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Discovery of N-benzyl hydroxypyridone carboxamides as a novel and potent antiviral chemotype against human cytomegalovirus (HCMV)

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第4期12卷 1671-1684页

作者： Sameera Senaweera Tiffany C.Edwards Jayakanth Kankanala Yan Wang Rajkumar Lalji Sahani Jiashu Xie Robert J.Geraghty Zhengqiang Wang Center for Drug Design College of PharmacyUniversity of MinnesotaMinneapolisMN 55455USA Translational Medicine R&D Center Shenzhen Institutes of Advanced TechnologyChinese Academy of SciencesShenzhen 518055China

Current drugs for treating human cytomegalovirus(HCMV)infections are limited by resistance and treatment-associated toxicities.In developing mechanistically novel HCMV antivirals,we discovered an N-benzyl hydroxypyridone carboxamide antiviral hit(8a)inhibiting HCMV in submicromolar range.We describe herein the structure–activity relationship(SAR)for 8a,and the characterization of potent analogs for cytotoxicity/cytostatic property,the preliminary mechanism of action,and the absorption,distribution,metabolism and excretion(ADME)properties.The SAR revealed a few pharmacophore features conferring optimal antiviral profile,including the 5-OH,the N-1 benzyl,at least one–CH_(2)−in the linker,and a di-halogen substituted phenyl ring in the amide moiety.In the end,we identified numerous analogs with sub-micromolar antiviral potency and good selectivity index.The preliminary mechanism of action characterization used a pUL89-C biochemical endonuclease assay,a virus entry assay,a time-of-addition assay,and a compound withdrawal assay.ADME profiling measuring aqueous solubility,plasma and liver microsomal stability,and parallel artificial membrane permeability assay(PAMPA)permeability demonstrated largely favorable drug-like properties.Together,these studies validate the N-benzyl hydroxypyridone carboxamide as a viable chemotype for potent and mechanistically distinct antivirals against HCMV.

关键词： Human cytomegalovirus N-Benzyl hydroxypyridone carboxamides Structureeactivity relationship Mechanism of action

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