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曲古抑素A通过JAK/stat信号通路对脑缺血-再灌注损伤的影响

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中华急诊医学杂志 2014年第2期23卷 174-177页

作者：郏蓁张泽伟高强浙江大学医学院附属儿童医院心胸外科杭州310003

目的研究曲古抑素A （trichostatin-A,TSA）是否可以作用于JAK激酶/信号转导和转录激活因子（Janus kinase/Signal transducer and activator of transcription,JAK/stat）信号通路对大鼠的脑缺血-再灌注损伤的影响.方法 36只健康雄性SD大鼠随机（随机数字法）分成3组（n=12）：假手术组、缺血-再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）组、TSA处理组,采用大脑中动脉线栓法制作大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤模型,其中假手术组不进行线栓栓塞,TSA组栓塞前20min通过阴茎静脉注射TSA 0.05 mg/kg.3组制模成功后再灌注24 h,按照Longa 5分法进行大鼠神经功能缺损评定,脑切片TTC染色,ipp 6.0软件计算脑梗死体积百分比；每组随机取6只（n=6） Elisa检测JAK2蛋白的表达,其余6只（n=6）用于检测p-JAK2蛋白的表达.使用方差分析及非参数分析统计所得数据.结果 3组均有少量JAK2表达,组间差异无统计学意义（P=0.266）；与I/R组相比,TSA处理组神经学损伤评分降低（P =0.019）,脑梗死体积缩小（P＜0.01）,p-JAK2表达减少（P =0.009）,组间差异有统计学意义.结论 TSA可一定程度地减轻脑缺血-再灌注损伤,发挥脑保护作用,这可能与TSA抑制p-JAK2介导的JAK/stat信号通路有关.

关键词：曲古抑素A JAK stat信号通路脑缺血-再灌注损伤 JAK2 p-JAK2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂脑保护细胞内信号蛋白

丙戊酸钠对RPMI822和U266细胞增殖及IL-6/JAK/stat信号通路的影响

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中国病理生理杂志 2013年第5期29卷 833-838页

作者：马泳泳周淑娟葛杭萍蔡芳芳章瑜俞康温州医学院附属第一医院血液科温州医学院浙江温州325000

目的:探讨丙戊酸钠(valproic acid sodium,VPA)对人骨髓瘤RPMI8226和U266细胞增殖及IL-6/JAK/stat信号通路的作用。方法:RPMI8226和U266细胞经不同浓度VPA处理12及24 h后进行实验,MTT法检测VPA对细胞增殖的影响,流式细胞术检测VPA处理... 详细信息

目的:探讨丙戊酸钠(valproic acid sodium,VPA)对人骨髓瘤RPMI8226和U266细胞增殖及IL-6/JAK/stat信号通路的作用。方法:RPMI8226和U266细胞经不同浓度VPA处理12及24 h后进行实验,MTT法检测VPA对细胞增殖的影响,流式细胞术检测VPA处理后的细胞周期及凋亡率,ELISA法检测培养细胞上清IL-6的浓度,半定量RT-PCR检测VPA作用后RPMI8226和U266细胞中stat3、stat5、Bcl-xL、Mcl-1、c-Myc、CCND1和VEGF mRNA表达水平。Western blotting检测JAK2和stat5总蛋白及磷酸化蛋白表达水平。结果:(1)10、20及40μmol/L VPA处理RPMI8226和U266细胞12 h及24 h后,细胞存活率值显著下降,与各对照组比较均有显著差异(Pstat3、stat5、Bcl-xL、Mcl-1、c-Myc、CCND1和VEGF mRNA表达减低,与未处理组比较有显著差异。(5)与对照组比较,VPA处理组p-JAK2、JAK2、p-stat5和stat5蛋白表达均显著降低。结论:(1)VPA对多发性骨髓瘤细胞有体外抑制作用;(2)VPA对骨髓瘤细胞株的体外抑制可能是通过调节IL-6/JAK/stat信号通路来实现的。

关键词：丙戊酸钠多发性骨髓瘤白细胞介素6 JAK stat信号通路

stat信号通路蛋白stat1在乳腺癌中的表达及临床意义

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西南国防医药 2016年第10期26卷 1141-1143页

作者：王军武夏天伍晓汀四川大学华西医院胃肠外科中心成都610021 解放军452医院普外科解放军452医院病理科

目的研究stat信号通路蛋白stat1在乳腺癌中的表达及其与临床病理特征的相关性。方法收集95例手术切除的女性乳腺癌患者肿瘤组织标本,采用免疫组织化学染色法,检测stat信号通路蛋白stat1在乳腺癌组织中的表达,分析stat1的表达与临床病理... 详细信息

目的研究stat信号通路蛋白stat1在乳腺癌中的表达及其与临床病理特征的相关性。方法收集95例手术切除的女性乳腺癌患者肿瘤组织标本,采用免疫组织化学染色法,检测stat信号通路蛋白stat1在乳腺癌组织中的表达,分析stat1的表达与临床病理特征的相关性。结果蛋白stat1在三阴性乳腺癌组织中呈高表达(免疫组化评分为4.76±1.27),高于非三阴性乳腺癌组(免疫组化评分为3.33±1.61)(Pstat1的表达与乳腺癌组织中的孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子-2(HER-2)存在明显的负相关性(Pstat信号通路蛋白stat1在三阴性乳腺癌组织中呈高表达,其表达水平与患者的临床病理特征相关,stat1可能是乳腺癌发生发展中的重要分子生物学标志物。

关键词：乳腺癌 stat信号通路 stat1 病理特征相关性

胃癌细胞白藜芦醇敏感性与stat3信号通路关系的初探

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胃癌细胞白藜芦醇敏感性与STAT3信号通路关系的初探

作者：朱正国大连医科大学

学位级别：硕士

研究背景胃癌是世界上第四大常见的癌症,其致死率在肿瘤中高居第二。目前临床上5-FU、顺铂、紫杉醇、奥沙利铂和草酸铂为常用的化疗药物,但是这些药物或多或少都会给病人带来毒副作用。因此寻找无毒副作用又具有疗效的药物具有非常重要... 详细信息

研究背景胃癌是世界上第四大常见的癌症,其致死率在肿瘤中高居第二。目前临床上5-FU、顺铂、紫杉醇、奥沙利铂和草酸铂为常用的化疗药物,但是这些药物或多或少都会给病人带来毒副作用。因此寻找无毒副作用又具有疗效的药物具有非常重要的临床意义。白藜芦醇广泛存在于虎杖、葡萄等70多种天然植物中。白藜芦醇具有多种生物学功能,包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤和神经保护等,而且对人和动物无毒副作用。所以白藜芦醇对胃癌的预防和治疗具有很好地前景。大量研究表明,白藜芦醇可能是通过细胞内信号通路（如Wnt、Notch或JAK/stat信号通路等）的抑制或激活来控制细胞的增殖或凋亡。也有文献报道,stat3不仅在膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌和宫颈癌,还在胃癌中异常活化和表达升高。但是有关白藜芦醇对胃癌的影响及其与stat3信号通路的关系研究尚少。目的（1）研究胃癌细胞系MGC-803、BGC-823和AGS对白藜芦醇的敏感性及其作用特点。（2）研究分析100μM白藜芦醇处理胃癌细胞系MGC-803、BGC-823和AGS 48h前后,stat3、p-stat3以及该信号通路中stat3负向调控因子SOCS3、p-SHP2和PIAS3的表达情况,并分析可能的作用机制。（3）分析JAK特异性抑制剂AG490作用于MGC-803、BGC-823和AGS细胞48h前后,胃癌细胞的生长和凋亡情况,从而探讨在胃癌细胞的发生发展过程中stat信号通路所起的作用和白藜芦醇的抗肿瘤活性与该信号通路可能存在的内在联系。方法（1）胃癌细胞MGC-803、BGC-823在含有10%国产优级胎牛血清的L-DMEM中进行培养,用100μΜ白藜芦醇处理48h后收取细胞和爬片进行保存;ags细胞采用含有10%进口fbs的s,/f12培养液中培养,用100μΜ白藜芦醇处理48h后收取细胞和爬片进行保存。（2）对细胞爬片进行h＆e染色,观察100μΜ白藜芦醇和80μΜag490处理后细胞的数量和形态上的变化。（3）运用mtt法检测白藜芦醇对胃癌细胞生长抑制情况。（4）运用fcm（流式细胞术）方法检测白藜芦醇和ag490处理细胞后细胞周期和凋亡情况。（5）应用icc（免疫细胞化学）、rt-pcr和westernblotting等方法检测在用白藜芦醇处理48h后jak/stat信号通路中stat3、p-stat3以及stat3的负向调控因子socs3、p-shp2和pias3的表达水平的改变。（6）运用icc的方法检测ag490处理48h后三个细胞系中p-stat3表达情况。结果（1）h＆e染色结果发现胃癌细胞系mgc-803、bgc-823和ags在100μΜ白藜芦醇处理48h后细胞形态都发生明显变化;抑制mgc-803的生长,有少量细胞凋亡,抑制bgc-823和ags的生长,同时诱导细胞凋亡;同时ags细胞胞质缩小,有个别细胞融合成大细胞现象。在80μΜag490处理48h前后,胃癌细胞系mgc-803、bgc-823和ags的形态发生变化,数量减少。（2）mtt结果显示白藜芦醇浓度梯度处理胃癌细胞系mgc-803、bgc-823和ags48h后,细胞的增殖与活性与白藜芦醇浓度呈负相关,其中bgc-823和ags更为敏感。（3）fcm检测结果发现在100μΜ白藜芦醇处理胃癌细胞系mgc-803、bgc-823和ags48h前后,细胞周期被阻滞在g1期,且三个细胞系均有不同程度的细胞凋亡,而且bgc-823和ags凋亡率高于mgc-803;在80μΜag490处理胃癌细胞系mgc-803和bgc-82348h前后,细胞周期被阻滞在g1期,且有不同程度的生长抑制;在80μΜag490处理胃癌细胞系ags48h前后,细胞周期被阻滞在s期,且有一定的生长抑制。总的来说,胃癌细胞系mgc-803、bgc-823和ags对白藜芦醇和ag490都具有一定的敏感性:其中mgc-803对白藜芦醇欠敏感,bgc-823和ags对白藜芦醇较敏感;mgc-803、bgc-823和ags对ag490均较敏感。（4）icc结果显示在100μΜ白藜芦醇处理48h后,在胃癌细胞系mgc-803中stat3表达略微下调,而p-stat3表达没有明显变化,SOCS3表达上调、PIAS3表达下调,p-SHP2无明显变化;在BGC-823中,stat3和p-stat3均表达下调,负向调控因子p-SHP2和PIAS3均表达上调,而SOCS3无明显变化。AGS细胞系中,除了SOCS3表达下调以外其他均没有明显变化。（5）Western blotting结果显示在100μΜ白藜芦醇处理48h后,在胃癌细胞系MGC-803中stat3表达略微下调、p-stat3和p-SHP2无明显变化。在AGS中stat3和p-stat3均没有明显变化,而p-SHP2表达略微下调;在BGC-823中stat3和p-stat3均表达下调,负调控因子p-SHP2

关键词：胃癌白藜芦醇 stat信号通路 AG490

干扰素λ联合顺铂介导stat信号通路对乳腺癌细胞抗增殖作用的研究

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实用药物与临床 2021年第9期24卷 782-787页

作者：彭鑫宇刘佳妮杨阳李小龙河北大学附属医院肿瘤内科河北保定071000 秦皇岛市第一医院乳腺外科河北秦皇岛066001 保定市第一中心医院普外科河北保定071028

目的探讨干扰素λ联合顺铂对乳腺癌细胞增殖、凋亡及周期的影响机制。方法体外培养人乳腺癌细胞MDA-MB-23,并按处理方式将细胞分为5组,分别为:对照组、干扰素-λ组(IFN-λ组)、顺铂组(CDDP组)、干扰素-λ+CDDP组(IFN-λ+CDDP组)、干扰素... 详细信息

目的探讨干扰素λ联合顺铂对乳腺癌细胞增殖、凋亡及周期的影响机制。方法体外培养人乳腺癌细胞MDA-MB-23,并按处理方式将细胞分为5组,分别为:对照组、干扰素-λ组(IFN-λ组)、顺铂组(CDDP组)、干扰素-λ+CDDP组(IFN-λ+CDDP组)、干扰素-λ+CDDP+stat途径抑制剂HY-B0069组(IFN-λ+CDDP+HY-B0069组);使用CCK-8检测各组细胞的增殖能力,流式细胞术检测细胞的凋亡及细胞周期分布,Western blot检测p-stat1、p-stat2、stat1及stat2的蛋白表达水平。结果与对照组相比,IFN-λ组、CDDP组及IFN-λ+CDDP组乳腺癌细胞的增殖活性降低(Pstat1/stat1与p-stat2/stat2比值升高(Pstat1/stat1与p-stat2/stat2比值升高(Pstat信号通路的激活有关。

关键词：干扰素λ CDDP 乳腺癌 stat信号通路

益肾胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织JAK/stat信号通路及α-SMA、FN的影响

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中国中西医结合肾病杂志 2013年第6期14卷 484-487页

作者：丁武杰方敬爱孙艳艳张晓东刘文媛段兴旺柴波山西医科大学第一医院肾内科太原030001

目的:探讨益肾胶囊对糖尿病肾病(DN)大鼠24h尿蛋白定量、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、JAK/stat及α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)的影响及其机制。方法:SD大鼠55只,随机留取10只为正常对照组(N)。利用一次性腹腔注射链脲佐... 详细信息

目的:探讨益肾胶囊对糖尿病肾病(DN)大鼠24h尿蛋白定量、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、JAK/stat及α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)的影响及其机制。方法:SD大鼠55只,随机留取10只为正常对照组(N)。利用一次性腹腔注射链脲佐菌素的方法建立DN大鼠模型。造模成功大鼠按随机数字表法分为糖尿病肾病模型组(DN)、益肾胶囊治疗组(DN+Y)、氯沙坦钾治疗组(DN+L)、氯沙坦钾+益肾胶囊治疗组(DN+L+Y),每组10只,连续灌胃12周。于实验的12周检测24h尿蛋白定量;12周末处死大鼠,检测血糖、BUN、Scr;取大鼠肾组织做组织病理学观察;免疫组化法检测肾组织磷酸化JAK2(p-JAK2)、磷酸化stat3(p-stat3)、α-SMA、FN的表达。结果:实验12周末,与DN组比较,益肾胶囊治疗组24h尿蛋白定量、BUN、Scr明显降低(Pstat3、α-SMA、FN的表达显著降低(Pstat信号通路的活化,下调α-SMA、FN的表达,延缓了糖尿病肾病的进展;益肾胶囊联合氯沙坦钾可更好地保护肾脏功能,提示二者联合使用有协同作用。

关键词：益肾胶囊 JAK stat信号通路 α-SMA FN

苍术多糖通过调节Th17/Treg平衡改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎

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中国免疫学杂志 2024年

作者：李菁菁张冬娜李一权朱羿龙张金鑫肖妍韩晶方瑞康金宁一朱光泽韩继成长春中医药大学吉林省院士工作站长春中医药大学中西医结合学院长春中医药大学附属医院检验科

目的：基于葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠结肠炎模型，探索苍术多糖（Atractylodis Rhizoma Polysaccharide，ARP）对调节Th17/Treg平衡改善结肠炎的作用机制。方法：基于DSS诱导小鼠结肠炎模型，给予小鼠ARP提取物干预治疗。通过疾病活... 详细信息

目的：基于葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠结肠炎模型，探索苍术多糖（Atractylodis Rhizoma Polysaccharide，ARP）对调节Th17/Treg平衡改善结肠炎的作用机制。方法：基于DSS诱导小鼠结肠炎模型，给予小鼠ARP提取物干预治疗。通过疾病活动指数（DAI）分析小鼠疾病活动程度，H&E染色分析结肠组织病理变化，免疫组化及Western Blot分析小鼠结肠组织stat相关蛋白及紧密连接关键蛋白的表达情况；流式细胞术分析肠系膜淋巴结淋巴细胞Th17和 Treg的分化能力。结果：DSS组小鼠体重明显下降，DAI指数显著升高。ARP干预治疗后，小鼠体重显著增加，DAI指数下降。H&E染色结果显示DSS组小鼠结肠黏膜出现严重的病理损伤，而ARP干预治疗后可有效缓解黏膜损伤；免疫组化和Western blot检测结果显示，经ARP治疗后的小鼠Occludin和ZO-1蛋白表达量显著增加（P<0.01）。流式细胞术结果显示，经ARP干预治疗后，肠系膜淋巴结中的Th17细胞比例显著下调，而Treg细胞比例显著增加。结论：ARP能够通过改善Th17/Treg失衡来显著减轻DSS诱导的结肠炎小鼠的炎症情况。

关键词：苍术多糖(ARP) 炎症性肠病(IBD) Th17/Treg平衡 stat信号通路

stat3信号通路在多发性骨髓瘤中的作用及相关的药物治疗进展

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世界最新医学信息文摘 2019年第30期19卷 53-54页

作者：任皓川卢娜中国药科大学基础医学与临床药学学院

信号转导和转录激活信号通路,即stats信号通路,在不同的生物学过程中发挥着重要作用,包括免疫反应,造血过程以及神经发生等。在stat成员中,stat3在细胞增殖、存活与分化中发挥着至关重要的作用。虽然在生理条件下,stat3的激活是短暂的,... 详细信息

信号转导和转录激活信号通路,即stats信号通路,在不同的生物学过程中发挥着重要作用,包括免疫反应,造血过程以及神经发生等。在stat成员中,stat3在细胞增殖、存活与分化中发挥着至关重要的作用。虽然在生理条件下,stat3的激活是短暂的,但在高比例的实体和恶性血液瘤中,stat3会持续激活,从而促进肿瘤的发生发展与恶性转化。多发性骨髓瘤是一种血液学恶性肿瘤,其特征是骨髓中血浆细胞的恶性克隆增殖。stat3信号通路在多发性骨髓瘤中持续激活,促进了其增殖分化,也是多发性骨髓瘤难以完全治愈的原因之一。在本文中,我们总结了有关stat3相互作用因子在多发性骨髓瘤中作用的数据,并讨论其发生作用的具体机制以及靶向该通路对于多发性骨髓瘤的相关治疗进展。

关键词： stat信号通路多发性骨髓瘤细胞增殖细胞生存

TRIM65在高脂饮食诱导小鼠动脉粥样硬化中的作用及其机制研究

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TRIM65在高脂饮食诱导小鼠动脉粥样硬化中的作用及其机制研究

作者：曾旭芳南昌大学

学位级别：硕士

研究背景:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种炎症反应启动的脂质沉积性疾病,也是多种心脑血管疾病的共同病理基础,由其所致的脑卒中、冠心病和心肌梗死等心脑血管事件严重危害人类健康。深入探讨动脉粥样硬化发病机制,寻找防治新... 详细信息

研究背景:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种炎症反应启动的脂质沉积性疾病,也是多种心脑血管疾病的共同病理基础,由其所致的脑卒中、冠心病和心肌梗死等心脑血管事件严重危害人类健康。深入探讨动脉粥样硬化发病机制,寻找防治新靶点,对治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病具有重要的科学意义和价值。巨噬细胞可以通过极化为不同的类型来调控炎症的发生从而在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用。TRIM65是TRIM(tripartite motif-containing protein)家族的重要成员之一,具有E3泛素连接酶的活性。研究发现,TIRM65在癌症发生、先天免疫和炎症反应等中发挥重要的调节作用,但其在动脉粥样硬化中的作用目前尚未有研究。因此,在本研究中将利用全身性TRIM65基因敲除小鼠通过高脂饮食诱导构建动脉粥样硬化模型以探究TRIM65在动脉粥样硬化中的作用,同时从TRIM65介导巨噬细胞M1/M2分型调控炎症的角度阐明其在动脉粥样硬化中发挥作用的分子机制。我们的研究将揭示TRIM65在心血管疾病中的新功能,为临床上动脉粥样硬化疾病的防治及相关药物研发分子靶标的选择提供新思路和理论依据。实验方法:1.TRIM65在动脉粥样硬化进展中的表达变化分析:全身性ApoE基因敲除(ApoE)小鼠分别喂食高脂食物0、8、16周,分离小鼠主动脉,采用Western Blot和q RT-PCR方法检测主动脉中TRIM65的表达变化情况。2.TRIM65基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的制备及其表型分析:全身性TRIM65基因敲除(TRIM65)小鼠与ApoE小鼠杂交得到ApoE和TRIM65双基因敲除小鼠(ApoETRIM65,即为本研究的实验鼠)。采用8周大的ApoE小鼠(对照组)和ApoETRIM65小鼠(实验组)喂食高脂食物13周后,分离小鼠主动脉和主动脉根部,通过油红O染色和H&E染色检测主动脉的损伤情况,通过天狼星红染色检测斑块稳定性;同时分离小鼠血清检测血脂成分和炎症因子以及分离腹腔巨噬细胞和骨髓衍生的巨噬细胞。3.敲除TRIM65基因促进动脉粥样硬化发展的机制研究:(1)通过Elisa技术检测两组小鼠血清炎症因子(TNFα、IL-1β和IL-6)的水平;通过q RT-PCR技术检测两组小鼠原代巨噬细胞中M1型标志物(TNFα、IL-1β和IL-6)和M2型标志物(IL-10、CD206和Arg-1)的表达水平。(2)利用两组小鼠分离的巨噬细胞,通过Western Blot技术检测敲除TRIM65基因对调控巨噬细胞M1/M2型极化的相关信号通路(stat/SOCS和PI3K/AKT/NF-κB)的影响。(3)细胞水平上进一步研究敲除TRIM65基因对巨噬细胞M1/M2型极化的影响及相关机制。实验结果:1.高脂饮食诱导ApoE小鼠后,随着动脉粥样硬化的发展,小鼠主动脉中TRIM65的表达水平下降,提示TRIM65可能在动脉粥样硬化中发挥作用。2.与对照组小鼠相比,敲除TRIM65基因明显增加高脂饮食诱导的小鼠主动脉和主动脉根部的损伤,表明TRIM65缺失促进动脉粥样硬化发展。3.敲除TRIM65基因明显增加高脂饮食诱导的小鼠血清炎症因子TNFα、IL-1β和IL-6的水平,促进巨噬细胞向M1型极化。4.敲除TRIM65基因可以调控stat3/stat6和PI3K/AKT/ERK1/2/NF-κB信号通路,介导巨噬细胞向M1型极化,从而促进动脉粥样硬化的发生发展。结论:全身敲除TRIM65基因明显促进高脂饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化,其机制可能是通过调控stat3/stat6和PI3K/AKT/ERK1/2/NF-κB信号通路,促进巨噬细胞向M1型极化,从而增加炎症反应并加剧动脉粥样硬化的发生发展。

关键词：动脉粥样硬化 TRIM65 巨噬细胞极化 stat信号通路 PI3K/AKT/ERK1/2/NF-κB信号通路