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基于tlr-4/myd88/nf-κb通路探讨针刺改善血管性痴呆大鼠认知功能的机制

世界科学技术-中医药现代化 2023年第12期25卷 4032-4038页

作者：毕天威徐子绚宋杰王平王非湖北中医药大学针灸骨伤学院武汉430061 湖北中医药大学老年医学研究所武汉430061 武汉市中医医院武汉430014

目的研究针刺通过调控Toll样受体4(tlr-4)/髓样分化因子88(myd88)/核因子κb(nf-κb)信号通路改善血管性痴呆大鼠认知功能的机制。方法将36只SPF级SD雄性大鼠采用随机数表法分成假手术组(A组)、模型组(b组)和针刺组(C组),每组12只。b组... 详细信息

目的研究针刺通过调控Toll样受体4(tlr-4)/髓样分化因子88(myd88)/核因子κb(nf-κb)信号通路改善血管性痴呆大鼠认知功能的机制。方法将36只SPF级SD雄性大鼠采用随机数表法分成假手术组(A组)、模型组(b组)和针刺组(C组),每组12只。b组和C组采用改良两血管结扎法制备血管性痴呆模型,A组仅手术分离双侧颈总动脉、不结扎。C组采用针刺“百会”“肾俞”“丰隆”穴进行干预,每个疗程6天,共2个疗程;A组、b组正常喂养,不进行干预。每组大鼠进行Morris水迷宫实验,评估其学习记忆能力;ELISA测定大鼠血清IL-1β、Tnf-α水平;Real-time PCR测定海马tlr-4、myd88、nf-κb mRNA的表达;免疫组化测定大脑Iba1、nf-κb蛋白的阳性表达;Western blot测定海马IL-1β、Tnf-α相对表达水平。结果与b组相比,C组大鼠逃避潜伏期缩短(Pnf-α、IL-1β浓度明显降低(Ptlr-4、myd88、nf-κb mRNA的表达量明显减少(Pba1、nf-κb蛋白的阳性表达明显减少(Pnf-α、IL-1β相对表达量明显减少(Ptlr-4/myd88/nf-κb信号通路活性,从而抑制神经炎性反应有关。

关键词：针刺血管性痴呆认知功能海马 tlr-4/myd88/nf-κb通路

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基于tlr-4/myd88/nf-κb对健脾化滞丸治疗溃疡性结肠炎的机制进行拆方研究

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中国免疫学杂志 2024年第5期40卷 1075-1081页

作者：景姗顾玮刘小丽顾庆华南京中医药大学附属南通医院(南通市中医院)脾胃病科南通226001 南通卫生高等职业技术学校南通226010

目的:通过建立脾虚湿蕴型溃疡性结肠炎(UC)大鼠模型,探讨健脾化滞丸及其不同拆方对tlr-4/myd88/nf-κb通路的影响。方法:64只Wistar大鼠随机分为正常对照组8只、模型组56只,采用中医证候联合乙醇-2,4,6-三硝基苯磺酸灌肠法复制UC大鼠模... 详细信息

目的:通过建立脾虚湿蕴型溃疡性结肠炎(UC)大鼠模型,探讨健脾化滞丸及其不同拆方对tlr-4/myd88/nf-κb通路的影响。方法:64只Wistar大鼠随机分为正常对照组8只、模型组56只,采用中医证候联合乙醇-2,4,6-三硝基苯磺酸灌肠法复制UC大鼠模型,造模成功后,将模型大鼠随机分为模型组(M)、美沙拉嗪组(A)、健脾化滞丸全方组(b)、健脾清化方组(C)、健脾清化活血方组(D)、健脾清化导滞方组(E)、清化导滞活血方组(F),每组8只,给予相应药物灌胃4周,疗程结束后处死所有大鼠并取材,观察大鼠体质量变化、疾病活动度及结肠病理改变,ELISA及免疫组化检测大鼠结肠组织Tnf-α表达;RT-PCR及Western blot检测大鼠结肠组织tlr-4、myd88、nf-κb mRNA及蛋白表达。结果:健脾化滞丸全方、健脾清化方、健脾清化活血方组及健脾清化导滞方组大鼠体质量明显高于模型组(Ptlr-4、myd88、nf-κb mRNA及蛋白表达(Pnf-κb mRNA及蛋白表达上明显优于健脾清化方组及健脾清化活血方组(Pnf-α表达(P0.05)。结论:健脾化滞丸及各拆方均可能通过tlr-4/myd88/nf-κb通路发挥作用,其中黄连、煨木香、凤尾草、炮姜可能为本方核心药物,对临床具有一定指导意义。

关键词：溃疡性结肠炎健脾化滞丸 tlr-4/myd88/nf-κb通路 Tnf-α

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乳铁蛋白修饰党参多糖脂质体的制备及抗炎作用的初步研究

乳铁蛋白修饰党参多糖脂质体的制备及抗炎作用的初步研究

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作者：安子璇河北北方学院

学位级别：硕士

植物多糖因其高效低毒,成为食疗保健品的研发热点,党参多糖(Codonopsis pilosulapolys accharide,CPPS)作为补益药党参的主要活性成分,以往研究证实其具有增强免疫、抗衰老、抗炎、抗氧化等多种药理活性。但与其他多糖类似,水溶液制剂... 详细信息

植物多糖因其高效低毒,成为食疗保健品的研发热点,党参多糖(Codonopsis pilosulapolys accharide,CPPS)作为补益药党参的主要活性成分,以往研究证实其具有增强免疫、抗衰老、抗炎、抗氧化等多种药理活性。但与其他多糖类似,水溶液制剂都存在不稳定、易分解、半衰期短、不易透过血脑屏障等问题,限制了其进一步开发。脂质体作为新型药物载体应用广泛,使用脂质体包封的药物稳定性良好,可延长药物在体内的存留时间、提高生物利用度且具有缓释效果,能有效解决多糖制剂的上述问题。有研究发现,多种中枢神经系统退行性疾病发生时,神经细胞和血脑屏障的重要组成细胞之一—脑微血管内皮细胞过度表达乳铁蛋白受体(Lactoferrinreceptor,Lf R),在脂质体表面修饰乳铁蛋白(Lactoferrin,Lf),增加Lf R介导的药物摄取或内吞作用,可使其具有脑靶向性。因此,本实验设想用乳铁蛋白修饰党参多糖脂质体,以提高药物稳定性、延长药物的作用时间,提高其对血脑屏障的透过性。神经炎症是多种中枢退行性疾病发生和发展的重要机制之一,而小胶质细胞作为中枢神经系统主要的免疫效应细胞,介导中枢神经系统损伤和疾病的内源性免疫反应,对脑内微环境的调节和炎症因子的调控都发挥重要作用。TOLL样受体-4(Toll-like receptor 4,tlr-4)主要表达于小胶质细胞,髓样分化因子-88(myeloid differentiation factor88,My D-88)是tlrs下游的衔接蛋白,可促进转录因子-κb(nuclear transcription factor-κb,nf-κb)激活,进入细胞核。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的特征成分,可与小胶质细胞膜上的tlr-4结合,进而启动tlr-4/nf-κb信号通路,nf-κb的激活最终会导致活性氧和多种炎症因子的产生。有研究表明,党参均一多糖组分的抗炎活性可能与通过抑制tlr-4/nf-κb途径的活化,进而抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,Tnf-α)、炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的释放有关。因此,本实验通过LPS诱导bV2细胞建立体外炎症细胞模型,观察CPPS及其脂质体新剂型的抗炎作用,初步探讨其抗炎机制。本研究基于课题组前期对CPPS改善学习记忆、抗炎、抗氧化等药理作用的研究,对其进行剂型改进。实验首先将一定比例的大豆卵磷脂、胆固醇、吐温-80溶于氯仿,通过逆向蒸发法制备党参多糖脂质体(CPPS-Lips),并通过单因素考察和星点设计-响应面法对制备工艺进行优化;再通过DSPE-PEG2000-COOH上的活性末端羧基将乳铁蛋白与CPPS-Lips连接,制得乳铁蛋白修饰的党参多糖脂质体(Lf-CPPS-LCL)。然后通过粒径、电位测定、透射电镜观察,以及体外释放、红外光谱分析对新剂型进行理化性质考察。通过人脐静脉内皮细胞(Huvecs)与大鼠脑胶质瘤细胞(C6)共培养构建非接触体外血脑屏障模型,通过4h渗漏实验和跨内皮细胞电阻抗(transendothelial electrical resistance,TEER)对模型进行评价并应用此模型观察CPPS、CPPS-Lips、Lf-CPPS-LCL的血脑屏障透过性。通过LPS诱导bV2细胞构建体外炎症细胞模型,通过细胞存活率和NO释放量测定,评价CPPS、CPPS-Lips、Lf-CPPS-LCL对炎症细胞模型的影响;并利用酶联免疫法(ELISA)检测Tnf-α、IL-1β、IL-6炎症因子的释放,利用蛋白免疫印迹法观察tlr-4/My D-88/nf-κb信号通路相关蛋白的表达,从细胞和分子水平初步探讨CPPS、CPPS-Lips、Lf-CPPS-LCL的抗炎作用机制。实验的主要结果如下:首先,制备CPPS-Lips时,先对pH值、膜材比、脂药比、超声时间等进行单因素考察,再以实验结果为依据,选择卵磷脂与胆固醇的比、脂药比、超声时间3个因素,每个因素设3个水平,进行响应曲面法优化,最终确定制备CPPS-Lips的最优处方条件为超声时间25min,胆固醇35.4mg,党参多糖6.47mg,预测包封率为73.64%,经重复验证,实测值与预测值的误差均小于5%,实验预测性较好。然后,将5%浓度的DSPE-PEG2000加入到采用最佳优化处方制备的CPPS-Lips中,60℃水浴搅拌孵育1h,得到CPPS-LCL;再按照EDC:NHS:DSPE-PEG2000-COOH以10:10:1(mo L/mo L)的比例加入CPPS-LCL中,室温搅拌10min,对CPPS-LCL进行活化;再将Lf按照Lf:DSPE-PEG

关键词：党参多糖脂质体乳铁蛋白修饰炎症肿瘤坏死因子-α 白细胞介素-1β 白细胞介素-6 tlr-4/myd88/nf-κb通路

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