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ATP-dependent chromatin remodeling complex swi/snf in cardiogenesis and cardiac progenitor cell development

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Frontiers in Biology 2012年第3期7卷 202-211页

作者： Ienglam LEI Mai Har SHAM Zhong WANG Cardiovascular Research Center Massachusetts General Hospital Boston MA 02114 USA Harvard Stem Cell Institute 185 Cambridge Street Boston MA 02114 USA Department of Biochemistry Li Ka Shing Faculty of Medicine The University ofHong Kong Hong Kong China

The recent identification of cardiac progenitor cells （CPCs） provides a new paradigm for studying and treating heart disease. To realize the full potential of CPCs for therapeutic purposes, it is essential to understand the genetic and epigenetic mechanisms guiding CPC differentiation into cardiomyocytes, smooth muscle, or endothelial cells. ATP-dependent chromatin remodelers mediate one critical epigenetic mechanism. These large multiprotein complexes open up chromatin to modulate transcription factor access to DNA. swi/snf, one of the major types of chromatin remodelers, plays a key role in various aspects of development （de la Serna et al., 2006; Wu et al., 2009）, including heart development and disease （Lickert et al., 2004; Wang et al., 2004; Huang et al., 2008; Stankunas et al., 2008; Hang et al., 2010）. In this review, we describe the specific function of various swi/snf components in cardiogenesis and cardiac progenitor cell （CPC） self-renewal and differentiation. We envision that a detailed understanding of the swi/snf in heart development and CPC formation and differentiation will generate novel insights into epigenetic mechanisms that govern CPC differentiation and may have significant implications in understanding and treating heart disease.

关键词： ATP-dependent chromatin remodeling swi/snf cardiogenesis and cardiac progenitor cell

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swi/snf染色质重塑复合物与肾脏肿瘤

临床与实验病理学杂志 2015年第3期31卷 313-315页

作者：夏秋媛周晓军南京军区南京总医院病理科南京210002

swi/snf复合物是一种ATP依赖的染色质重塑复合物,在肿瘤中起抑癌基因作用,其多个亚基失活与肾脏肿瘤的发生、发展关系密切,且常常提示肿瘤预后不良。该文现综述swi/snf复合物与肾脏肿瘤的相关研究进展,旨在阐述swi/snf复合物在某些肾脏... 详细信息

swi/snf复合物是一种ATP依赖的染色质重塑复合物,在肿瘤中起抑癌基因作用,其多个亚基失活与肾脏肿瘤的发生、发展关系密切,且常常提示肿瘤预后不良。该文现综述swi/snf复合物与肾脏肿瘤的相关研究进展,旨在阐述swi/snf复合物在某些肾脏肿瘤发生及演变过程中可能的作用。

关键词：肾肿瘤横纹肌样瘤 swi/snf 染色质重塑文献综述

swi/snf复合物亚基BAF170调控乳腺癌细胞增殖作用的机制研究

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SWI/SNF复合物亚基BAF170调控乳腺癌细胞增殖作用的机制研究

作者：王仲崑蚌埠医学院

学位级别：硕士

背景:swi/snf是ATP依赖的染色质重塑复物,通过ATP水解释放的能量,改变核小体与基因启动子、增强子等DNA结合位置,进而改变染色质结构,实现基因转录表达调控。科学研究发现,编码swi/snf复合物亚基的基因在肿瘤中发生突变,包含多种癌症类... 详细信息

背景:swi/snf是ATP依赖的染色质重塑复物,通过ATP水解释放的能量,改变核小体与基因启动子、增强子等DNA结合位置,进而改变染色质结构,实现基因转录表达调控。科学研究发现,编码swi/snf复合物亚基的基因在肿瘤中发生突变,包含多种癌症类型。并且突变可能导致亚基蛋白功能的缺失,表明swi/snf亚基可能是肿瘤抑制因子。但是,随着科研人员对复合物亚基进一步深入的研究发现,在肿瘤细胞内某些亚基的异常表达反而可以促进肿瘤细胞的增殖、迁移能力。因此,swi/snf复合物亚基在肿瘤细胞内的调控具有亚基特异性和组织特异性。目的:1.阐明swi/snf复合物亚基BAF170在乳腺癌细胞系中的表达情况;2.阐明swi/snf复合物亚基BAF170对乳腺癌细胞增殖、细胞周期、凋亡的调控作用;3.阐明swi/snf复合物亚基BAF170对乳腺癌细胞中肿瘤干细胞的调控作用;4.阐明swi/snf复合物亚基BAF170调控乳腺癌细胞增殖的分子机制方法:*** Blot检测正常乳腺细胞和八株不同乳腺癌细胞中BAF170在蛋白水平上的表达。2.慢病毒感染MCF-7、T-47D细胞,表达针对BAF170基因的sh RNA,敲低BAF170在乳腺癌细胞中表达。*** Blot检测MCF-7、T-47D细胞中BAF170的表达,验证慢病毒的敲低效率。***法检测BAF170敲低后对乳腺癌MCF-7、T-47D细胞系增殖能力的影响。5.集落克隆形成实验观察BAF170敲低后对乳腺癌MCF-7、T-47D细胞系增殖的影响。*** U嵌入实验检测BAF170敲低后对乳腺癌MCF-7、T-47D细胞系S期细胞比例的影响。7.流式细胞仪检测BAF170敲低后对乳腺癌MCF-7、T-47D细胞系细胞周期的影响。*** V-647/PI双染法检测BAF170敲低后对乳腺癌MCF-7、T-47D细胞凋亡影响。9.小鼠皮下成瘤实验探究BAF170在体内对乳腺癌细胞增殖的调控作用。10.流式细胞仪检测乳腺癌细胞系表面抗体,检测BAF170敲低后对乳腺癌细胞中肿瘤干细胞相关蛋白表达的影响。11.细胞成球试验探究BAF170敲低后对乳腺癌肿瘤干细胞表型的影响。12.转录组学测序结合生物信息学分析探究BAF170在乳腺癌细胞中参与调控的信号通路。13.抑制乳腺癌细胞PI3K后,进行细胞功能实验探究BAF170参与PI3K信号通路实现对乳腺癌细胞增殖的调控作用。结果:***170在乳腺癌细胞系中异常表达。Western Blot结果显示,相对于正常的乳腺细胞MCF-10,BAF170在其余八株乳腺癌细胞系中的表达较高。因此,BAF170在乳腺癌细胞中的异常表达情况具有研究意义。2.在乳腺癌细胞系中敲低BAF170能抑制细胞增殖、细胞周期并且诱导细胞凋亡。MTT实验结果:相较于sh Ctrl组,BAF170敲低后,乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D的增殖能力降低,并且随着培养时间的增加,差异越显著。集落克隆形成实验结果显示,通过较低的细胞密度下长时间培养乳腺癌细胞,BAF170敲低组形成集落的数目明显减少。Ed U嵌入实验结果显示:BAF170敲低后,乳腺癌细胞中S期细胞比例显著降低。流式测细胞周期显示:BAF170敲低后,MCF-7和T-47D细胞G0/G1比例增加而S期细胞比例降低(与Ed U嵌入实验结果符合)。双染法测细胞凋亡:BAF170敲低后的乳腺癌细胞系,凋亡率显著高于sh Ctrl组。3.敲低BAF170后能够抑制乳腺癌细胞在小鼠体内增殖。将免疫缺陷小鼠随机分为2组,通过在小鼠皮下注射乳腺癌细胞建立实验模型,体内实验结果显示:相较于对照组,BAF170敲低组成瘤的重量和体积均明显较低。BAF170在体内能够促进乳腺癌细胞增殖。***170能够调控乳腺癌细胞中肿瘤干细胞。细胞成球实验结果显示:在乳腺癌细胞系中,BAF170敲低组形成细胞微球的数目显著少于対照组,并且单个微球的体积也小于对照组。流式细胞仪检测细胞表面抗体的结果向显示:BAF170敲低后干细胞表型CD44+/CD24-的细胞亚群比例显著降低。5.在乳腺癌细胞中,BAF170参与PI3K信号通路实现对乳腺癌细胞增殖的调控作用。首先,通过转录组测序结合生物信息学分析:发现BAF170参与并调控乳腺癌细胞中PI3K信号通路上的基因表达。其次,通过QPCR验证生信分析结果。最后,利用PI3K抑制剂LY294002阻断野生型乳腺癌细胞中PI3K的表达,并通过细胞功能实验验证PI3K抑制后对乳腺癌细胞增殖能力的影响与BAF170敲低后一致。结果显示:使用PI3K抑制剂后,乳腺癌细胞增殖能力下降,细胞S期比例下降,细胞凋亡率升高。结论:swi/snf复合物亚基BAF170

关键词： swi/snf BAF170 乳腺癌肿瘤干细胞增殖 PI3K

DDR及swi/snf基因突变与实体瘤免疫检查点抑制剂疗效的相关性分析

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DDR及SWI/SNF基因突变与实体瘤免疫检查点抑制剂疗效的相关性分析

作者：史敏慧河北医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨DDR基因及swi/snf复合物相关基因突变是否可预测恶性实体瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效,评估其作为免疫生物标志物的价值。方法:共纳入113例病理证实为远处转移或不可行手术的恶性实体瘤患者,均应用过ICIs治疗且进行了肿瘤... 详细信息

目的:探讨DDR基因及swi/snf复合物相关基因突变是否可预测恶性实体瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效,评估其作为免疫生物标志物的价值。方法:共纳入113例病理证实为远处转移或不可行手术的恶性实体瘤患者,均应用过ICIs治疗且进行了肿瘤相关基因NGS检测(≥150基因),回顾性收集了患者的临床病理资料、基因突变情况以及ICIs治疗疗效等相关信息,应用统计学方法分析患者DDR基因、swi/snf基因突变对患者ORR、DCR及PFS的影响。结果:1.113例患者涵盖了21种恶性实体瘤,包括肺癌58例(其中非小细胞肺癌49例)、消化系统肿瘤28例。中位随访时间为4.3个月(0.5-37.9个月)。2.在目前已知的DDR系统8个通路的208个基因及swi/snf复合物相关的29个基因中,本研究共发现46个DDR相关基因及7个swi/snf复合物相关基因存在突变,发生DDR基因突变的概率是52.21%(59/113),发生swi/snf基因突变的概率是25.66%(29/113)。3.35.19%(19/54)的DDR基因突变患者为TMB-H(P=0.001),35.71%(10/28)的swi/snf基因突变患者为TMB-H(P=0.043)。***基因突变型患者的ORR高于基因野生型患者(35.3%vs11.1%),且差异有统计学意义(P=0.006)。与swi/snf基因野生型患者相比,swi/snf基因突变型患者的ORR显示出一定的升高趋势(37.0%vs 18.8%),但是结果无统计学意义(P=0.060)。存在DDR及swi/snf基因共突变患者的ORR比全野生患者明显升高(50.0%vs 11.1%,P=0.005)。在TMB-L亚组中,DDR基因突变型患者ORR仍高于基因野生型患者(29.0%vs 5.7%,OR=6.750,95%CI=1.330-34.258,P=0.021),DDR及swi/snf基因共突变患者的ORR亦高于全野生患者(42.9%vs3.8%,OR=18.750,95%CI=1.543-227.781,P=0.021)。***基因突变型、swi/snf基因突变型患者m PFS相较于野生型患者均有升高趋势(7.1月vs 5.7月,P=0.460;7.4月vs 5.7月,P=0.273);DDR及swi/snf基因共突变患者m PFS高于单突变及全野生患者(9.4月vs 4.4月,P=0.223;9.4月vs 5.7月,P=0.227),但无统计学差异。结论:***基因或swi/snf基因突变患者出现TMB-H的概率较高。2.存在DDR基因(包括8个通路)或swi/snf基因突变的患者,经含ICIs的治疗后,其疗效可能优于野生型患者。3.存在DDR及swi/snf基因共突变的患者对ICIs的疗效可能更好,故对此两组基因的检测可能有助于筛选ICIs的获益人群。

关键词：恶性实体瘤免疫检查点抑制剂免疫生物标志物 DDR swi/snf

子宫颈swi/snf缺陷型未分化癌的临床病理分析

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临床与实验病理学杂志 2024年第5期40卷 540-543页

作者：周永清褚红娟饶楠唐福婷上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心海南医院病理科三亚572000 江苏省中医院/南京中医药大学附属医院病理科南京210029

目的探讨子宫颈swi/snf缺陷型未分化癌的临床病理及分子学特征。方法回顾性分析2例子宫颈swi/snf缺陷型未分化癌的临床资料、细胞学涂片、组织学切片、免疫表型和基因检测结果,并复习相关文献。结果患者年龄分别为50岁和51岁,均因阴道... 详细信息

目的探讨子宫颈swi/snf缺陷型未分化癌的临床病理及分子学特征。方法回顾性分析2例子宫颈swi/snf缺陷型未分化癌的临床资料、细胞学涂片、组织学切片、免疫表型和基因检测结果,并复习相关文献。结果患者年龄分别为50岁和51岁,均因阴道不规则出血就诊,高危型HPV检测阴性,子宫颈细胞学涂片显示与基底细胞类似的恶性肿瘤细胞;组织学表现为肿瘤细胞呈片状、梁状浸润性生长,肿瘤细胞小,核质比高,染色质粗,核仁不明显,可见核分裂象及坏死。免疫表型:2例肿瘤均弥漫表达vimentin,局部表达CK8/18,1例缺失表达SMARCA4、SMARCA2,1例缺失表达SMARCA2、保留表达SMARCA4,2例均不表达Syn、CgA、CKpan、CK5/6、p40、S-100、SOX10、CD3、CD20、CD43、MPO、CD34、TDT、desmin和MyoD1;基因检测显示2例均出现SMARCA4基因突变。随访12个月,1例确诊后6个月死亡,1例手术后无瘤生存。结论子宫颈swi/snf缺陷型未分化癌为罕见肿瘤,组织学形态与小细胞癌相似,SMARCA4是常见的突变基因,不同病例的分子改变及预后有差异,基因检测对该肿瘤的诊断与预后具有重要价值。

关键词：子宫颈肿瘤未分化癌 swi/snf SMARCA4

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swi/snf复合体在胃癌发生和免疫治疗中的研究进展

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国际检验医学杂志 2024年第7期45卷 881-888页

作者：张江涛(综述) 王春泽李径庭高小玲(审校) 海南省人民医院/海南医学院附属海南医院医学检验中心海南海口570312

swi/snf复合体为具有调控转录活性的染色质重塑家族之一,在调控机体生理功能稳态发挥重要作用。近年来多项研究表明,swi/snf复合体相关基因失调在肿瘤发生发展扮演重要角色,且具有作为肿瘤免疫检查点疗效生物标志物的潜能。因此,文章就... 详细信息

swi/snf复合体为具有调控转录活性的染色质重塑家族之一,在调控机体生理功能稳态发挥重要作用。近年来多项研究表明,swi/snf复合体相关基因失调在肿瘤发生发展扮演重要角色,且具有作为肿瘤免疫检查点疗效生物标志物的潜能。因此,文章就近年来swi/snf成员与胃癌临床特征、分子机制和免疫治疗等相关研究展开综述,为胃癌诊疗提供新见解。

关键词：染色质重塑胃癌 swi/snf 免疫治疗

肾细胞癌细胞中PBRM1-swi/snf复合体通过E2F1参与细胞周期控制

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遵义医科大学学报 2023年第2期46卷 105-113页

作者：潘有福金燕红李胡丽辛慧田瑜徐丹郑前张晓兰遵义医科大学医学遗传学教研室贵州遵义563099

目的探讨敲减PBRM1是否会影响ccRCC细胞增殖以及在转录水平上PBRM1如何调控这一过程。方法通过RNA干扰、RT-PCR、Western blot、MTT和FACS实验,对于敲减PBRM1后的细胞增殖、E2F1家族成员的表达进行了分析;同时也通过ChIP实验研究了E2F1... 详细信息

目的探讨敲减PBRM1是否会影响ccRCC细胞增殖以及在转录水平上PBRM1如何调控这一过程。方法通过RNA干扰、RT-PCR、Western blot、MTT和FACS实验,对于敲减PBRM1后的细胞增殖、E2F1家族成员的表达进行了分析;同时也通过ChIP实验研究了E2F1与PBRM1的相互转录调控机制。结果数据显示,在SN12C细胞中敲减PBRM1显著增加有丝分裂指数(MI),并伴随E2F1转录因子的上调。PBRM1被招募到E2F1启动子,与该启动子的活性组蛋白修饰共同发生。E2F1也被招募到PBRM1启动子,并通过结合其应答元件对PBRM1的表达起抑制作用。结论含有PBRM1的swi/snf复合体具有抗增殖作用;PBRM1缺陷以及PBRM1和(或)E2F成员的下游调控基因,可能在ccRCC的发生和发展中起协同作用。

关键词： ccRCC PBRM1 E2F1转录因子 swi/snf 细胞周期组蛋白修饰

Chromatin-remodeling complexes:Conserved and plant-specific subunits in Arabidopsis

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Journal of Integrative Plant Biology 2022年第2期64卷 499-515页

作者： Ji-Yun Shang Xin-Jian He National Institute of Biological Sciences Beijing102206 China Tsinghua Institute of Multidisciplinary Biomedical Research Tsinghua UniversityBeijing100084 China

Adenosine triphosphate-dependent chromatin remodeling complexes are important for the regulation of transcription,DNA replication,and genome stability in *** genetic studies have illustrated various biological functions of core and accessory subunits of chromatin-remodeling complexes in plants,the identification and characterization of chromatin-remodeling complexes in plants is lagging behind that in yeast and *** studies determined whether and how the Arabidopsis swi/snf,Iswi,INO80,SWR1,and CHD chromatin remodelers function in multi-subunit complexes in *** conserved and plant-specific subunits of chromatin-remodeling complexes have been identified and *** findings provide a basis for further studies of the molecular mechanisms by which the chromatinremodeling complexes function in plants.

关键词： ATPase chromatin remodeling complex INO80 Iswi swi/snf SWR1 transcription

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SMARCA4突变非小细胞肺癌研究进展

中国肺癌杂志 2024年第9期27卷 704-710页

作者：彭丽珊钟文昭广东省肺癌研究所南方医科大学广东省人民医院(广东省医学科学院) 广州510080

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是全球发生率和死亡率最高的癌症之一。尽管精准治疗模式下靶向药物及免疫药物的应用改善了患者的预后,但仍有患者无法从中获益,因此探索耐药原因及机制具有重要意义。生存分析发现SMAR... 详细信息

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是全球发生率和死亡率最高的癌症之一。尽管精准治疗模式下靶向药物及免疫药物的应用改善了患者的预后,但仍有患者无法从中获益,因此探索耐药原因及机制具有重要意义。生存分析发现SMARCA4突变NSCLC患者预后不佳。SMARCA4是swi/snf染色体重塑复合物中具有ATP酶活性的核心亚基,swi/snf复合体通过改变染色质可及性调控基因转录,影响分化、细胞周期调控等重要细胞活动,被认为具有抑癌作用。本文将综合阐述SMARCA4突变在肿瘤发生发展过程中的作用以及其在NSCLC中的临床病理特点、治疗预后及潜在治疗方案。

关键词：肺肿瘤 SMARCA4 swi/snf 免疫治疗合成致死