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加味麻杏石甘汤对放射性肺纤维化转化生长因子β/smad信号通路调控的影响

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中华危重症医学杂志（电子版） 2018年第6期11卷 403-406页

作者：林泽晨吴旭萍林胜友浙江中医药大学第四临床医学院杭州310053 海盐县中医院肿瘤科浙江嘉兴314300 杭州市中医院肿瘤科杭州310007

放射治疗是当下非小细胞肺癌、乳腺癌等胸部恶性肿瘤标准治疗方案的重要组成部分,但由于与放射治疗剂量呈正相关的放射性肺损伤的影响,治疗疗效以及患者预后受到了相当程度的限制。而其中放射性肺纤维化(radiation-induced lung fibrosi... 详细信息

放射治疗是当下非小细胞肺癌、乳腺癌等胸部恶性肿瘤标准治疗方案的重要组成部分,但由于与放射治疗剂量呈正相关的放射性肺损伤的影响,治疗疗效以及患者预后受到了相当程度的限制。而其中放射性肺纤维化(radiation-induced lung fibrosis,RILF)是放射性肺损伤中晚期常见并且严重的主要并发症之一[1]。

关键词：放射性肺纤维化 smad信号通路转化生长因子β 加味麻杏石甘汤放射性肺损伤放射治疗剂量调控非小细胞肺癌

瘢痕疙瘩形成中TLR4、7与smad信号通路的相关性研究

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瘢痕疙瘩形成中TLR4、7与Smad信号通路的相关性研究

作者：曾碧薇浙江大学

学位级别：硕士

[背景]瘢痕疙瘩(Keloid)是以皮肤损伤后真皮异常纤维增生反应为特征的病理性组织,表现为超过损伤境界的持续性瘤样瘢痕增生,不会自行退化,手术切除后也极易复发。目前研究显示瘢痕疙瘩与TGF-β受体启动的smad信号通路密切相关;TLR4、7... 详细信息

[背景]瘢痕疙瘩(Keloid)是以皮肤损伤后真皮异常纤维增生反应为特征的病理性组织,表现为超过损伤境界的持续性瘤样瘢痕增生,不会自行退化,手术切除后也极易复发。目前研究显示瘢痕疙瘩与TGF-β受体启动的smad信号通路密切相关;TLR4、7可能通过smad信号通路对瘢痕疙瘩的形成起到调控作用。 [目的]探究TLR4、7在瘢痕疙瘩中的表达以及它们的表达与smads是否有相关性,有助于进一步了解临床瘢痕疙瘩的形成机制,并为进一步治疗瘢痕疙瘩提供研究基础。 [方法]通过免疫组化、RT-PCR.和WesternBlot分别检测瘢痕疙瘩组织和非病理性瘢痕组织中TLR4、7, smad4、7,细胞外基质(ECM)中胶原蛋白(GOL)、结缔组织生长因子(CTGF)的表达量进行检测并对比分析其相关及差异性。 [结果]组化染色显示：瘢痕疙瘩组织中TLR4表达较非病理性瘢痕组织增加,而TLR7在瘢痕疙瘩中表达量降低;smad4、CTGF和GOL在瘢痕疙瘩组织中均明显增加;RT-PCR和WesternBlot检测结果发现瘢痕组织中TLR4,smad4,CTGF, GOL转录和蛋白水平均较非病理性瘢痕组织明显增加,而TLR7、smad7水平低表达或没有相应的增高。 [结论]TLRs可以通过TLRs-TGF-β-smads信号通路参与瘢痕组织纤维化过程。TLR4在瘢痕疙瘩组织中的表达明显高于非病理性瘢痕组织,并通过smad4增加引起TGF-p及后续CTGF和GOL表达的增加,提示TLR4通过smad4通路的高表达可能促进了瘢痕疙瘩的形成。而TLR7、smad7在瘢痕疙瘩组织中低表达或未见相应的增高,提示激活TLR7、smad7可能有抗瘢痕作用。

关键词：瘢痕疙瘩 smad信号通路 Toll样受体表达调控

全反式维甲酸对转化生长因子β1诱导肾小球系膜细胞环氧化酶2表达及smad信号通路的影响

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中华肾脏病杂志 2010年第6期26卷 470-471页

作者：陈晓岚李辉曹英杰丁斐张定武高捷施岚范亚平江苏南通大学附属医院肾内科 226001

转化生长因子β1（TGF-β1）可能是致组织纤维化的核心因子,其经典信号通路为smad通路.环氧化酶2（COX-2）是一种膜结合蛋白,在炎性反应中起重要作用.局部浸润的炎性细胞、肾小球的巨噬细胞、系膜细胞都是COX-2的来源.维甲酸能抑制肾脏... 详细信息

转化生长因子β1（TGF-β1）可能是致组织纤维化的核心因子,其经典信号通路为smad通路.环氧化酶2（COX-2）是一种膜结合蛋白,在炎性反应中起重要作用.局部浸润的炎性细胞、肾小球的巨噬细胞、系膜细胞都是COX-2的来源.维甲酸能抑制肾脏纤维化,保护肾功能,其主要包括全反式维甲酸（atRA）,92顺式维甲酸和132顺式维甲酸.本研究探讨atRA对肾小球系膜细胞TGF-β-smad信号通路中COX-2表达的影响.

关键词： smad信号通路肾小球系膜细胞转化生长因子β1 全反式维甲酸环氧化酶2 COX-2表达 TGF-β 顺式维甲酸

MDM2通过正性调控smad信号通路促进EMT的发生及肿瘤细胞迁移

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MDM2通过正性调控Smad信号通路促进EMT的发生及肿瘤细胞迁移

作者：吴也平浙江大学

学位级别：硕士

目的：转移是90%的肿瘤病人死亡的原因。上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）发生于肿瘤转移早期,是肿瘤获得转移能力的重要步骤。因此探寻EMT过程中关键作用分子,并针对其开发靶向治疗手段,可能有利于及肿瘤转移... 详细信息

目的：转移是90%的肿瘤病人死亡的原因。上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）发生于肿瘤转移早期,是肿瘤获得转移能力的重要步骤。因此探寻EMT过程中关键作用分子,并针对其开发靶向治疗手段,可能有利于及肿瘤转移的早期干预,成为抗转移治疗的策略。文献报道,MDM2表达水平和肿瘤转移密切相关,然而其在EMT过程中发挥的作用和机制却尚未阐明。本课题在观察MDM2于卵巢囊腺癌中表达情况的基础上,通过进一步探讨其在EMT过程中扮演的角色,以期发现其新的生物学功能及潜在抗肿瘤转移治疗作用靶点。方法：（1）结合免疫组化法和统计学方法来分析临床卵巢囊腺癌组织中MDM2的表达水平及相关的临床意义;（2）运用质粒转染技术在卵巢癌SKOV3细胞中过表达MDM2蛋白,观察细胞形态变化并采用划痕修复和transwell进一步分析MDM2的表达对细胞运动能力的影响;（3）采用western blot和免疫荧光技术分析MDM2高表达对E-cadherin蛋白表达水平的影响;（4）通过western blot和real-timePCR技术分析MDM2高表达时E-cadherin的转录水平及Snail、Slug的蛋白和转录表达水平;（5）运用western blot、免疫荧光和双荧光素酶报告系统检测MDM2高表达时smad信号通路激活情况,并通过siRNA转染技术沉默smad2、smad3和smad4的表达,观察过表达MDM2诱导EMT的情况;（6）运用siRNA转染技术沉默MDM2表达对TGF-β诱导EMT及细胞迁移产生的干预作用;（7）运用western blot、real-time PCR和双荧光素酶报告系统检测沉默MDM2表达对TGF-β激活smad信号通路作用的影响;（8）采用western blot、流式细胞术和transwell技术观察Nutlin-3对EMT及细胞迁移的干预作用。结果： 1.临床卵巢囊腺癌中存在MDM2的高表达且具有临床意义选取123例临床卵巢囊腺癌（104例）及正常卵巢组织组织样本（19例）,并采用免疫组化分析观察MDM2的表达情况。结果显示,大部分卵巢囊腺癌组织样本的细胞核、细胞浆中均能观察到不同程度的阳性着色,而MDM2在正常卵巢组织中的表达则呈阴性;人工计数分析结果也进一步表明,MDM2在正常组织中均为低表达,在卵巢癌组织中仅有6%的样本为低表达;图像分析结果发现卵巢癌组织中的阳性着色程度高于正常卵巢组织,且具有显著性差异;采用χ2检验来进一步分析MDM2在卵巢癌组织中高表达的临床意义,结果表明MDM2的表达水平与肿瘤的临床分期相关。 2.MDM2诱导细胞运动的能力与其促EMT活性有关采用质粒转染技术,在卵巢细胞SKOV3中过表达MDM2蛋白,发现细胞形态发生明显转变;划痕修复和transwell结果均表明MDM2能够促使细胞发生迁移;Western blot和免疫荧光结果显示,MDM2高表达时能够促使E-cadherin的蛋白水平发生下调,说明MDM2能诱导EMT发生;通过进一步检测发现,MDM2能够通过上调Slug和Snail的蛋白表达从而抑制E-cadherin的转录。 3.MDM2对smad信号通路具有激活作用 Real-time PCR检测结果显示,Slug和Snail的mRNA表达均可被MDM2所上调;由于smad复合物直接激活Slug和Snail的转录,因此采用双荧光素酶报告系统检测MDM2对smads转录复合物活性的影响,发现过表达MDM2时其转录活性增加,而采用siRNA技术沉默MDM2表达后,smads复合物转录活性降低;Western blot及免疫荧光结果也进一步显示MDM2能够促使smad2/3发生磷酸化,而smad2/3总蛋白表达保持不变。 4. smad信号通路的激活为MDM2诱导EMT发生的前提采用siRNA技术沉默smad2、smad3和smad4的表达,检测结果发现在smad信号通路不能激活或是smads复合物不能形成的情况下,MDM2下调E-cadherin蛋白表达的效应被不同程度的抑制,说明smad信号通路的激活对MDM2发挥促EMT活性来说是必要的。 5.沉默MDM2能抑制TGF-β诱导的EMT和细胞迁移 Western blot和real-time PCR检测结果显示,TGF-β引起E-cadherin蛋白及转录水平的下调均能被沉默MDM2的表达所逆转;而进一步检测发现,TGF-β能同时增加Slug/Snail的蛋白和mRNA的表达,而沉默MDM2则可显著抑制二者的增加;在此基础上采用双荧光素酶报告基因系统检测了同样条件下smads转录活性的变化,结果表明转入MDM2siRNA能降低TGF-β诱导smads转录活性增加的程度;Western

关键词： MDM2 上皮间质转化 smad信号通路转化生长因子-β Nutlin-3

TGF/smad信号通路与肝纤维化的研究进展

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实用医学杂志 2011年第10期27卷 1883-1884页

作者：黄越龙周春光陈燕张谊张启瑜温州医学院第一附属医院肝胆外科 325000

肝纤维化是由于细胞外基质（extracellular matrix,ECM）合成和降解失衡,ECM过度沉积而发生的,是许多慢性肝脏疾病发展为肝硬化的主要病理过程。

关键词： smad信号通路肝纤维化 TGF 转化生长因子β1 matrix 细胞外基质病理过程疾病发展

六味地黄丸通过调控NF-κB及TGF-β/smad双信号通路减轻糖尿病肾病炎症及纤维化

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广州中医药大学学报 2019年第2期36卷 245-250页

作者：陶鹏宇张悦上海中医药大学基础医学院上海201203

【目的】基于核因子kappa B(NF-κB)及转化生长因子β(TGF-β)/smad双信号通路,观察六味地黄丸对糖尿病肾病炎症及纤维化的影响,探讨其对肾保护作用机制。【方法】将30只SD大鼠随机分为正常组、模型组、中药组,每组10只。采用一次性腹... 详细信息

【目的】基于核因子kappa B(NF-κB)及转化生长因子β(TGF-β)/smad双信号通路,观察六味地黄丸对糖尿病肾病炎症及纤维化的影响,探讨其对肾保护作用机制。【方法】将30只SD大鼠随机分为正常组、模型组、中药组,每组10只。采用一次性腹腔注射链脲佐菌素法复制糖尿病大鼠模型。中药组给予大鼠六味地黄丸(剂量为6.75 g·kg-1·d-1)灌胃,正常组、模型组给予大鼠等体积生理盐水灌胃。给药12周后取材,检测各组大鼠空腹血糖(FBG)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、24h尿蛋白量(24h-Pro),采用苏木素—伊红(HE)与Masson染色观察肾组织病理变化,蛋白免疫印迹(Western blot)法检测肾组织NF-κB、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、TGF-β、alpha平滑肌抗体(α-SMA)、smad2、smad3、smad7的表达。【结果】生化指标结果显示:与正常组比较,模型组大鼠FBG、BUN、SCr、24h-Pro升高(Psmad2、smad3表达均呈明显上调,而smad7表达降低(Psmad2、smad3表达下调,smad7表达上调(Psmad双信号通路,从而减轻糖尿病肾病炎症损伤和纤维化有关。

关键词：六味地黄丸糖尿病肾病炎症纤维化 NF-κB信号通路 TGF-β smad信号通路疾病模型动物大鼠

TGF-βsmad信号通路在胰腺癌上皮间质转化过程中的作用

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中华胰腺病杂志 2017年第1期17卷 64-66页

作者：姚瑶林堃黄浩杰李兆申第二军医大学长海医院消化内科上海200433

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）发病率逐年升高，早期诊断困难，5年生存率低，死亡率高，目前的治疗效果仍不理想。PDAC具有间质比重大，乏血供的特征，癌周间质与癌细胞相互作用促进胰腺癌进展，上皮-间质转... 详细信息

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）发病率逐年升高，早期诊断困难，5年生存率低，死亡率高，目前的治疗效果仍不理想。PDAC具有间质比重大，乏血供的特征，癌周间质与癌细胞相互作用促进胰腺癌进展，上皮-间质转化（epithelial—mesenchymal transition，EMT）在其中起着关键的作用。

关键词：上皮间质转化 smad信号通路胰腺癌 TGF-β 上皮-间质转化胰腺导管腺癌细胞相互作用 5年生存率

JNK与smad信号通路在小鼠肺纤维化中相互作用的研究及对Ⅰ型胶原表达的影响

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中国现代医生 2015年第9期53卷 1-5页

作者：秦世鹏刘学军王小慧仲剑克杜毓锋山西医科大学山西太原030001 山西医科大学第一医院老年病科山西太原030001

目的探讨JNK与smad途径介导小鼠肺纤维化中Ⅰ型胶原的表达及二者相互作用的研究。方法选择雄性野生健康C57BL/6小鼠96只,随机分为正常组(N组)、模型组(M组)、p-smad3阻断组(SB组)、JNK阻断组(SP组),每组24只。M组、SB组及SP组气管内滴... 详细信息

目的探讨JNK与smad途径介导小鼠肺纤维化中Ⅰ型胶原的表达及二者相互作用的研究。方法选择雄性野生健康C57BL/6小鼠96只,随机分为正常组(N组)、模型组(M组)、p-smad3阻断组(SB组)、JNK阻断组(SP组),每组24只。M组、SB组及SP组气管内滴注博莱霉素3.5 mg/kg诱导肺纤维化模型,于造模后给予相应药物,N组给予等剂量生理盐水。每组分别于造模后第7、14、28天随机处死8只小鼠,取肺组织病理切片行HE染色和Masson染色,观察肺泡炎和纤维化程度;碱水解法检测肺组织羟脯氨酸(Hyp)含量;免疫组化法测定肺组织Ι型胶原、p-JNK及p-smad蛋白含量,各组进行对比。结果 M组第7天肺泡炎症明显,第28天纤维化改变显著;随着时间推移,羟脯氨酸含量呈逐渐上升趋势,第28天含量最高。SB组、SP组与M组比较,肺泡炎症及纤维化程度均有所减轻;第14、28天Hyp含量稍降低,Ⅰ型胶原、p-JNK及p-smad蛋白的表达有所减少(Psmad通路关系密切,JNK与smad信号通路在TGF-β1诱导的ECM过度聚集发挥重要作用;JNK的活化会增加smad3蛋白的磷酸化,而smad途径的激活也会加强JNK的活化,两条通路的相互关联将为进一步治疗肺纤维化提供新思路。

关键词：肺纤维化转化生长因子β1 JNK信号通路 smad信号通路 Ⅰ型胶原

TGF-β1/smad信号通路与放射线诱导颌骨组织纤维化

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口腔医学 2013年第12期33卷 847-851页

作者：刘忠龙何悦上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤外科上海市口腔医学重点实验室

TGF-β1/smad信号通路广泛参与体内细胞间的信号转导,通过促进细胞外基质的大量合成与改建,在组织纤维化过程中起着关键作用。研究表明,该信号通路也参与放射线诱导的组织纤维化。颌骨组织接受放射治疗后,可诱发组织纤维化,骨组织逐渐... 详细信息

TGF-β1/smad信号通路广泛参与体内细胞间的信号转导,通过促进细胞外基质的大量合成与改建,在组织纤维化过程中起着关键作用。研究表明,该信号通路也参与放射线诱导的组织纤维化。颌骨组织接受放射治疗后,可诱发组织纤维化,骨组织逐渐被纤维组织所取代,最终发生放射性颌骨坏死。本文就TGF-β1/smad信号通路及其他辅助信号通路与放射线诱导颌骨组织纤维化的关系作一综述。

关键词： TGF-β1 smad信号通路颌骨组织电离辐射放射线诱导组织纤维化