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tgfβ1-IL11参与介导卵巢纤维化的分子机制探究

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TGFβ1-IL11参与介导卵巢纤维化的分子机制探究

作者：朱晴晴华中科技大学

学位级别：硕士

目的:探究tgfβ1-IL11对卵巢纤维化的调控作用及潜在的分子机制。方法:(1)利用不同周龄(3W,6W,12W,24W,36W,48W)的小鼠卵巢,通过免疫组化、实时定量聚合酶链式反应检测tgfβ1、IL-11在卵巢组织中的表达及定位,明确tgfβ1-IL11参与调控... 详细信息

目的:探究tgfβ1-IL11对卵巢纤维化的调控作用及潜在的分子机制。方法:(1)利用不同周龄(3W,6W,12W,24W,36W,48W)的小鼠卵巢,通过免疫组化、实时定量聚合酶链式反应检测tgfβ1、IL-11在卵巢组织中的表达及定位,明确tgfβ1-IL11参与调控年龄介导的卵巢纤维化;(2)提取小鼠卵巢间质细胞进行体外培养,使用重组鼠源性tgfβ1细胞因子进行干预,利用ELISA、realtime PCR、western blot检测IL-11及纤维化相关指标的表达水平,明确tgfβ1对卵巢功能和卵巢纤维化的调控关系;(3)提取小鼠卵巢间质细胞、人卵巢成纤维细胞进行体外培养,分别使用重组鼠源性、人源性IL-11干预,利用细胞免疫荧光、realtime PCR、western blot检测纤维化标志物α-SMA、炎症因子(TNF-α,IL-1α,IL-1β,IL-6,IL-11)、纤维化相关指标(α-SMA,Ctgf,tgfβ1,Col1A1,Col3A1,FN等)、下游通路(ERK1/2,p-ERK1/2,Smad2/3,p-Smad2/3)的表达水平,明确IL-11的促纤维化作用;(4)选择8周雌性C57BL/6J小鼠,随机分为2组,分别为对照组(颈部皮下注射生理盐水,100μg/kg/d,连续28天)和实验组(颈部皮下注射生理盐水配制的重组鼠源性IL-11,100μg/kg/d,连续28天),每天监测体重变化,自造模第21天开始监测动情周期2周;造模结束于动情间期处死小鼠,使用ELISA检测血清AMH、E2、FSH性激素和IL-11水平,同时取各组小鼠卵巢,统计卵巢质量和卵巢指数,并将卵巢固定包埋切片,进行H&E染色用于卵泡计数;使用天狼猩红染色、免疫组化、实时定量聚合酶链式反应、免疫印迹实验等方法检测纤维化程度及其标志物α-SMA和IL-11的表达,探讨IL-11作为促纤维化的关键因子对卵巢功能及卵巢纤维化的影响。结果:(1)tgfβ1在小鼠卵巢中的表达呈增龄性增长,36周时达高峰,主要表达于小鼠卵巢间质部位。tgfβ1干预小鼠卵巢间质细胞后,纤维化相关指标(α-SMA,Col1A1,Ctgf,tgfβ1)的m RNA和蛋白表达水平升高;tgfβ1干预后下游靶基因IL-11显著上调,表明tgfβ1可能介导IL-11调控卵巢纤维化;(2)IL-11在小鼠卵巢组织中的表达也呈增龄性增长,48周时达高峰,且主要表达于卵巢间质和黄体。IL-11干预小鼠卵巢间质细胞及人卵巢成纤维细胞后,细胞α-SMA免疫荧光染色(+),炎症因子(TNF-α,IL-1α,IL-1β,IL-6,IL-11)、纤维化相关指标(α-SMA,Ctgf,tgfβ1,Col1A1,Col3A1,FN)的m RNA和蛋白水平升高,通路蛋白磷酸化产物p-ERK1/2及p-Smad2/3的表达水平上调,表明IL-11可使成纤维细胞活化,炎症因子释放增加,并激活下游ERK和Smad通路发挥促纤维化作用;(3)IL-11体内干预小鼠后,rm IL-11干预组的体重、全身重要脏器结构功能等一般情况与control组相比无明显改变;与control组相比,rm IL-11组小鼠动情周期不规律比例升高,血清AMH(1.26±0.11 vs.0.93±0.14 ng/ml,P127.06±24.87 vs.90.11±16.34 pg/ml,P14.72±4.61 m IU/ml,P11干预可导致卵巢储备和内分泌功能下降;(4)rm IL-11组小鼠卵巢纤维化标志物α-SMA和IL-11的m RNA和蛋白表达水平升高,胶原纤维阳性比例升高,卵巢间质纤维化程度加重,证实IL-11参与调控卵巢纤维化从而影响卵巢功能。结论:前期本课题组的研究已经证实卵巢纤维化与卵巢功能负相关,tgfβ1参与调控卵巢纤维化影响卵巢功能。本研究发现tgfβ1介导下游靶基因IL-11显著上调,IL-11可使成纤维细胞活化,炎症因子释放增加,纤维化相关指标表达增强,介导下游ERK和Smad信号通路激活,从而促使卵巢纤维化的发生。本研究初步揭示了tgfβ1-IL11介导卵巢纤维化的分子机制,为防治纤维化相关卵巢功能衰退提供了新思路。

关键词：卵巢功能纤维化 tgfβ1 IL-11 成纤维细胞

tgfβ1调控KMT5C-H4K20me3轴对卵巢颗粒细胞增殖和凋亡的影响

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TGFβ1调控KMT5C-H4K20me3轴对卵巢颗粒细胞增殖和凋亡的影响

作者：晏慧林南昌大学

学位级别：硕士

目的阐明卵巢衰老分子机理、建立早期干预策略具有重要现实意义。颗粒细胞是卵巢内重要的体细胞,其增殖和凋亡的失衡是触发卵泡闭锁,并最终导致卵巢早衰或女性不孕的重要原因。本课题拟观察转化生长因子β1(transforming growth factor... 详细信息

目的阐明卵巢衰老分子机理、建立早期干预策略具有重要现实意义。颗粒细胞是卵巢内重要的体细胞,其增殖和凋亡的失衡是触发卵泡闭锁,并最终导致卵巢早衰或女性不孕的重要原因。本课题拟观察转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,tgfβ1)与早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)疾病的相关性,并探索tgfβ1通路对颗粒细胞增殖凋亡的影响以及KMT5C-H4K20me3轴在其中扮演的角色。为完善卵巢衰老的表观遗传机制增添新资料,也为重塑和保护卵巢功能提供潜在的分子靶标。方法1.收取临床早发性卵巢功能不全和卵巢功能正常患者的卵泡液标本,ELISA检测tgfβ1的表达水平,Western blot检测沉淀(主要为颗粒细胞蛋白提取物)tgfβ1蛋白表达量;2.利用环磷酰胺(120 mg/kg)和白消安(30 mg/kg)联合腹腔注射建立POI小鼠模型,q-PCR和Western blot检测卵巢tgfβ1表达变化,IHC检测tgfβ1表达定位;3.分离小鼠卵巢颗粒细胞并进行体外培养,使用tgfβ1小干扰RNA(si-tgfβ1)转染48 h后,分别行EDU和FITC/PI双染检测颗粒细胞的增殖和凋亡情况,q-PCR和Western blot检测细胞凋亡相关基因和激素调控酶变化,ELISA测定培养上清Pg、E和AMH含量;4.将si-tgfβ1与人卵巢颗粒细胞共孵育48 h后,分别行EDU和FITC/PI双染检测颗粒细胞的增殖和凋亡情况,q-PCR和Western blot检测细胞凋亡相关基因和激素调控酶变化,ELISA测定培养上清Pg、E和AMH含量;5.Western blot检测si-tgfβ1干扰小鼠颗粒细胞和人KGN细胞后H4K20me3表达变化,同步q-PCR和Western blot检测其调控酶KMT5C的表达变化;6.KMT5C抑制剂A-196与小鼠颗粒细胞共孵育48 h后,Western blot检测颗粒细胞H4K20me3表达变化,并分别使用EDU和FITC/PI双染检测细胞增殖和凋亡情况,q-PCR和Western blot检测颗粒细胞增殖凋亡相关基因和激素调控酶变化,测定培养上清Pg、E和AMH含量。结果1.ELISA结果显示,较正常组相比,POI患者卵泡液中tgfβ1量显著减少,颗粒细胞沉渣tgfβ1蛋白表达显著减少(P1);2.Q-PCR和WB结果显示,POI小鼠卵巢组织tgfβ1 mRNA和蛋白表达亦显著减少(P1);IHC结果显示tgfβ1广泛分布于小鼠卵巢组织,且在各级卵泡细胞胞质和胞核上均有表达;3.EDU显示沉默tgfβ1后颗粒细胞增殖率下降(P11a1和CYP19a1 mRNA水平显著下降(P1);ELISA结果显示颗粒细胞分泌Pg、E和AMH显著减少(P1);4.小干扰RNA沉默tgfβ1表达后,EDU显示KGN增殖率下降(P1),FITC/PI双染显示KGN凋亡增多,q-PCR和WB结果显示Bax/Bcl2蛋白和mRNA水平显著上升(P1),CYP11a1和CYP19a1 mRNA水平显著下降(P1),ELISA结果显示,KGN分泌Pg、E和AMH显著减少(P1);5.tgfβ1下调后,小鼠颗粒细胞和KGN H4K20me3蛋白表达下降(P1),其调控酶KMT5C蛋白和mRNA表达显著下降(P1);6.A-196抑制KMT5C并下调H4K20me3表达后,EDU显示小鼠颗粒细胞增殖率下降(P1),PCNA mRNA和蛋白表达显著上升(P1),CYP11a1和CYP19a1 mRNA水平显著下降(P1),ELISA结果显示小鼠颗粒细胞分泌Pg、E和AMH显著减少(P1,P1)。结论1.早发性卵巢功能不全与tgfβ1通路异常密切相关;2.组蛋白翻译后修饰KMT5C-H4K20me3调控轴在卵巢颗粒细胞增殖凋亡及关键激素分泌中起重要调节作用;3.tgfβ1可能通过KMT5C-H4K20me3轴影响颗粒细胞功能致卵巢早衰。

关键词： tgfβ1 颗粒细胞 H4K20me3 KMT5C POI

基于补体C3及tgfβ1/Smad信号通路探究七氟烷麻醉对老龄小鼠突触可塑性及工作记忆力损伤的机制

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实用医学杂志 2023年第2期39卷 204-208页

作者：郄晓娟李清开刘颖冯雪妍霍修林张秀宁霍佳李志华于海磊徐贯杰河北医科大学第三医院麻醉科石家庄050051 河北医科大学第三医院骨病科石家庄050051 河北医科大学法医学院石家庄050011

目的探讨补体C3及tgfβ1/Smad信号通路在七氟烷麻醉对老龄小鼠突触可塑性及工作记忆力损伤中的作用。方法将90只C57BL/6小鼠随机分为3组,对照组、七氟烷麻醉组和七氟烷麻醉+补体C3抑制剂组。用Y迷宫试验检测工作记忆,用q RT-PCR法检测C1... 详细信息

目的探讨补体C3及tgfβ1/Smad信号通路在七氟烷麻醉对老龄小鼠突触可塑性及工作记忆力损伤中的作用。方法将90只C57BL/6小鼠随机分为3组,对照组、七氟烷麻醉组和七氟烷麻醉+补体C3抑制剂组。用Y迷宫试验检测工作记忆,用q RT-PCR法检测C1q和C3 mRNA表达;用长时程增强效应(LTP)评价突触可塑性,用Western blot法检测tgfβ1/Smad3通路蛋白表达。结果七氟烷麻醉抑制小鼠自发交替率和LTP实验的群峰电位(PS)增幅,促进C1q和C3 mRNA及tgfβ1和Smad3蛋白表达;补体分子C3抑制剂促进小鼠自发交替率和PS增幅,抑制C1q和C3 mRNA及tgfβ1和Smad3蛋白表达。结论七氟烷麻醉可导致老龄小鼠工作记忆水平和突触可塑性下降,其机制可能与补体C3介导tgfβ1/smad信号通路有关。

关键词：补体C3 tgfβ1 Smad3 麻醉药吸入老年人海马认知

维生素A功能化聚氨基糖苷靶向肝星状细胞递送shRNA-tgfβ1用于肝纤维化的治疗

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维生素A功能化聚氨基糖苷靶向肝星状细胞递送shRNA-TGFβ1用于肝...

作者：吴潼北京化工大学

学位级别：硕士

肝纤维化是肝脏损伤后的疤痕修复反应,是引起慢性肝脏疾病的重要因素。早期的肝纤维化是高度动态且可逆的,但随着肝纤维化的加重,会进一步发展为不可逆肝硬化,甚至是肝癌。因此采取合适的抗纤维化措施是治疗慢性肝脏疾病的关键。由于肝... 详细信息

肝纤维化是肝脏损伤后的疤痕修复反应,是引起慢性肝脏疾病的重要因素。早期的肝纤维化是高度动态且可逆的,但随着肝纤维化的加重,会进一步发展为不可逆肝硬化,甚至是肝癌。因此采取合适的抗纤维化措施是治疗慢性肝脏疾病的关键。由于肝星状细胞(HSCs)在肝纤维化发生与发展中扮演主导角色,减缓或逆转HSCs的激活和增殖是缓解甚至逆转肝纤维化的一个潜在方法。但现有的抗纤维化治疗药物缺乏在HSCs内快速、选择性释放的能力。而维生素A(VA)可以在视黄醇结合蛋白(RBP)的介导作用下与HSCs细胞膜上的RBP受体特异性地结合,实现对HSCs的定位和靶向。这为靶向HSCs药物的开发提供了一条颇有前景的途径。但是目前利用VA靶向HSCs功能设计的抗纤维化药物,它们的生物相容性和基因递送能力都亟需改进。因此,在第二章工作中,基于低毒性高转染能力的支链聚氨基糖(SS-HPT)和HSCs靶向分子VA构建了一种靶向HSCs的可降解支化阳离子核酸递送载体(SS-HPVA)。核磁、红外、元素分析等物理化学表征以及粒度电位、琼脂糖凝胶电泳、原子力显微镜(AFM)等生物化学表征实验证实了SS-HPVA的成功制备和灵敏的还原响应能力;细胞毒性和转染实验表明了SS-HPVA低毒高转染的特性;此外再利用流式、激光共聚焦和靶向转染实验阐述了VA和RBP在SS-HPVA靶向HSCs过程中的剂量-效应关系。总之,通过筛选最终得到了一种在HSCs靶向基因治疗中有巨大潜力的递送载体。除此之外,转化生长因子(tgfβ)作为已知最有力的促纤维化的细胞因子,几乎参与了肝纤维化发展的所有关键步骤。目前利用tgfβ抗体、可溶性受体或小分子抑制剂来削弱tgfβ的产生,可以在一定程度上抑制肝纤维化的进展,但也存在调节效率低、副作用大等问题。此外,全身性抑制tgfβ的表达也会加速相关细胞的增殖和肿瘤反应。因此,寻求可靠、有效的靶向调控系统是阻断tgfβ药物开发的重中之重。在第三章工作中,利用第二章性能优异的SS-HPVA递送基因沉默质粒sh RNA-tgfβ治疗肝纤维化。体外实验中,实时荧光定量PCR、Western Blot和细胞免疫荧光证实了SS-HPVA/sh RNA-tgfβ体系对tgfβ及其下游肝纤维化相关因子的下调作用;而在体内实验中,多光谱光声断层扫描和体内荧光成像验证了SS-HPVA/psh RNA-tgfβ基因沉默系统在动物体内,尤其是肝脏纤维化模型中具有卓越的肝脏靶向能力。并且通过无创高频超声和组织病理学多角度证实了该系统证明了该基因治疗体系可以有效的逆转肝纤维化,并对各个器官均无毒副作用,具有良好的体内应用潜力。综上所述,利用VA对HSCs的靶向原理,我们创新性地提出了高效的肝纤维化逆转系统,为临床肝纤维化治疗研究开辟了新的前景。

关键词：阳离子聚合物载体肝纤维化肝星状细胞靶向 tgfβ1 基因沉默

基于tgfβ1-Smad2/3通路研究复方贞术调脂方对心肌纤维化的治疗作用

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基于TGFβ1-Smad2/3通路研究复方贞术调脂方对心肌纤维化的治疗作...

作者：王东伟广东药科大学

学位级别：硕士

目的:目前心力衰竭(Heart failure,HF)仍然是全世界范围内造成死亡的主要原因。心肌纤维化是心力衰竭患者常见的病理现象,是一种持续进展且不可逆转的病理过程,目前尚无有效的治疗药物。心肌纤维化也是多种心脏疾病的病理基础,当心脏损... 详细信息

目的:目前心力衰竭(Heart failure,HF)仍然是全世界范围内造成死亡的主要原因。心肌纤维化是心力衰竭患者常见的病理现象,是一种持续进展且不可逆转的病理过程,目前尚无有效的治疗药物。心肌纤维化也是多种心脏疾病的病理基础,当心脏损伤或心脏负荷过重时,多种物质引起心肌成纤维细胞活化并且向肌成纤维细胞分化,这一过程在心肌重塑过程中发挥核心作用。在以往的研究中,复方贞术调脂方(Fu Fang Zhen Zhu Tiao Zhi Fang,FTZ),主要作用于脂代谢、糖代谢等代谢途径,对糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎和胰岛素抵抗等代谢性疾病有较好的治疗效果,但其对心脏疾病的治疗作用尚不明确。本课题拟探究FTZ对心肌纤维化的治疗效果并探究其作用机制。方法:1.雄性C57BL/6小鼠随机分为五组,假手术组、主动脉弓缩窄术(Transverse aorta constriction,TAC)组、FTZ低剂量组(1.2 g/kg)、FTZ高剂量组(2.4 g/kg)和卡托普利组(10 mg/kg)。术后8周对小鼠进行超声心动图检测,检测心脏功能指标,评价FTZ对TAC诱导的心脏功能障碍的改善效果。2.对不同分组的小鼠心肌组织进行羟脯氨酸(Hydroxyproline,HYP)检测及对石蜡切片进行H&E、Masson、Sirius Red及免疫组织化学染色,以评价心肌纤维化程度。使用qRT-PCR检测纤维化标记物及炎症因子的mRNA水平变化。3.用血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,ANG-Ⅱ)和FTZ处理心肌成纤维细胞后,通过细胞划痕实验、CCK-8实验、细胞EdU增殖实验以评价心肌成纤维细胞的迁移与增殖能力。4.用ANG-Ⅱ和FTZ处理心肌成纤维细胞后,通过qRT-PCR和Western Blot实验检测纤维化标记物的mRNA水平变化及蛋白水平的表达变化。5.在细胞水平上通过qRT-PCR及Western Blot实验;动物水平上对小鼠心脏组织的石蜡切片进行免疫组织化学染色,检测心肌纤维化经典调控通路tgfβ1-Smad2/3上蛋白表达的变化,并使用转化生长因子β1(Transforming growth factorβ,tgfβ1)激动剂进行进一步探讨,找到FTZ改善心肌纤维化的具体作用靶点。结果:1.术后8周,FTZ给药组小鼠的射血分数、缩短分数以及心尖四腔切面二尖瓣血流速度E/A峰比值明显较TAC组有所回升,说明FTZ可以改善心脏收缩功能及舒张功能障碍。此外,心脏重量/体重及心脏重量/胫骨长的比值下降也表明FTZ减轻了因压力超负荷而引起的心肌肥大。2.H&E染色显示TAC组心肌结构排列紊乱,而FTZ可以减轻这种状况。Masson染色和Sirius Red染色可见TAC组心肌组织胶原沉积明显,而FTZ可以显著降低心肌细胞外基质和胶原的沉积。免疫组化染色显示,TAC组心肌组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)明显增加,而FTZ明显降低α-SMA的表达。与TAC组相比,FTZ明显降低心肌组织内HYP水平。qRT-PCR结果显示,与TAC组相比,FTZ显著下调Ⅰ型胶原(Alpha 2 type Ⅰ collagen,Col1A2)、Ⅲ型胶原(Type Ⅲ collagen,Col3)和结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor,Ctgf)mRNA水平,并可以下调炎症因子的mRNA表达水平。3.细胞划痕实验、EdU增殖实验和CCK-8实验表明,FTZ可以明显抑制心肌成纤维细胞的迁移和增殖能力。4.经ANG-Ⅱ诱导后,心肌成纤维细胞的Col1A2、Col3、α-SMA和Ctgf mRNA表达水平显著上调,经FTZ处理后得到抑制。同时,与ANG-Ⅱ组相比,FTZ显著下调Col1A2、Col3和α-SMA的蛋白表达水平。5.心肌成纤维细胞经ANG-Ⅱ处理后tgfβ1、p-smad2、p-smad3的蛋白表达明显升高,而FTZ组则明显降低。此外,免疫组化染色显示,TAC组的心肌组织中tgfβ1的表达显著升高,FTZ治疗后得以改善。并且tgfβ1激动剂逆转了FTZ对心肌成纤维细胞迁移、增殖及胶原合成能力的调控作用。结论:1.FTZ改善压力超负荷小鼠的心脏功能障碍。2.FTZ改善压力超负荷小鼠心肌纤维化及心脏炎症。3.FTZ抑制ANG-Ⅱ诱导下心肌成纤维细胞的增殖与迁移能力。4.FTZ抑制ANG-Ⅱ处理后心肌成纤维细胞的胶原合成与分泌能力。5.FTZ抑制tgfβ1-Smad2/3信号来治疗心肌纤维化。

关键词：心肌纤维化成纤维细胞中药 FTZ tgfβ1

MFSD2A potentiates gastric cancer response to anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to activate T cell response

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Cancer Communications 2023年第10期43卷 1097-1116页

作者： Bin Zhang Chun-Mei Wang Hao-Xiang Wu Feng Wang Yang-Yang Chai Ye Hu Bing-Jing Wang Zhou Yu Rong-Hua Xia Rui-Hua Xu Xue-Tao Cao National Key Laboratory of Immunity and Inflammation Suzhou Institute of Systems MedicineChinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical CollegeSuzhouJiangsuP.R.China Department of Immunology Center for ImmunotherapyInstitute of Basic Medical SciencesChinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical CollegeBeijingP.R.China Sun Yat-sen University Cancer Center State Key Laboratory of Oncology in South China Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine GuangzhouGuangdongP.R.China Institute of Immunology College of Life SciencesNankai UniversityTianjinP.R.China

Background The efficacy of anti-programmed cell death protein 1(PD-1)immunotherapy in various cancers,including gastric cancer(GC),needs to be potentiated by more effective targeting to enhance therapeutic efficacy or identifying accurate biomarkers to predict clinical responses.Here,we attempted to identify molecules predicting or/and promoting anti-PD-1 therapeutic response in advanced GC(AGC).Methods The transcriptome of AGC tissues from patients with different clinical responses to anti-PD-1 immunotherapy and GC cells was analyzed by RNA sequencing.The protein and mRNA levels of the major facilitator superfamily domain containing 2A(MFSD2A)in GC cells were assessed via quantitative real-time polymerase chain reaction,Western blotting,and immunohistochemistry.Additionally,the regulation of anti-PD-1 response by MFSD2A was studied in tumor-bearing mice.Cytometry by Time-of-Flight,multiple immunohistochemistry,and flow cytometry assays were used to explore immunological responses.The effects of MFSD2A on lipid metabolism in mice cancer tissue and GC cells was detected by metabolomics.Results Higher expression of MFSD2A in tumor tissues of AGC patients was associated with better response to anti-PD-1 immunotherapy.Moreover,MFSD2A expression was lower in GC tissues compared to adjacent normal tissues,and its expression was inversely correlated with GC stage.The overexpression of MFSD2A in GC cells enhanced the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in vivo by reprogramming the tumor microenvironment(TME),characterized by increased CD8+T cell activation and reduced its exhaustion.MFSD2A inhibited transforming growth factorβ1(tgfβ1)release from GC cells by suppressing cyclooxygenase 2(COX2)-prostaglandin synthesis,which consequently reprogrammed TME to promote anti-tumor T cell activation.Conclusions MFSD2A potentially serves as a predictive biomarker for anti-PD-1 immunotherapy response in AGC patients.MFSD2A may be a promising therapeutic target to potentiate the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming t

关键词： MFSD2A immunotherapy anti-PD-1 gastric cancer TME T cell activation tgfβ1

新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能及Treg、Foxp3、tgf-β1/Smads的作用

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浙江大学学报（医学版） 2013年第4期42卷 418-425页

作者：万磊刘健黄传兵汪元谌曦张皖东王桂珍范海霞葛瑶陈瑞莲曹云祥纵瑞凯安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科合肥230031

目的:观察新风胶囊(XFC)对佐剂关节炎(AA)大鼠肺功能、调节T细胞(Treg)及肺组织Foxp3、tgf-β1、Smad3、Smad7的影响。方法:采用弗氏完全佐剂复制AA大鼠模型,致炎后第19天开始给药,将大鼠随机均分为正常对照(NC)组、模型对照(MC)组、甲... 详细信息

目的:观察新风胶囊(XFC)对佐剂关节炎(AA)大鼠肺功能、调节T细胞(Treg)及肺组织Foxp3、tgf-β1、Smad3、Smad7的影响。方法:采用弗氏完全佐剂复制AA大鼠模型,致炎后第19天开始给药,将大鼠随机均分为正常对照(NC)组、模型对照(MC)组、甲氨喋呤(MTX)组、雷公藤多苷片(TPT)组和XFC组,给药30 d后,观察各组大鼠足趾肿胀度(E)、关节炎指数(AI)、肺功能、Treg、肺组织病理形态学及肺组织Foxp3、tgf-β1、Smad3、Smad7变化。结果:与NC组相比,MC组大鼠E、AI、肺泡炎积分、tgf-β1及Smad3蛋白表达明显升高(P1);25%肺活量的最大呼气流量(FEF25)、50%肺活量的最大呼气流量(FEF50)、75%肺活量的最大呼气流量(FEF75)、最大呼气中期流量(MMF)、用力最大呼气流量(PEF)、CD4+CD25+Treg及Foxp3、Smad7蛋白表达显著降低(P1)。与MC组相比,XFC组大鼠E、AI、tgf-β1及Smad3表达降低,FEF50、FEF75、MMF、PEF、Treg及Foxp3、Smad7表达升高(P1)。与XFC组相比,MTX组、TPT组大鼠体质量、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、Treg降低(P1)。结论:AA大鼠存在关节炎症症状和肺功能降低,XFC能明显抑制AA大鼠足跖肿胀度,降低关节炎症反应,改善肺功能,机制可能是通过上调Foxp3、Treg,下调tgf-β1表达,调节tgf-β1/Smads信号通路传导,改善关节症状和肺功能。

关键词：关节炎实验性药物疗法呼吸功能试验胶囊治疗应用佐剂关节炎肺功能调节性T细胞 tgfβ1 Smads通路新风胶囊疾病模型动物

肿瘤细胞通过miR-30d调控GLI2-tgfβ1信号轴促进成纤维细胞转化的分子机制

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肿瘤细胞通过miR-30d调控GLI2-TGFβ1信号轴促进成纤维细胞转化的...

作者：张卓贤南昌大学

学位级别：硕士

研究目的:肺癌作为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其5年生存率不足20%。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的重要组成部分,大部分CAFs由肿瘤细胞诱导成纤维细胞转化而来,在癌症的发生发展中起着关键促进作用。针对肿瘤细胞对微... 详细信息

研究目的:肺癌作为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其5年生存率不足20%。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的重要组成部分,大部分CAFs由肿瘤细胞诱导成纤维细胞转化而来,在癌症的发生发展中起着关键促进作用。针对肿瘤细胞对微环境的重塑机制制定靶向治疗策略,将有效提升患者的生存时间。本研究从生物信息学、分子生物学和细胞生物学层面探讨肿瘤细胞miRNA的异常表达对于促成纤维细胞重塑的作用及分子机制。研究方法:1.采用生物信息学研究方法筛选与CAFs相关的关键miRNA,并用实时定量荧光PCR（q PCR）验证miR-30d-5p在肿瘤细胞及支气管上皮细胞中的表达情况;2.运用q PCR、蛋白印迹（WB）和免疫荧光（IF）技术验证miR-30d-5p的异常表达与肿瘤细胞诱导正常相关成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）转化的关系;3.使用生物信息学、RNA-seq、q PCR、WB探索miR-30d-5p对肿瘤细胞中tgfβ通路的调控;4.利用RNA-seq、Double luciferase reporter gene assay、q PCR、WB、IF研究miR-30d-5p通过非经典激活Hedgehog-GLI2通路的分子机制;5.结合位点预测和Double luciferase reporter gene assay探讨转录因子GLI2与tgfβ1的调控关系。研究GLI2调控tgfβ1在肺腺癌细胞中的表达,从而影响成纤维细胞的转化。研究结果:1.miR-30d-5p在CAFs富集肿瘤中低表达,正常细胞中高表达,并与预后相关;2.抑制正常肺上皮细胞中的miR-30d-5p导致肿瘤细胞诱导NAFs转化为CAFs,而LUAD细胞系中过表达的miR-30d-5p可以抑制NAFs转化为CAFs;3.miR-30d-5p缺失促进了tgfβ1的上调,此外,miR-30d-5p通过tgfβ1促进了CAFs的转化;4.miR-30d-5p通过非经典途径直接抑制GLI2并调控tgfβ1表达,同时,miR-30d-5p通过GLI2影响成纤维细胞的转化;5.tgfβ1是转录因子GLI2的下游靶基因,介导GLI2促成纤维细胞的转化效应。研究结论:肺腺癌细胞中低表达的miR-30d-5p可以非经典激活GLI2调控tgfβ1促进肿瘤微环境中成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞的转化。

关键词：肺腺癌肿瘤微环境成纤维细胞 miR-30d-5p GLI2 tgfβ1

tgfβ_1基因对血管内皮细胞细胞外基质表达及与基质黏附的影响

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生物医学工程学杂志 2005年第2期22卷 271-274页

作者：朱楚洪应大君糜建红董世武张伟魏勇第三军医大学解剖教研室生物力学与组织工程教育部重点实验室生物力学研究室重庆400038

了解tgfβ1基因对血管内皮细胞表达细胞外基质蛋白及与基质黏附力的影响。用DOTAP脂质体转染p MAMneo tgfβ1于原代培养的脐静脉内皮细胞,经G4 18筛选,tgfβ1表达经免疫荧光鉴定。Western blot确定型胶原、纤黏连蛋白的表达,微管吸吮... 详细信息

了解tgfβ1基因对血管内皮细胞表达细胞外基质蛋白及与基质黏附力的影响。用DOTAP脂质体转染p MAMneo tgfβ1于原代培养的脐静脉内皮细胞,经G4 18筛选,tgfβ1表达经免疫荧光鉴定。Western blot确定型胶原、纤黏连蛋白的表达,微管吸吮系统确定内皮细胞与基质的黏附力。结果表明生理情况下的内皮细胞能表达少量的tgfβ1及胶原、纤黏连蛋白。经G4 18筛选,外源性tgfβ1在血管内皮细胞中稳定表达,能显著提高胶原、纤黏连蛋白纤维的表达及细胞与基质的黏附。说明tgfβ1在血管组织工程中促进内皮细胞的黏附具有一定的应用价值。

关键词：转化生长因子β1 细胞外基质黏附血管内皮细胞黏附力的影响 tgfβ1 β1基因 Westernblot 纤黏连蛋白脐静脉内皮细胞