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Journal of Geriatric Cardiology 2012年第3期9卷 258-268页

作者： Chun-Lei Liu Xin Li Guo-Liang Hu Rui-Jun Li Yun-Yun He Wu Zhong Song Li Kun-Lun He Li-Li Wang Department of Cardiology Chinese PLA General Hospital28 Fuxing RoadBeijing 100853China Medical School of Nankai University 74 Weijin RoadTianjin 300074China Pharmacy Institute of Military Medical Sciences 27 Taiping RoadBeijing 100850China

Objectives This study examined the protective effect of salubrinal and the mechanism underlying this protection against tunicamycin （TM）- and hypoxia-induced apoptosis in rat cardiomyocytes. Methods Neonatal rat cardiomyocytes were cultured from the ventricles of l-day-old Wistar rats. Cells were exposed to different concentrations of salubrinal （10, 20, and 40 gmol/L） for 30 min followed by TM treatment or hypoxia for 36 h. Apoptosis was measured by a multiparameter HCS （high content screening） apoptosis assay, TUNEL assay and flow cytometry. The phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha （eIF2c0 and the expression of cleaved caspase-12 were determined by Western blotting. C/EBP homologous protein （CHOP） was detected by immunocytochemistry. Results HCS, TUNEL assays and flow cytometry showed that salubrinal protected cardiomyocytes against apoptosis induced by TM or hypoxia. Western blotting showed that salubrinal protected cardiomyocytes against apoptosis by inducing eIF2ct phosphorylation and down-regulating the expression of the endoplasmic reticulum stress-mediated apoptotic proteins, CHOP and cleaved caspase-12. Conclusions Our study suggests that salubrinal protects rat cardiomyocytes against TM- or hypoxia-associated apoptosis via a mechanism involving the inhibition of ER stress-mediated apoptosis.

关键词： Endoplasmic reticulum stress Rat cardiomyocytes Apoptosis salubrinal Cell protection

salubrinal alleviates traumatic spinal cord injury through suppression of the eIF2α/ATF4 pathway in mouse model

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BIOCELL 2022年第6期46卷 1527-1535页

作者： XINFU FAN JIE CHEN ZONGMENG ZHANG FANGHUI CHEN HAOSEN WANG YAFEI CAI JUN LI Department of Orthopedics Affiliated HospitalAnhui College of Traditional Chinese MedicineWuhu241000China Department of Orthopedics Wuhu Hospital of Traditional Chinese MedicineWuhu241000China The Second People’s Hospital of Wuhu Wuhu241000China The School of Biomedical and Pharmaceutical Sciences Guangdong University of TechnologyGuangzhou510006China College of Animal Science and Technology Nanjing Agricultural UniversityNanjing210095China The Forth Hospital of Taizhou Taizhou225300China College of Life Sciences Anhui Provincial Key Laboratory of the Conservation andExploitation ofBiologicalResourcesAnhuiNormal UniversityWuhu241000China

Spinal cord injury(SCI)remains an intractable clinical challenge of neurosurgery,it can be divided into two stages:uncontrollable primary injury induced by mechanical damage and controllable secondary injury regulated by continuous cell *** apoptosis was the one of most important events in secondary injury,previous studies revealed that excessive endoplasmic reticulum(ER)stress breaks down the homeostasis and triggers apoptosis in the spinal *** deter or alleviate the secondary jury,we screen one of fat-soluble compounds,salubrinal,which was an inhibitor of eIF2αdephosphorylation can repair SCI by inhibiting ER stress in mice after *** of salubrinal effectively represses apoptosis,protects neuronal cell,and promotes the restoration of locomotor function in mice SCI ***,the level of phosphorylated eIF2αwas raised in the presence of salubrinal,but the protein expression of ATF4 and CHOP was ***,transcriptional expression of CHOPregulated pro-apoptotic genes was *** data suggest salubrinal suppress ER stress by targeting eIF2α/ATF4 pathways and reduces cell death after *** is suggested that the mitigation of secondary lesion by inhibiting ER stress induced apoptosis in the early phase of SCI is promising treatment strategy.

关键词： SCI Apoptosis Endoplasmic reticulum stress salubrinal

salubrinal通过抑制内质网应激诱发的细胞凋亡改善心力衰竭大鼠心功能

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中华心血管病杂志 2016年第6期44卷 494-500页

作者：刘玉齐淑英汝磊生丁超王海军李爱英徐丙元张国红王冬梅白求恩国际和平医院心内科石家庄050082 河北医科大学第二医院胃肠外科河北中医学院河北省心脑血管病中医药防治重点实验室

目的探讨特异性真核翻译起始因子2α（eIF2α）去磷酸化抑制剂salubrinal（Sal）对缺血诱发的心力衰竭（心衰）大鼠心功能的影响及其机制。方法8周龄雄性Sprague-Dawley（SD）清洁级大鼠，经冠状动脉结扎建立心肌梗死引起的心衰模型，... 详细信息

目的探讨特异性真核翻译起始因子2α（eIF2α）去磷酸化抑制剂salubrinal（Sal）对缺血诱发的心力衰竭（心衰）大鼠心功能的影响及其机制。方法8周龄雄性Sprague-Dawley（SD）清洁级大鼠，经冠状动脉结扎建立心肌梗死引起的心衰模型，然后对大鼠称重并进行编号，根据随机数字表分为4组，即假手术组（n=12）、心衰组（n=10）、溶剂对照组（DMSO组，n=12）和Sal处理组（Sal组，n=12）。分别于术后30min和8周采用超声心动图检测各组大鼠心功能指标，术后30rain超声心动图检查示左心室短轴缩短率（LVFS）〈30％标志模型建立成功。8周末处死大鼠后测定左心室质量指数，采用AnnexinV—PI染色流式细胞技术检测心肌细胞凋亡率，分别采用免疫组织化学法和实时逆转录聚合酶链反应检测心肌细胞内质网应激标志蛋白和mRNA的表达水平。结果（1）各组大鼠心功能的检测结果：药物干预8周后，心衰组大鼠左心室收缩末期内径（LVESD）和左心室舒张末期内径（LVEDD）均明显高于假手术组（P分别为0．032和0．021），左心室射血分数（LVEF）明显低于假手术组（P=0．028）。Sal组大鼠LVESD和LVEDD均明显低于心衰组和DMSO组（P分别为0．031和0．035），LVEF则明显高于心衰组和DMSO组（P分别为0．029和0．036）。（2）各组大鼠左心室质量指数的检测结果：药物干预8周后，心衰组大鼠左心室质量指数明显大于假手术组[（2．30±0．40）mg／g比（1．78±0．31）mg／g，P〈0．05]，Sal组则明显小于心衰组和DMSO组[（1．88±0．25）mg／g比（2．30±0．40）和（2．25±0．36）mg／g，P均〈0．05]。（3）各组大鼠心肌细胞凋亡的检测结果：药物干预8周后，心衰组大鼠心肌细胞凋亡率明显高于假手术组[（32．8±3．9）％比（5．5±0．6）％，P=0．041]，Sa1组明显低于心衰组和DMSO组[（10．3±1．2）％比（32．8±3．9）％和（30．4±3．1）％，P分别为0．029和0．045]。（4）各组大鼠心肌组织中内质网应激相关蛋白表达的检测结果：药物干预8周后，心衰组大鼠心肌细胞中B型利钠肽（BNP）、钙网蛋白（CRT）、磷酸化eIF2α（p-eIF2α）和半胱氨酸蛋白酶12（easpase-12）的蛋白表达水平均明显高于假手术组（P均〈0．05），Sal组均明显低于心衰组和DMSO组（P均〈0．05）。（5）各组大鼠心肌组织中内质网应激相关蛋白mRNA表达水平的检测结果：药物干预8周后，心衰组大鼠心肌细胞中BNP、CRT和caspase-12的mRNA表达水平均明显高于假手术组（P均〈0．05），Sal组均明显低于心衰组和DMSO组（P均〈0．05）。结论Sal可通过抑制内质网应激反应介导的凋亡信号通路分子caspase-12的表达抑制心肌细胞凋亡，从而改善心衰大鼠的心功能。

关键词：心力衰竭,充血性细胞凋亡 salubrinal

salubrinal抑制射线诱导NF-κB活化增加口腔癌细胞凋亡

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中华放射肿瘤学杂志 2020年第2期29卷 111-114页

作者：王婕张妙李改艳吕欣桐乔俏中国医科大学附属第一医院放疗科沈阳110001 山西省肿瘤医院放疗胸部二病区太原030013

目的探讨salubrinal调控射线诱导口腔癌细胞凋亡的作用机制。方法构建放射抗拒口腔癌细胞KBR(4 Gy/次,7~10d 1次共4次);克隆形成实验检测salubrinal预处理后口腔癌细胞放射敏感性;蛋白印迹法检测射线及salubrinal调控口腔癌细胞NF-κB-H... 详细信息

目的探讨salubrinal调控射线诱导口腔癌细胞凋亡的作用机制。方法构建放射抗拒口腔癌细胞KBR(4 Gy/次,7~10d 1次共4次);克隆形成实验检测salubrinal预处理后口腔癌细胞放射敏感性;蛋白印迹法检测射线及salubrinal调控口腔癌细胞NF-κB-HIF-1α信号通路及凋亡标志蛋白cleaved PARP的表达;Annexin V、PI染色、流式细胞仪检测凋亡分数。结果克隆形成实验示salubrinal增加口腔癌细胞放射敏感性,KB及KBR细胞放射增敏比分别为1.19和1.24。蛋白印迹法结果示射线诱导口腔癌细胞NF-κB-HIF-1α细胞活化具有时间依赖性,而salubrinal抑制射线诱导其异常活化。salubrinal增加射线诱导口腔癌细胞凋亡标志蛋白cleaved PARP表达及凋亡指数,而NF-κB激活剂TNF-α逆转了这一作用,提示salubrinal通过抑制NF-κB活化增加射线调控口腔癌细胞凋亡。进一步应用NF-κB抑制剂Bay11-7082同样增加射线诱导口腔癌细胞凋亡,KB及KBR细胞系Bay11-7082+IR组cleaved PARP的表达为2.67±0.26、1.91±0.17,IR组为2.1±0.16、1.44±0.15(Psalubrinal抑制射线诱导NF-κB活化增加射线诱导口腔癌细胞凋亡进而调控口腔癌细胞放射敏感性。

关键词： salubrinal NF-kB 口腔癌细胞系凋亡放射敏感性

Protective Effects of salubrinal on Liver Injury in Rat Models of Brain Death

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Chinese Medical Journal 2015年第11期128卷 1523-1528页

作者： Tao Wang Shui-Jun Zhang Sheng-Li Cao Wen-Zhi Guo Bing Yan Hong-Bo Fang Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University Zhengzhou Henan 450001 China Henan Key Laboratory of Digestive Organ Transplantation Zhengzhou Henan 450001 China

Background： Previous studies have indicated that endoplasmic reticulum stress participates in and mediates liver injury and apoptosis in brain-dead （BD） rats. In this study, we observed the effect ofsalubrinal （Sal, Sigma, USA） on liver cells in BD rats and explored its relevant mechanisms. Methods： Thirty Sprague-Dawley rats were equally randomized into three groups： BD group, Sal group, and DMSO group. The BD models were established by increasing intracranial pressure in a modified, slow, and intermittent way. In the drug groups, Sal was administered I h before the induction of BD. After modeling was completed, the blood and liver samples were harvested. CHOP and Caspase-12 mRNA expression was detected using quantitative polymerase chain reaction. PKR-like ER kinase （PERK）, P-eukaryotic translation initiation factor 2a （elF2a）, elF2a, CHOP and caspase-12 expression was detected using western blotting （WB）. CHOP and caspase-12 distribution and expression in liver tissues were determined using immunohistochemistry （IHC）. Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase level were detected using an automatic biochemical analyzer. Hepatic cell apoptosis was detected using TUNEL. The results were analyzed using Quantity-one v4.62 software （Bio-Rad, USA）. Results： CHOP and caspase-12 expression and PERK, elF2a, and P-elF2a protein expression showed no significant difference between BD group and DMSO group. Compared with BD group, Sal group had a significantly higher P-elF2C level and a lower P-PERK level 2 h and 6 h alter BD （P 〈 0.05）. However, eIF2a expression showed no significant difference （P 〉 0.05）. After the Sal treatment, CHOP and caspase- 12 mRNA expression significantly decreased 4 hatter BD （P 〈 0.05）. WB and IHC indicated that CHOP and caspase- 12 expression also significantly decreased after Sal treatment. Sal was associated with improved liver function and decreased hepatic cell apoptosis. Conclusions： Sal can significantly reduce apoptosis in hepa

关键词： Apoptosis Brain Death Endoplasmic Reticulum Stress Rat Liver salubrinal

salubrinal对铜负荷诱导的PERK/eIF2α内质网应激信号通路介导肝细胞凋亡的干预作用

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中国生物化学与分子生物学报 2018年第9期34卷 990-996页

作者：陈永华杨文明江海林唐露露安徽中医药大学研究生院合肥230031 安徽中医药大学第一附属医院脑病中心合肥230038

Wilson病是一种以肝损害为常见临床表现的常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病,但铜蓄积导致的肝细胞损害的具体分子机制尚不明确。本研究拟采用硫酸铜模拟肝细胞铜负荷进行体外实验,选用Western印迹法测试铜负荷肝细胞内蛋白激酶R样内质... 详细信息

Wilson病是一种以肝损害为常见临床表现的常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病,但铜蓄积导致的肝细胞损害的具体分子机制尚不明确。本研究拟采用硫酸铜模拟肝细胞铜负荷进行体外实验,选用Western印迹法测试铜负荷肝细胞内蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)及p-eIF2α蛋白质的表达;并探究特异性eIF2α磷酸化抑制剂salubrinal对铜负荷诱导的肝细胞凋亡、胱天蛋白酶-3活性、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)mRNA转录的影响。选用流式细胞仪测试肝细胞凋亡率;比色法测试肝细胞内的胱天蛋白酶-3活性;Real-time PCR法检测肝细胞内CHOP mRNA转录水平。本研究结果显示:(1)铜负荷显示出时间依赖性地增加肝细胞内PERK及p-eIF2α蛋白质表达(Psalubrinal后可抑制上述过程。(3)相比较对照组,铜负荷促进肝细胞PERK及p-eIF2α蛋白质表达,加入特异性eIF2α磷酸化抑制剂salubrinal后,对铜负荷诱导的肝细胞PERK蛋白质表达无影响(P>0.05),但可显著抑制铜负荷诱导的肝细胞p-eIF2α蛋白质表达(Psalubrinal具有干预该信号通路作用,能够抑制铜负荷后肝细胞的凋亡。

关键词：铜负荷凋亡内质网应激蛋白激酶R样内质网激酶 OUMS29人肝细胞系 salubrinal

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清对PM2.5所致MH-S细胞炎症的影响及salubrinal的作用

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中国病理生理杂志 2021年第7期37卷 1277-1282页

作者：王正郝赫莉王晓彤武思羽阎锡新张霄鹏孟爱宏河北医科大学第二医院北院区呼吸与危重症医学科河北石家庄050004 河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科河北石家庄050000 河北省人民医院胸外二科河北石家庄050051

目的:探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者血清和salubrinal在细颗粒物(PM2.5)诱导的小鼠肺泡巨噬细胞株MH-S炎症中的作用。方法:(1)将MH-S细胞分为对照组、PM2.5组、AECOPD患者血清组、健康志愿者血清组、PM2.5+AECOPD患者血... 详细信息

目的:探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者血清和salubrinal在细颗粒物(PM2.5)诱导的小鼠肺泡巨噬细胞株MH-S炎症中的作用。方法:(1)将MH-S细胞分为对照组、PM2.5组、AECOPD患者血清组、健康志愿者血清组、PM2.5+AECOPD患者血清组和PM2.5+健康志愿者血清组,检测组蛋白脱乙酰酶2(HDAC2)活性,细胞上清液中白细胞介素17(IL-17)浓度,分析IL-17与HDAC2活性间的相关性;(2)进一步探究salubrinal对PM2.5刺激的MH-S细胞的作用,分为对照组、PM2.5组和salubrinal+PM2.5组,检测MH-S细胞中C/EBP同源蛋白(CHOP)和葡萄糖调节蛋白78(GRP78)表达、HDAC2活性及细胞上清液中IL-17浓度。结果:(1)PM2.5组、AECOPD患者血清组、健康志愿者血清组和PM2.5+AECOPD患者血清组和PM2.5+健康志愿者血清组较对照组MH-S细胞HDAC2活性均降低,IL-17分泌增加,且AECOPD患者血清组较健康志愿者血清组IL-17升高,MH-S细胞HDAC2活性降低更明显(Psalubrinal干预后CHOP荧光较PM2.5组减弱,GRP78荧光较PM2.5组增强,IL-17含量降低,HDAC2活性增加(Psalubrinal可能通过下调MH-S细胞CHOP表达抑制了PM2.5对MH-S细胞炎症功能。

关键词：慢性阻塞性肺疾病细颗粒物 salubrinal MH-S细胞炎症

N-乙酰半胱氨酸及salubrinal对全反式视黄酸诱导视网膜色素上皮细胞凋亡的抑制作用

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中华实验眼科杂志 2023年第1期41卷 16-21页

作者：吴娟崔冬梅曾骏文中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室、广东省眼科视觉科学重点实验室广州510060

目的观察抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)及选择性内质网应激反应抑制剂salubrinal在全反式视黄酸(ATRA)诱导视网膜色素上皮细胞(RPE)凋亡中的作用。方法取ARPE-19细胞系进行培养,并将其分为正常对照组、模型对照组、NAC处理组、salubrina... 详细信息

目的观察抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)及选择性内质网应激反应抑制剂salubrinal在全反式视黄酸(ATRA)诱导视网膜色素上皮细胞(RPE)凋亡中的作用。方法取ARPE-19细胞系进行培养,并将其分为正常对照组、模型对照组、NAC处理组、salubrinal处理组、NAC+salubrinal组,分别采用完全培养基、含10μmol/L ATRA、含10μmol/L ATRA+5 mmol/L NAC、含10μmol/L ATRA+40μmol/L salubrinal、含10μmol/L ATRA+5 mmol/L NAC+40μmol/L salubrinal的完全培养基培养细胞24 h。采用流式细胞仪检测各组细胞凋亡比率、多重含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Multicaspase)阳性比率、活性氧簇(ROS)水平。Western blot法检测各组细胞血管内皮生长因子A(VEGF-A)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、剪切含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved-caspase 3)的表达水平。结果流式细胞检测结果显示,各处理组细胞凋亡比率、Multicaspase阳性比率及ROS水平总体比较差异均有统计学意义(F=113.23、602.41、160.39,均Psalubrinal处理组及NAC+salubrinal组细胞凋亡比率、Multicaspase阳性比率、ROS水平均明显低于模型对照组,差异均有统计学意义(均Psalubrinal处理组及NAC+salubrinal组VEGF-A、CHOP、cleaved-caspase 3蛋白相对表达量明显低于模型对照组,差异均有统计学意义(均Psalubrinal可通过抑制应激反应,有效减轻细胞凋亡水平。

关键词：视网膜色素上皮细胞凋亡 N-乙酰半胱氨酸全反式视黄酸内质网应激 salubrinal

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salubrinal对高糖高脂饲料诱导的妊娠期糖尿病小鼠的作用

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南京医科大学学报（自然科学版） 2018年第9期38卷 1192-1197页

作者：丁叶任甲翠徐进秦蕊汪之顼南京医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系江苏南京211166

目的:探讨salubrinal对高糖高脂饲料诱导的妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)小鼠能量摄入量、体重、血糖、胰岛素和胰岛形态学变化的影响。方法:C57BL/6J雌性小鼠随机分为:正常对照组(C组)、GDM模型组(G组)和GDM Salubr... 详细信息

目的:探讨salubrinal对高糖高脂饲料诱导的妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)小鼠能量摄入量、体重、血糖、胰岛素和胰岛形态学变化的影响。方法:C57BL/6J雌性小鼠随机分为:正常对照组(C组)、GDM模型组(G组)和GDM salubrinal干预组(G+S组);多个时间点测量小鼠能量摄入量、体重和血糖水平;孕第10天收集血液测定胰岛素水平,计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);孕第17天处死小鼠,进行胰岛形态学观察。结果:G组、G+S组在多个时间点能量摄入量和体重均大于C组;而G组和G+S组之间的差异不大。在交配前和孕第10天,血糖水平均表现为G+S组>G组>C组;在孕第17天,3组之间差异不大。在孕第10天,3组的胰岛素水平差异不大,但HOMA-B值表现为G+S组G组>C组。胰岛形态学检查发现,C组胰岛形态和胰岛β细胞超微结构较正常;G组和G+S组胰岛数量均增多,胰岛增生和萎缩同时存在,胰岛β细胞超微结构异常,线粒体严重肿胀,粗面内质网高度膨胀。结论:salubrinal对高糖高脂饲料诱导的GDM小鼠不具有防治潜力。

关键词： salubrinal 妊娠期糖尿病胰岛β细胞高糖高脂饲料小鼠

salubrinal在ABT737诱导的人肝癌细胞Sk-Hep1凋亡中的作用及机制

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实用医学杂志 2019年第8期35卷 1198-1203页

作者：谢邹祺代荣阳张春燕西南医科大学肝脏疾病实验室四川泸州646699 西南医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室四川泸州646699

目的探索ABT737诱导的Sk-Hep1人肝癌细胞凋亡中salubrinal的作用其机制。方法联合应用ABT737与salubrinal后,转染eIF2αS51A质粒(51位丝氨酸不能磷酸化突变体)、eIF2αS51D(51位丝氨酸磷酸化突变体)质粒进入Sk-Hep1人肝癌细胞中,Western... 详细信息

目的探索ABT737诱导的Sk-Hep1人肝癌细胞凋亡中salubrinal的作用其机制。方法联合应用ABT737与salubrinal后,转染eIF2αS51A质粒(51位丝氨酸不能磷酸化突变体)、eIF2αS51D(51位丝氨酸磷酸化突变体)质粒进入Sk-Hep1人肝癌细胞中,Western Blot检测PARP剪切蛋白、DNA损伤情况、p-eIF2α、eIF2α蛋白表达。结果在Sk-Hep1人肝癌细胞中联合应用salubrinal与ABT737后,与对照组相比,剪切的PARP蛋白表达量明显下调,磷酸化的H2AX蛋白表达量明显下调(P 0.05)。结论 salubrinal对ABT737诱导的细胞凋亡和损伤具有拮抗作用,该拮抗作用可能与eIF2α通路无关。

关键词：肝癌 salubrinal Sk-Hep1 ABT737 eIF2α通路剪切的PARP蛋白