ptlr4/myd88信号通路的激活增强,导致左心室的肥厚和纤维化,增加了tlr4/myd88信号通路相关蛋白的表达。

关键词： VA MD1 tlr4/myd88 易感性 HW/BW比值

miR-29a对tlr4/myd88信号通路调节作用的研究

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miR-29a对TLR4/MyD88信号通路调节作用的研究

作者：吕英吉林农业大学

学位级别：硕士

目的:结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)是导致结核病(Tuberculosis,TB)的病原菌,其感染后主要寄生于巨噬细胞中。巨噬细胞是先天性免疫系统中的一员,细胞膜表面、胞内器室膜上存在模式识别受体(pattern recognition recept... 详细信息

目的:结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)是导致结核病(Tuberculosis,TB)的病原菌,其感染后主要寄生于巨噬细胞中。巨噬细胞是先天性免疫系统中的一员,细胞膜表面、胞内器室膜上存在模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)可以识别病原菌,PRR识别病原菌后,通过蛋白间的级联反应,激活与免疫应答相关的信号通路,产生细胞因子,进一步激活适应性免疫应答,使机体形成一个完善的免疫应答网络,从而更有效的消灭病原菌。本实验主要研究卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin Vaccine,BCG)感染RAW264.7细胞后,microRNA-29a(miR-29a)对其激活的Toll样受体4/髓样分化因子88(Toll-like receptor 4/Myeloid differentiation factor88,tlr4/myd88)信号通路是否具有调控作用,为结核杆菌的致病机理或药物靶标的发掘提供实验依据。方法:设置六个实验组,分别是空白对照组、miR-29a抑制载体转染组、空载转染组、BCG感染组、BCG+miR-29a抑制载体转染组、BCG+空载转染组,用荧光定量PCR方法检测tlr4/myd88通路相关基因tlr4、myd88、TRAF6、丝裂原激活蛋白激酶激酶4(Mitogen-activated Protein Kinase Kinase 4,MAP2K4)、转录激活因子-1(Transcription Activitor-1,AP-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-12(interleukin-12,IL-12)和肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)的mRNA表达情况;用Western blot方法检测通路关键激酶MAP2K4和转录因子AP-1的总蛋白和磷酸化蛋白表达情况;用酶联免疫吸附实验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测细胞因子IL-6、IL-12和TNF-α的表达量。结果:BCG感染RAW264.7细胞24h时,miR-29a的表达量上调,tlr4/myd88信号通路相关基因(tlr4、myd88、TRAF6、MAP2K4、AP-1、IL-6、IL-12和TNF-α)的mRNA表达量也均上调;抑制miR-29a表达后,再用BCG感染RAW264.7细胞,用荧光定量PCR方法检测发现tlr4、myd88、TRAF6、MAP2K4、AP-1、IL-6和IL-12的mRNA表达量下调,而TNF-α的mRNA表达量上调;用ELISA方法检测细胞因子IL-6、IL-12和TNF-α,结果显示miR-29a对IL-6、IL-12和TNF-α的蛋白表达水平无明显影响作用;Western blot检测MAP2K4和AP-1,结果显示miR-29a对MAP2K4和AP-1的蛋白表达水平无明显影响作用。结论:miR-29a对tlr4/myd88信号通路相关基因的表达在mRNA水平上有影响作用,在蛋白水平上无明显影响作用。

关键词： miR-29a 巨噬细胞信号通路 tlr4/myd88 细胞因子

参芍口服液通过tlr4/myd88依赖性通路调节糖尿病心肌病大鼠炎症反应的研究

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参芍口服液通过TLR4/MyD88依赖性通路调节糖尿病心肌病大鼠炎症反...

作者：张红利华北理工大学

学位级别：硕士

目的观察参芍口服液对2型糖尿病心肌病大鼠心肌tlr4/My D88依赖性信号通路表达的影响,探讨参芍口服液对2型糖尿病心肌病心肌炎症损伤的保护作用及其可能机制,为糖尿病心肌病的预防与治疗提供新的靶点。方法50只清洁级(SPF级)Wistar大鼠... 详细信息

目的观察参芍口服液对2型糖尿病心肌病大鼠心肌tlr4/My D88依赖性信号通路表达的影响,探讨参芍口服液对2型糖尿病心肌病心肌炎症损伤的保护作用及其可能机制,为糖尿病心肌病的预防与治疗提供新的靶点。方法50只清洁级(SPF级)Wistar大鼠,雄性,随机分为对照组(n=10)和实验组(n=40),实验组以高脂饲料喂养1月后腹腔注射小剂量(25mg/kg)链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)以诱导糖尿病大鼠模型,对照组予以普通饲料,并按体重腹腔注射相等剂量枸橼酸钠缓冲液。第3、7、14天连续3次大鼠空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)≥16.7mmol/L且出现“三多一少”等糖尿病典型症状则认为2型糖尿病大鼠模型建模成功。之后将糖尿病模型大鼠随机分为糖尿病模型组(Diabetic cardiomyopathy,DCM,每天灌服柠檬酸缓冲液1ml/d),糖尿病+低剂量参芍口服液组(Diabetic cardiomyopathy+Low-dose Shenshao decoction,DCM+LS,每天灌服参芍口服液4ml/d/kg),糖尿病+中剂量参芍口服组(Diabetic cardiomyopathy+Middle-dose Shenshao decoction,DCM+MS,每天灌服参芍口服液8ml/kg/d),糖尿病+高剂量参芍口服液组(Diabetic cardiomyopathy+High-dose Shenshao decoction,DCM+HS,每天灌服参芍口服液12ml/kg/d),对照组给予每天灌服柠檬酸缓冲液1ml/d,持续干预10周。干预结束后,左心室插管测定大鼠左心室舒张和收缩功能,留取心肌组织标本,采用苏木素-伊红染色法了解各组大鼠心肌组织病理结构改变,Masson染色观察各组大鼠心肌纤维化情况,应用透射电子显微镜观察心肌的超微结构改变,ELASE法检测大鼠心肌组织匀浆CRP、IL-6的含量,免疫组织化学法和Western blot法检测tlr4、My D88、TRAF6、NF-κB p65的定位及定量表达。结果1与对照组比较,模型组血糖显著升高、体重减轻明显、心体比升高(P0.05),而参芍口服液中、高剂量组大鼠的心功能则有所改善(P4与对照组比较,模型组心肌组织匀浆中CRP和IL-6含量升高,差异有统计学意义(Ptlr4、My D88、TRAF6、NF-κB p65的表达明显升高(Ptlr4、My D88、TRAF6、NF-κB p65表达下调(Ptlr4/My D88依赖性信号通路可能参与了糖尿病心肌病炎症损伤的发生与发展;2参芍口服液可以抑制tlr4/My D88依赖性信号通路的表达,减轻心肌组织的炎症损伤,改善心功能,减轻心肌组织的病理损伤及纤维化程度,对糖尿病大鼠的心肌可能具有一定保护作用。

关键词：糖尿病心肌病炎症反应 tlr4/myd88 参芍口服液

大豆异黄酮下调tlr4/myd88介导的信号通路保护心肌肥厚的作用机制

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重庆医学 2018年第20期47卷 2659-2662页

作者：刁爱芹王卉潘爱萍李晓洁周瑞芳陈国富泰州职业技术学院江苏泰州225300

目的研究大豆异黄酮(SI)对压力负荷性大鼠心肌肥厚的保护作用及其作用机制。方法采用主动脉弓缩窄法制备大鼠心肌肥厚模型,造模后将大鼠分为假手术组(Sham组)、主动脉缩窄模型组(TAC组)、溶剂对照组(TAC+placebo组)和SI治疗组(TAC+SI组... 详细信息

目的研究大豆异黄酮(SI)对压力负荷性大鼠心肌肥厚的保护作用及其作用机制。方法采用主动脉弓缩窄法制备大鼠心肌肥厚模型,造模后将大鼠分为假手术组(Sham组)、主动脉缩窄模型组(TAC组)、溶剂对照组(TAC+placebo组)和SI治疗组(TAC+SI组);4周后处死大鼠,测量大鼠全心质量指数(HW/BW)和左心室质量指数(LVW/TL);左心室组织切片Masson染色和HE染色后观察胶原沉积和心肌细胞形态;免疫共沉淀法测定tlr4和myd88的交互情况。结果模型组大鼠的HW/BW和LVW/TL的值显著升高(t=4.344,P=0.012 2和t=8.762,P=0.000 9,n=6);胶原沉积增多,心肌细胞直径增大,tlr4和myd88的交互增加(t=16.07,P=0.003 9,n=6);SI能显著减轻心脏质量指数(t=3.432,P=0.026 5和t=5.738,P=0.105 0,n=6),使得心肌细胞横截面积减小,同时能明显抑制tlr4和myd88的交互(t=13.88,P=0.005 1,n=6)。结论SI对主动脉缩窄所致心肌肥厚具有一定的保护作用,其机制与降低tlr4和myd88的交互,抑制压力负荷激活的tlr4/myd88信号通路有关。

关键词：大豆异黄酮心肌肥厚压力负荷 tlr4/myd88

tlr4/myd88信号通路在癫痫调控中的研究进展

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岭南急诊医学杂志 2017年第6期22卷 601-603页

作者：陈超杨炼红中山大学孙逸仙纪念医院神经内科 510120

癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的、以短暂性中枢神经系统功能失调为特征的慢性脑部疾病,具有反复发作的特点,是神经内科的常见病、多发病之一。流行病学资料显示,癫痫的年发病率为（50~70）/10万,年患病率约为5‰,全球癫痫患者... 详细信息

癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的、以短暂性中枢神经系统功能失调为特征的慢性脑部疾病,具有反复发作的特点,是神经内科的常见病、多发病之一。流行病学资料显示,癫痫的年发病率为（50~70）/10万,年患病率约为5‰,全球癫痫患者有5000万,而我国现有癫痫患者900万^（[1]）。1969年WALKER首次提出癫痫发病的免疫学机制。

关键词：自身免疫发病机制 NF tlr4/myd88 癫痫发作信号通路

腺苷对癫痫持续状态大鼠模型tlr4/myd88介导的炎症反应的影响

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临床和实验医学杂志 2020年第23期19卷 2473-2476页

作者：龙玉群邹思诗王红梅内江市第二人民医院神经内科四川内江641000

目的探讨腺苷对癫痫持续状态大鼠模型tlr4/myd88介导的炎症反应影响。方法将成功建模1周后的36只癫痫持续状态大鼠按随机数字表法分为对照组、实验1组与实验2组大鼠,每组12只。实验1组与实验2组大鼠给予注射15 mg/kg与30 mg/kg腺苷10μ... 详细信息

目的探讨腺苷对癫痫持续状态大鼠模型tlr4/myd88介导的炎症反应影响。方法将成功建模1周后的36只癫痫持续状态大鼠按随机数字表法分为对照组、实验1组与实验2组大鼠,每组12只。实验1组与实验2组大鼠给予注射15 mg/kg与30 mg/kg腺苷10μL治疗,对照组给予注射等量0.9%氯化钠溶液治疗。记录各组治疗后2周与4周Racine评分;治疗后4周内记录大鼠的首次癫痫发作潜伏期与发作次数;治疗后2周与4周血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平以及治疗后4周tlr4/myd88蛋白表达水平变化。结果实验1组与实验2组大鼠治疗后2周与4周的Racine评分、血清IL-6和TNF-α水平均低于对照组,实验2组大鼠低于实验1组,差异均有统计学意义(P4周的tlr4、myd88蛋白相对表达水平均低于对照组,实验2组大鼠低于实验1组,差异有统计学意义(Ptlr4/myd88通路的激活,从而能抑制癫痫发作,改善大鼠的神经行为功能,且其作用呈剂量依赖性。

关键词：大鼠癫痫腺苷 tlr4/myd88 炎症反应

白术内酯Ⅰ通过tlr4/myd88通路调控肺癌A549细胞增殖侵袭的研究

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实用肿瘤学杂志 2019年第3期33卷 228-232页

作者：刘志强褚艳杰刘静王彦博哈尔滨医科大学附属肿瘤医院血液科哈尔滨15008 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科哈尔滨15008

目的探究白术内酯Ⅰ在肺癌进程中的作用及分子机制。方法用qRT-PCR和免疫组化实验检测肺癌组织和癌旁组织中tlr4及myd88的mRNA和蛋白的表达;Transwell侵袭实验及MTT实验检测白术内酯Ⅰ(100 μM/L)对A549细胞侵袭、增殖能力的影响;Wester... 详细信息

目的探究白术内酯Ⅰ在肺癌进程中的作用及分子机制。方法用qRT-PCR和免疫组化实验检测肺癌组织和癌旁组织中tlr4及myd88的mRNA和蛋白的表达;Transwell侵袭实验及MTT实验检测白术内酯Ⅰ(100 μM/L)对A549细胞侵袭、增殖能力的影响;Western blot检测白术内酯Ⅰ对tlr4及myd88蛋白表达的作用。结果qRT-PCR及免疫组化结果显示,相对于癌旁组织,tlr4及myd88的mRNA和蛋白在肺癌组织中高表达( P 49细胞侵袭能力显著下降,增殖活力显著抑制( P tlr4及myd88蛋白表达水平( P tlr4/myd88通路抑制肺癌A549细胞侵袭转移。

关键词：白术内酯Ⅰ 肺癌A549细胞 tlr4/myd88 增殖侵袭