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西南军医 2016年第2期18卷 169-171页

作者：吴德洪李国平西南医科大学第一附属医院呼吸内一科四川泸州646000

COPD以不完全可逆的气流受限为特征,与气道炎症和气道重塑密切相关,tgf-β/smads信号通路作为多功能性信号通路,在COPD的发生及进展中起着重要作用,本文就tgf-β/smads信号通路在COPD中的研究进展进行综述。

关键词： tgf-β/smads信号通路 COPD 炎症气道重塑

中医药影响tgf-β/smads信号通路防治冠心病研究进展

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中国中医急症 2023年第11期32卷 2056-2059页

作者：荆晓朔林轶唐金保汪顺伟李亮资源湖南省衡阳市第四人民医院湖南衡阳421001 湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室湖南长沙410208 湖南省衡阳市中医医院湖南衡阳421009

冠心病(CHD)是由冠状动脉粥样硬化引起的心脏病,其发病机制复杂,现阶段中医药在防治CHD方面有着独特的优势。本文就近年来中医药干预tgf-β/smads信号通路及对CHD的防治作用进行综述,发现目前中医药可通过多途径、多靶点治疗CHD且疗效良... 详细信息

冠心病(CHD)是由冠状动脉粥样硬化引起的心脏病,其发病机制复杂,现阶段中医药在防治CHD方面有着独特的优势。本文就近年来中医药干预tgf-β/smads信号通路及对CHD的防治作用进行综述,发现目前中医药可通过多途径、多靶点治疗CHD且疗效良好,提出中医药可通过调控tgf-β/smads信号通路防治CHD,其机制与改善动脉粥样硬化、调节心肌纤维化等相关;进一步为中医药在CHD方面的实验研究和临床治疗提供新方向。

关键词：冠心病心肌纤维化动脉粥样硬化 tgf-β/smads信号通路中医药综述

基于tgf-β/smads信号通路探讨胃痞消逆转GPL大鼠胃黏膜EMT效应机制

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中药新药与临床药理 2017年第4期28卷 424-429页

作者：蔡甜甜潘华峰张成哲曾晓会赵自明陈晓东李思怡刘伟广州中医药大学广东广州510405 广东省中医药工程技术研究院广东广州510095

目的观察健脾化瘀解毒中药复方胃痞消对胃癌前病变(GPL)大鼠tgf-β/smads信号通路的调控效应,探讨胃痞消逆转GPL大鼠胃黏膜上皮-间质转化(EMT)的效应机制。方法采用N-甲基-N,-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)为造模剂结合饥饱失常多因素造模方法... 详细信息

目的观察健脾化瘀解毒中药复方胃痞消对胃癌前病变(GPL)大鼠tgf-β/smads信号通路的调控效应,探讨胃痞消逆转GPL大鼠胃黏膜上皮-间质转化(EMT)的效应机制。方法采用N-甲基-N,-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)为造模剂结合饥饱失常多因素造模方法复制GPL大鼠模型,连续26周,于16周时开始连续灌胃给药10周,分组如下:正常组,模型组,胃复春组(0.2 g·kg^(-1)),胃痞消高、低剂量(15,7.5 g·kg^(-1))组。观察大鼠胃黏膜组织病理学(HE染色)变化及超微结构;Western Blot法检测尾型同源基因家族2(CDX2)、转化生长因子二型受体(tgf-βRI)I、Rho相关激酶(RhoA)、p-Smad2、p-Smad3、神经钙黏蛋白(N-cad)、β-连环蛋白(β-catenin)表达。结果与正常组比较,模型组GPL大鼠胃黏膜CDX2、RhoA、p-Smad2、p-Smad3和N-cad蛋白表达均显著升高(Ptgf-βRⅡ、p-Smad2、p-Smad3和RhoA表达均显著降低(Ptgf-β/smads信号通路,进而活化诱导tgf-βRⅡ、p-Smad2、p-Smad3和RhoA表达下调,调控GPL大鼠胃黏膜EMT,延缓GPL向肿瘤的进展。

关键词：胃癌前病变胃痞消 tgf-β/smads信号通路上皮-间质转化

基于tgf-β/smads信号通路探讨肾康注射液对输尿管结扎模型小鼠的作用

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中华中医药杂志 2021年第5期36卷 2629-2634页

作者：邹俊驹周晓韬陈鲜王丽马跃荣成都中医药大学基础医学院成都611137 成都中医药大学附属医院病理科成都610075

目的:通过观察肾康注射液对输尿管结扎(UUO)模型小鼠E3泛素连接酶Smurf2介导tgf-β/smads信号通路的影响,探索其抗肾间质纤维化的作用机制。方法:将50只C57BL/6J小鼠随机分成5组,即假手术组、UUO模型组、肾康注射液高剂量组、肾康注射... 详细信息

目的:通过观察肾康注射液对输尿管结扎(UUO)模型小鼠E3泛素连接酶Smurf2介导tgf-β/smads信号通路的影响,探索其抗肾间质纤维化的作用机制。方法:将50只C57BL/6J小鼠随机分成5组,即假手术组、UUO模型组、肾康注射液高剂量组、肾康注射液中剂量组、肾康注射液低剂量组,每组10只。通过左侧输尿管结扎手术制备UUO动物模型,观察血清中肌酐和尿素氮、肾脏组织形态、Smurf2及tgf-β信号通路相关蛋白的表达情况。结果:肾康注射液可减轻UUO引起肾功能的异常,并可通过减少肾小管的扩张、胶原蛋白沉积和肾小管间质腔扩张来改善肾小管间质损伤和纤维化;此外,肾康注射液通过促进Smad7与E3泛素链接酶Smurf2的表达,使tgf-β1的Ⅰ型受体、P-Smad2/3泛素化降解。结论:肾康注射液可以通过泛素化的方式调节UUO模型小鼠中的tgf-β/Smad信号通路,减轻肾间质纤维化。

关键词：肾纤维化上皮-间充质转化肾康注射液 tgf-β/smads信号通路 E3泛素连接酶Smurf2

姜黄素通过tgf-β/smads信号通路对肾缺血再灌注后肾小管间质纤维化抑制作用

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重庆医科大学学报 2021年第10期46卷 1158-1162页

作者：王学敏庞欣王晓蒙庞欣欣张建伟河南中医药大学第二附属医院肾病科郑州450002

目的:探究姜黄素通过tgf-β/smads信号通路对肾缺血再灌注后肾小管间质纤维化的抑制作用。方法:将40只健康SD大鼠按随机数字表法平均分为假手术组、模型组、低剂量组和高剂量组。使用夹闭法松开肾蒂的方法复制肾缺血再灌注大鼠模型。检... 详细信息

目的:探究姜黄素通过tgf-β/smads信号通路对肾缺血再灌注后肾小管间质纤维化的抑制作用。方法:将40只健康SD大鼠按随机数字表法平均分为假手术组、模型组、低剂量组和高剂量组。使用夹闭法松开肾蒂的方法复制肾缺血再灌注大鼠模型。检测血清中血清肌酐(serum creatinine,Scr)和尿素氮(urea nitrogen,BUN)水平、肾组织胶原含量、肾组织的病理变化以及肾脏中转化生长因子-β1(transforming growth factorβ1,tgf-β1)、Smad3和Smad7蛋白表达水平。结果:假手术组肾小管形态正常,模型组肾小管间质呈现明显的病理变化,低剂量组和高剂量组肾小管间质纤维病理变化明显改善,且高剂量组改善程度高于低剂量组;模型组的肾小管间质纤维化评分、Scr、BUN、胶原含量、tgf-β1和Smad3明显高于假手术组,Smad7明显低于假手术组(Ptgf-β1和Smad3均明显低于模型组,Smad7明显高于模型组(Ptgf-β1和Smad3评分明显低于低剂量组,Smad7明显高于低剂量组(Ptgf-β/Smad信号转导通路。

关键词：姜黄素肾缺血后再灌注肾小管间质纤维化 tgf-β/smads信号通路

基于tgf-β/smads信号通路探讨蚕豆调节草鱼肌肉Ⅰ型胶原的分子机制

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基于TGF-β/Smads信号通路探讨蚕豆调节草鱼肌肉Ⅰ型胶原的分子机...

作者：吕池波上海海洋大学

学位级别：硕士

草鱼是我国主要的淡水养殖鱼类之一，在草鱼养殖的特定阶段以蚕豆为单一饵料源投喂120天，使其肉质变硬变脆，脆化养殖成功的草鱼被称为“脆肉鲩”。草鱼脆化后肉质的硬度、弹性、咀嚼性和胶原蛋白含量等均显著增强，研究认为这些肉质... 详细信息

草鱼是我国主要的淡水养殖鱼类之一，在草鱼养殖的特定阶段以蚕豆为单一饵料源投喂120天，使其肉质变硬变脆，脆化养殖成功的草鱼被称为“脆肉鲩”。草鱼脆化后肉质的硬度、弹性、咀嚼性和胶原蛋白含量等均显著增强，研究认为这些肉质特性改变和肌肉胶原蛋白含量紧密相关。在肌肉组织中，胶原蛋白是细胞外基质的主要成分，存在于肌纤维间的结缔组织中。Ⅰ型胶原是胶原蛋白的主要类型，推测Ⅰ型胶原的变化可能在草鱼脆化过程中起到重要作用。在哺乳动物的研究中已经证明tgf-β/smads信号通路是调控Ⅰ型胶原表达的主要途径，而针对处于tgf-β信号通路的中枢环节的Smad4构建反义载体阻断信号转导是研究tgf-β/smads信号通路有效手段。本团队前期发现蚕豆上调了草鱼肌肉中I型胶原表达，为了探索蚕豆是否基于tgf-β/smads信号通路增加草鱼肌肉I型胶原，本实验首次克隆了草鱼Smad4基因cDNA全序列并构建反义Smad4真核表达载体pcDNA3.1(+)-AntiSmad4，检测了蚕豆投喂草鱼120天过程中Ⅰ型胶原α1、Ⅰ型胶原α2、tgf-β1、Smad2和Smad4等5个基因的mRNA和蛋白表达水平的变化，利用反义Smad4真核表达载体注射于脆化草鱼背部肌肉中，检测Smad4蛋白表达变化和Ⅰ型胶原α1及Ⅰ型胶原α2的mRNA表达与蛋白表达水平变化。实验基本情况如下：1.为了研究tgf-β/smads信号通路在蚕豆调控草鱼(Ctenopharyngodonidellus) Ⅰ型胶原过程中的作用，本实验克隆了处于tgf-β/smads信号通路中中枢环节的Smad4基因cDNA全序列。分析得出Smad4核酸序列长度为2974bp，其中开放阅读框1644bp，编码547个氨基酸。生物信息学分析结果显示草鱼Smad4蛋白相对分子质量为59690.3，分子式为C2632H4073N753O791S24，理论等电点为6.5，属于疏水性蛋白。Smad4蛋白总体结构分为MH1和MH2两个高度保守的功能结构域和中间的链接区域，二级结构显示含有5个α螺旋结构和12个β-折叠结构域，其他为无规则卷曲。BLAST相似性分析显示，草鱼Smad4蛋白的氨基酸序列与鲤鱼、斑马鱼的相似性较高，分别为94.23%和92.97%。另外，本文将草鱼Smad4基因的开放阅读框片段反向插入表达载体pcDNA3.1(+)成功构建了反义Smad4基因真核表达载体pcDNA3.1(+)-AntiSmad4，为后续的阻断tgf-β/smads信号通路后Ⅰ型胶原变化的研究奠定了基础。2.为了探索蚕豆是否基于tgf-β/smads信号通路增加草鱼肌肉I型胶原,本实验以浸泡过的蚕豆投喂草鱼120d，并于0d、30d、60d、90d、120d时采取草鱼背部肌肉样品，测定Ⅰ型胶原α1和α2以及信号通路关键蛋白tgf-β1、Smad2、Smad4的蛋白表达水平和mRNA表达水平。实验结果显示，Ⅰ型胶原α1、α2蛋白表达水平在0d、30d、60d、90d、120d逐渐增加，tgf-β/smads通路关键蛋白tgf-β1、Smad2、Smad4的蛋白表达水平在整个脆化过程也随着时间推移呈递增的趋势;Ⅰ型胶原α1、α2的mRNA表达水平在30d和60d时变化不显著(P>0.05)，在90d、120d时表达量急剧增加，差异显著(Ptgf-β1和Smad2的mRNA表达量均呈现先增后降的趋势(Ptgf-β/smads通路的信号强度均逐渐增加，tgf-β/smads信号通路在蚕豆增加草鱼肌肉I型胶原中起到了重要作用。3.为研究阻断tgf-β/smads信号通路后脆化草鱼肌肉I型胶原的表达变化，本实验将已构建的反义Smad4基因真核表达载体pcDNA3.1(+)-AntiSmad4注射到摄食蚕豆120天的脆化草鱼背部肌肉中，注射量为1ml，浓度200ng/μl，然后于注射后0d、1d、2d、5d、10d、15d、20d时采集背部肌肉样品以检测Ⅰ型胶原蛋白的表达情况。利用Western blot技术检测肌肉中Smad4、Ⅰ型胶原α1和α2的蛋白表达水平，通过荧光定量PCR技术检测Ⅰ型胶原α1和α2的mRNA表达水平。结果显示肌肉注射后，Smad4蛋白表达水平在第2d开始下调，第10d达到最低，15d后表达量上调;Ⅰ型胶原α1和α2的蛋白表达变化趋势一致，注射后1d开始下调，5d达到最低，而15d后蛋白表达量开始上调;Ⅰ型胶原α1和α2的mRNA表达水平在注射后无显著变化，15d后表达量增加。本部分实验进一步证实了基于反义载体干扰T

关键词：草鱼脆化草鱼 tgf-β/smads信号通路 Ⅰ型胶原反义基因

基于tgf-β/smads信号通路研究内异痛经灵治疗子宫内膜异位症的作用机理

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基于TGF-β/Smads信号通路研究内异痛经灵治疗子宫内膜异位症的作...

作者：李二云广西中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过自体移植的方法建立大鼠子宫内膜异位症(简称内异症,EMs)模型,观察中药内异痛经灵对内异症大鼠异位模型中tgf-β1、TβRⅠ、Smad2/3、Smad7蛋白表达的影响,为该方治疗EMs提供理论依据。方法:选择健康雌性未孕Spragne-Dawley(SD... 详细信息

目的:通过自体移植的方法建立大鼠子宫内膜异位症(简称内异症,EMs)模型,观察中药内异痛经灵对内异症大鼠异位模型中tgf-β1、TβRⅠ、Smad2/3、Smad7蛋白表达的影响,为该方治疗EMs提供理论依据。方法:选择健康雌性未孕Spragne-Dawley(SD)大鼠作为研究对象,随机分为空白对照组(正常假手术组)、模型组、中药高剂量组(内异痛经灵高剂量组)、中药中剂量组(内异痛经灵中剂量组)、中药低剂量组(内异痛经灵低剂量组)和西药组(孕三烯酮组)6个组。空白组行假手术开关腹,中药高、中、低剂量组及西药组均制成子宫内膜异位症模型,造模后第四周,检测模型成功情况。造模后第5周起给药,空白组及模型组分别给予0.9%的生理盐水10ml/kg灌胃,一日一次;中药高、中、低剂量组分别给予3g/ml的内异痛经灵混悬液16.5ml/kg、8.28ml/kg、4.14ml/kg灌胃,一日一次;西药组给予0.05mg/ml的孕三烯酮溶解液10ml/kg灌胃,1周2次。给药4周后,测量异位病灶体积,提取大鼠异位病灶组织。采用HE染色法对内膜组织进行病理观察,免疫组化法、免疫印迹法检测大鼠异位病灶中tgf-β1、TβRⅠ、Smad2/3和Smad7的蛋白表达情况,探讨内异痛经灵的作用机理。结果:1.用药4周后,中药高、中、低剂量组及西药组异位内膜的体积较模型组明显减小,P0.05;2.光镜下观察发现,空白组大鼠子宫内膜腺上皮细胞排列整齐,完整,呈矮柱状,细胞核较小,间质细胞分布均匀,腺体数量多,腺腔完整,腺腔较大;模型组异位内膜组织中,腺上皮细胞排列欠规则,呈高柱状或立方体,细胞核明显增大,间质细胞丰富,排列密集,腺体细胞明显增多,大部分上皮细胞可见核下空泡,部分异位内膜组织形成内膜囊腔;用药后,各组异位内膜腺上皮细胞排列较规则,呈矮柱状或扁平状。与模型组相比,腺上皮细胞的细胞核减小,间质细胞数目减少,排列疏松,腺体数目减少,腺腔减小。以中药中剂量组及西药组表现最为明显,中药高剂量组次之,中药低剂量组效果欠佳。3.与模型组相比,中药各剂量组及西药组异位内膜组织中tgf-β1、TβRⅠ、Smad2/3蛋白表达量明显降低,差异均有统计学意义(P0.05)。结论:1.内异痛经灵可以明显减小EMs大鼠异位内膜体积,抑制其异位内膜生长,从而达到治疗内异症的目的;2.内异痛经灵可以通过减少EMs大鼠异位内膜组织中tgf-β1、TβRⅠ、smad2/3的蛋白表达,增加Smad7的蛋白表达,从而达到治疗内异症的目的;3.内异症的治疗可以通过调节tgf-β/smads信号通路相关因子的表达来实现。

关键词：内异痛经灵 tgf-β/smads信号通路子宫内膜异位症

基于tgf-β/smads信号通路研究镰形棘豆提取物对肾间质纤维化的作用及机制

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基于TGF-β/Smads信号通路研究镰形棘豆提取物对肾间质纤维化的作...

作者：李钦兰州大学

学位级别：硕士

目的:通过观察镰形棘豆提取物含药血清对转化生长因子-β1(tgf-β1)诱导人肾小管上皮细胞(HK-2)转分化的作用,探讨其在肾间质纤维化方面的作用及机制。方法:采用镰形棘豆提取物(300mg/kg)给大鼠灌胃,每天2次,连续3天。3天后大鼠股动脉采... 详细信息

目的:通过观察镰形棘豆提取物含药血清对转化生长因子-β1(tgf-β1)诱导人肾小管上皮细胞(HK-2)转分化的作用,探讨其在肾间质纤维化方面的作用及机制。方法:采用镰形棘豆提取物(300mg/kg)给大鼠灌胃,每天2次,连续3天。3天后大鼠股动脉采血,分离血清,即得镰形棘豆提取物含药血清。体外培养HK-2细胞,培养基为含10%胎牛血清的DMEM/F12(1:1);细胞分为4组:空白对照组、空白血清对照组(tgf-β110ng/ml+10%空白血清)、镰形棘豆提取物含药血清组(tgf-β110ng/ml+10%镰形棘豆提取物含药血清)、转化生长因子-β1诱导组(tgf-β110ng/ml)。药物干预细胞24h后,采用免疫组化技术检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和E-钙粘蛋白(E-cadherin)的表达,ELISA技术测Ⅰ型胶原(ColⅠ)、Ⅲ型胶原(ColⅢ)和纤连蛋白(FN)的含量,荧光定量PCR检测转化生长因子-β受体I(TβRI)、受体II(TβRII)的mRNA表达,Western blot检测Smad2、smad3的蛋白表达。结果:正常的HK-2细胞只表达E-cadherin,不表达α-SMA,但经tgf-β1诱导后细胞转分化,E-cadherin的表达减弱,α-SMA表达增强。药物干预后,α-SMA表达明显减弱,E-cadherin表达增强。与空白对照组相比,tgf-β1诱导组ColⅠ、ColⅢ、FN的含量显著增加,与tgf-β1诱导组相比,镰形棘豆提取物含药血清组ColⅠ、ColⅢ、FN的分泌显著下降,72h时作用更为显著。与空白对照组相比,tgf-β1诱导组TβRI、TβRII的mRNA表达和Smad2、Smad3的蛋白表达显著上升;与tgf-β1诱导组相比,镰形棘豆提取物含药血清组TβRI、TβRII mRNA表达和Smad2、Smad3蛋白表达减少。空白血清则无此作用。结论:镰形棘豆提取物能够抑制肾小管上皮细胞转分化,减少细胞外基质成分分泌,调控smads信号通路,在一定程度上具有防治肾间质纤维化的作用。

关键词： tgf-β/smads信号通路镰形棘豆提取物肾间质纤维化

黄芩苷调控AMPK/tgf-β/smads信号通路抑制心肌纤维化机制研究

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黄芩苷调控AMPK/TGF-β/Smads信号通路抑制心肌纤维化机制研究

作者：肖意川广州医科大学

学位级别：硕士

背景:心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是高血压与心肌梗死等多种常见心血管疾病向终末期心脏病发展的重要过程,是心功能由代偿期向失代偿期转变的关键机制之一。目前临床用药难以逆转纤维化进程,因此研发新的抗纤维化药物对降低死... 详细信息

背景:心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是高血压与心肌梗死等多种常见心血管疾病向终末期心脏病发展的重要过程,是心功能由代偿期向失代偿期转变的关键机制之一。目前临床用药难以逆转纤维化进程,因此研发新的抗纤维化药物对降低死亡率、提高生存质量具有重要意义。黄芩苷是从黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物,是黄芩的主要有效成分之一,具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态反应、清除氧自由基及解痉等多种药理作用。目前黄芩苷在治疗心血管疾病方面成为研究热门,已经明确的心血管药理作用有抗动脉粥样硬化、抑制内皮细胞功能障碍、保护心肌缺血再灌注损伤等。然而到目前为止,有关于黄芩苷在心肌纤维化方面的药理作用和具体作用机制还知之甚少,缺少相关的研究报道。许多研究表明黄芩苷可以改善多种器官纤维化,如肝纤维化、肺纤维化与肾纤维化。由于纤维化病变的主要病理变化为组织损伤后瘢痕修复使组织结构紊乱,引起器官或组织功能丧失,且所有器官的纤维化病变都具有相似的组织学异常变化,因此黄芩苷具有抗心肌纤维化药理作用的假设存在较大可行性,值得进一步研究。目的:在体外采用AngⅡ诱导原代乳鼠成纤维细胞增殖,体内采用AAC模型诱导SD大鼠压力超负荷心肌纤维化,明确黄芩苷在AngⅡ诱导的纤维化与压力超负荷诱导的心肌纤维化中的药理作用,并深入探讨黄芩苷对心肌纤维化经典信号通路—tgf-β/smads信号通路的调控机制。方法:(1)采用AngⅡ诱导成纤维细胞增殖,给予不同浓度黄芩苷(12.5,25和50μM)利用CCK-8法观察黄芩苷抑制成纤维细胞增殖效率;采用western blotting方法检测纤维化相关蛋白Collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、Ctgf和FN的表达。(2)给予AMPK的抑制剂Compound C,采用western blotting方法检测AMPK在黄芩苷抑制心肌纤维化中的调控作用;给予CaMKKβ的抑制剂STO-609,检测CaMKKβ在AMPK磷酸化中的调控作用。(3)给予AMPK的抑制剂Compound C,采用western blotting方法检测AMPK在tgf-β/smads信号通路中的介导作用;western blotting与细胞免疫荧光分析Smad3的核内外表达;免疫共沉淀分别检测Smad3与P300、AMPK与P300之间的相互作用。(4)采用AAC诱导的SD大鼠心肌纤维化模型,灌胃给药不同剂量黄芩苷(12.5,25和50mg/kg),采用Masson染色的方法观察左心室横断面积胶原分布情况;western blotting方法检测黄芩苷对压力超负荷诱导的纤维化相关蛋白Collagen-Ⅰ、collagen-Ⅲ、Ctgf与FN蛋白表达的影响;western blotting方法检测磷酸化AMPK蛋白表达;western blotting方法检测tgf-β、smads相关蛋白表达;Western blotting方法检测Smad3核转位。结果:(1)给予AngⅡ刺激后模型组相较于正常对照组成纤维细胞增殖率显著上升(Ptgf和FN的表达均随给药浓度的升高而下降(Ptgf与FN表达的作用被抑制(Ptgf-β、p-Smad2、p-Smad3、Smad4蛋白表达(Ptgf-β、p-Smad2、p-Smad3、Smad4的蛋白表达作用被取消(Ptgf与FN表达(Ptgf-β、p-Smad2、p-Smad3、Sm

关键词：心肌纤维化黄芩苷 AMPK tgf-β/smads信号通路

补气益肺方对COPD模型大鼠气道重塑及tgf-β/smads信号通路影响的研究

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补气益肺方对COPD模型大鼠气道重塑及TGF-β/Smads信号通路影响的...

作者：华华安徽中医药大学

学位级别：硕士

1.目的:研究以补气益肺组方的“六味补气方”对COPD气道重塑和tgf-β/smads信号通路的影响及其可能的作用机制,试图揭示补气益肺方治疗COPD模型大鼠可能的作用靶点、环节和途径,为临床进一步优化治疗COPD获取证据。2.方法:选取雄性SPF... 详细信息

1.目的:研究以补气益肺组方的“六味补气方”对COPD气道重塑和tgf-β/smads信号通路的影响及其可能的作用机制,试图揭示补气益肺方治疗COPD模型大鼠可能的作用靶点、环节和途径,为临床进一步优化治疗COPD获取证据。2.方法:选取雄性SPF级SD大鼠100只,按随机数字表法选取15只作为正常对照组,其余大鼠于实验第1天和第14天采用气管内滴入脂多糖（LPS）加烟熏双因素联合建立COPD实验动物模型,造模周期12周。将造模成功后的大鼠按随机数字表法分为5组:模型组、六味补气方高剂量组、六味补气方中剂量组、六味补气方低剂量组、桂龙咳喘宁组（阳性对照组）。正常对照组和模型组灌服生理盐水,剂量为10ml/kg·d,六味补气方各剂量组灌服六味补气方混悬液,高、中、低剂量组剂量分别为1.06g/kg·d、0.53g/kg·d、0.265g/kg·d（相当于成人临床常规用量的20倍、10倍、5倍）,桂龙咳喘宁组灌服桂龙咳喘宁片混悬液,剂量为0.82mg/kg·d（相当于成人临床常规用量的10倍）,各组均于造模第9周的第1天开始药物干预,每日2次,疗程为12周。每天观察大鼠生物学特性变化;药物干预结束后测定肺功能;HE染色检测肺组织病理学变化;ELISA法检测血清、BALF中TNF-α、IL-1β、IL-8、tgf-β1水平;免疫组化法检测肺组织MMP-9和TIMP-1表达;Western Blot测定肺组织tgf-β1、p-Smad2/3、Muc5ac、Col-I、a-SMA蛋白表达;RT-PCR法检测肺组织中tgf-β1、Smad2/3、Muc5ac、Col-I、a-SMA m RNA水平。3.结果3.1生物学特性变化正常对照组大鼠呼吸均匀平稳,无咳嗽咳喘,口鼻干净,无分泌物,毛发有光泽,活动度正常,反应灵敏,体重平稳增长,进食进水量正常,二便正常,舌红润。模型组大鼠呼吸急促,甚者张口呼吸明显,时有咳嗽咳喘,口鼻有分泌物,皮毛无光泽,部分有脱毛现象,活动迟缓,倦怠蜷缩,反应迟钝,汗出,体重增长较其它组慢,进食进水量减少,大便稀溏,舌紫暗,有瘀点瘀斑。六味补气方各剂量组和桂龙咳喘宁组大鼠一般特征和呼吸系统症状较正常对照组差,较模型组好,体重自第9周给药后增长趋势较模型组加快。六味补气方各剂量组和桂龙咳喘宁组各组之间大鼠一般特征和呼吸系统症状无明显差异。3.2肺功能变化与正常对照组相比,模型组大鼠FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC（%）和PEF值均下降显著（P＜0.01）。与模型组相比,六味补气方高剂量组和桂龙咳喘宁组FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC（%）和PEF值均显著升高（P＜0.01）;六味补气方中、低剂量组FVC、FEV0.3/FVC（%）和PEF值均明显升高（P＜0.01或P＜0.05）,FEV0.3值升高,但差异无统计学意义（P＞0.05）。与桂龙咳喘宁组相比,六味补气方高剂量组FVC、FEV0.3值升高明显（P＜0.01或P＜0.05）,FEV0.3/FVC（%）和PEF值升高,差异无统计学意义（P＞0.05）;六味补气方中剂量组FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC（%）和PEF值降低,差异无统计学意义（P＞0.05）;六味补气方低剂量组FEV0.3值降低明显（P＜0.05）,FVC、FEV0.3/FVC（%）和PEF值也降低,差异无统计学意义（P＞0.05）。3.3肺组织病理学变化正常对照组大鼠各级支气管黏膜纤毛柱状上皮完整,呼吸道及肺泡上皮结构完整,纤毛排列整齐,平滑肌完整,无纤维组织增生,肺泡组织形态结构完整。模型组大鼠各级支气管黏膜纤毛柱状上皮不完整,纤毛上皮部分剥脱、杯状细胞增多、黏液腺体增生肥大;支气管壁各层可见淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎细胞浸润;支气管管壁与正常对照组比较增厚明显,细支气管腔内可见黏液栓;肺泡腔不规则扩大,部分肺泡破裂融合成肺大泡。六味补气方各剂量组和桂龙咳喘宁组上述病理学均有不同程度的改善,以六味补气方高剂量组改善最为明显。3.4肺组织MMP-9和TIMP-1表达的变化正常对照组大鼠肺组织MMP-9和TIMP-1阳性细胞数量少,呈阴性或弱阳性表达;模型组大鼠MMP-9和TIMP-1阳性细胞数量较多,呈强阳性表达;六味补气方各剂量组和桂龙咳喘宁组大鼠肺组织MMP-9和TIMP-1阳性细胞数量减少,表达减弱,其中,六味补气方高剂量组呈弱阳性表达。六味补气方中剂量组和桂龙咳喘宁组呈中度或弱阳性表达,六味补气方低剂量组大鼠MMP-9和TIMP-1呈中度表达。3.5血清、BALF中TNF-α、IL-1β、IL-8、tgf-β1水平变化与正常对照组相比,模型组血清、BALF中TNF-α、IL-1β、IL-8、tgf-β1水平显著升高（P＜0.01）。与模型组相比,六味补气方高剂

关键词：六味补气方慢性阻塞性肺疾病气道重塑 tgf-β/smads信号通路