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多药耐药基因MDR1在Ph(+)急性淋巴细胞白血病伊马替尼耐药细胞株sup-b15/RI耐药形成中的作用

四川大学学报（医学版） 2012年第5期43卷 657-660,665页

作者：林娟邢宏运龚玉萍杨曦郭勇单卿卿周睿卿四川大学华西医院血液科生物治疗国家重点实验室成都610041

目的研究多药耐药基因MDR1在Ph(+)急性淋巴细胞白血病〔Ph(+)ALL〕伊马替尼(IM)耐药细胞株sup-b15/RI耐药机制中的作用。方法 RT-PCR技术检测敏感细胞株sup-b15和IM耐药细胞株sup-b15/RI MDR1mRNA表达,改良MTT法测定IM、柔红霉素(DNR)... 详细信息

目的研究多药耐药基因MDR1在Ph(+)急性淋巴细胞白血病〔Ph(+)ALL〕伊马替尼(IM)耐药细胞株sup-b15/RI耐药机制中的作用。方法 RT-PCR技术检测敏感细胞株sup-b15和IM耐药细胞株sup-b15/RI MDR1mRNA表达,改良MTT法测定IM、柔红霉素(DNR)、长春新碱(VCR)、依托泊甙(VP-16)单药及联合维拉帕米作用于sup-b15细胞和sup-b15/RI细胞72h后增殖活性的改变,计算抑制率为50%时的药物浓度(IC50),DNR药物外排实验检测MDR1表达产物P-gp功能。结果 MDR1基因在sup-b15/RI中的表达是敏感细胞sup-b15的(2.02±0.04)倍(Psup-b15/RI细胞的IC50值较sup-b15细胞增高(Psup-b15/RI细胞后IC50值较单药时降低(Psup-b15/RI细胞强于sup-b15细胞,DNR泵出率分别为10.27%、3.43%。结论 MDR1基因在sup-b15/RI细胞中表达增加,其表达产物P-gp功能增强,P-gp抑制剂维拉帕米可以部分逆转IM耐药。说明MDR1参与sup-b15/RI细胞IM耐药机制的形成。

关键词：伊马替尼耐药 MDR1/P-gp sup-b15细胞株 Ph(+)急性淋巴细胞白血病

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伊马替尼、柔红霉素和硼替佐咪对两种Ph(+)白血病细胞株抗肿瘤效应的比较研究

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四川大学学报（医学版） 2010年第5期41卷 793-796页

作者：杨曦杨雷龚玉萍常红周睿卿邢宏运郑波慧四川大学华西医院血液科血液病研究室成都610041

目的比较研究化疗药物伊马替尼、柔红霉素和硼替佐咪对两种Ph(+)白血病细胞株K562(髓系白血病细胞株,表达P210蛋白)和sup-b15(急性淋巴细胞白血病细胞株,表达P190蛋白)的抗肿瘤效应。方法采用MTT法测定不同浓度的伊马替尼、柔红霉素与... 详细信息

目的比较研究化疗药物伊马替尼、柔红霉素和硼替佐咪对两种Ph(+)白血病细胞株K562(髓系白血病细胞株,表达P210蛋白)和sup-b15(急性淋巴细胞白血病细胞株,表达P190蛋白)的抗肿瘤效应。方法采用MTT法测定不同浓度的伊马替尼、柔红霉素与硼替佐咪分别作用72 h后两种细胞株的增殖活性,并计算3种化疗药物对两种细胞株作用的半数抑制浓度(IC50);RT-PCR法检测不同浓度伊马替尼作用48 h后两种细胞株bcr-abl基因表达的改变。结果①不同浓度伊马替尼、柔红霉素与硼替佐咪分别作用K562和sup-b15细胞株72h,其对细胞株的IC50值分别为(0.286±0.060)μmol/L、(0.303±0.009)μmol/L、(22.127±3.592)nmol/L和(1.387±0.180)μmol/L、(0.117±0.017)μmol/L、(12.35±0.740)nmol/L,提示伊马替尼对K562细胞敏感性明显高于sup-b15细胞,而柔红霉素对sup-b15更敏感,硼替佐咪对两种细胞的敏感性无差异;②伊马替尼0、0.35、1.0μmol/L作用48 h后,两株细胞bcr-abl基因表达均无明显变化。结论伊马替尼、柔红霉素、硼替佐咪对Ph(+)细胞株K562和sup-b15均有较好的抗肿瘤效应,伊马替尼对K562更敏感,而柔红霉素和硼替佐咪对sup-b15均有较好的抑制作用;短时间伊马替尼作用后不影响bcr-abl基因的表达。

关键词： Ph染色体白血病伊马替尼 K562细胞株 sup-b15细胞株

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JQ1诱导sup-b15细胞凋亡的Notch1通路机制研究

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中国实验血液学杂志 2015年第2期23卷 364-368页

作者：王彦马梁明王晓珍王涛山西医科大学附属山西大医院血液科山西太原030001

目的:本研究观察布罗莫结构域抑制剂JQ1诱导人Ph阳性急性淋巴细胞白血病细胞株(sup-b15)凋亡的Notch1通路可能机制。方法:用不同浓度JQ1在不同时期处理sup-b15细胞,用四甲基偶氮唑蓝试验(MTT法)检测细胞增殖情况;用流式细胞术检测细胞周... 详细信息

目的:本研究观察布罗莫结构域抑制剂JQ1诱导人Ph阳性急性淋巴细胞白血病细胞株(sup-b15)凋亡的Notch1通路可能机制。方法:用不同浓度JQ1在不同时期处理sup-b15细胞,用四甲基偶氮唑蓝试验(MTT法)检测细胞增殖情况;用流式细胞术检测细胞周期;实时定量PCR法检测MIS2、Notch1、Hes1、bCR-AbL mRNA的表达水平。结果:JQ1在0-4μmol/L的浓度范围内能抑制sup-b15细胞的生长,并呈现剂量-时间依赖性;JQ1在1、2、4μmol/L处理sup-b15细胞48 h后,诱导细胞S期阻滞,并呈剂量依赖性,与同时间对照组比较有统计学差异(PbCR-AbL mRNA的表达。结论:JQ1可以有效抑制sup-b15细胞生长增殖,而Notch1通路凋亡途径很可能是JQ1促进Ph+ALL细胞凋亡的多途径之一。

关键词： JQ1 sup-b15细胞株 Notch1通路

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JQ1诱导sup-b15细胞凋亡的Notch1通路机制研究

JQ1诱导SUP-B15细胞凋亡的Notch1通路机制研究

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作者：王彦山西医科大学

学位级别：硕士

目的:费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于淋巴祖细胞并且在第22对染色体长臂和第9对染色体长臂相互易位后产生了bCR-AbL融合的致癌基因的肿瘤性疾病。Ph(+)ALL属于危险度分层较高的急性... 详细信息

目的:费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于淋巴祖细胞并且在第22对染色体长臂和第9对染色体长臂相互易位后产生了bCR-AbL融合的致癌基因的肿瘤性疾病。Ph(+)ALL属于危险度分层较高的急性白血病,它的特点是缓解率较Ph(-)ALL低,缓解后复发时间短,预后不好。患者随着长期的化疗疾病缓解率可能会降低,缓解时间逐渐缩短,患者的身体长期无法耐受化疗所带来的副作用,比如感染、免疫力低下等。伴随着酪氨酸激酶抑制剂第一代产品针对bCR-AbL融合致癌基因靶向治疗药物的出现,治疗慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)上取得了惊人的效果,使CML这个疾病从难以治疗的疾病变为存活期较长的疾病之一,之后该药物也用于治疗Ph+ALL上,同样大大提高了该疾病的缓解率,然而在临床用药的过程中逐渐出现了耐药情况,于是酪氨酸激酶抑制剂第二代产品也出现,但对于一些基因的突变效果不令人满意。异基因造血干细胞移植可能只有少数患者可以接受移植。因此,寻找有效一种特效的细胞毒药物十分迫切。近年来国外研究发现JQ1(溴结构域蛋白抑制剂)可抑制慢性髓细胞白血病(CML)bCR-AbLT315I基因突变细胞的增殖,而研究发现CML慢性期转变为急性期是由于MSI2过度表达激活了MSI2-Numb-Notch1的通路。Ph+ALL也具有与CML相似bCR-AbL融合基因。那么JQ1是否对Ph+ALL细胞有抑制作用,JQ1能否通过下调MSI2-Numb-Notch1通路达到抗肿瘤的作用,该研究国内外未见报道。本研究通过体外实验的方法观察JQ1对人Ph+ALL细胞株sup-b15细胞的凋亡诱导作用及对Notch1通路上MSI2、Notch1、Hes1基因的影响,探讨JQ1治疗Ph(+)ALL中可能的抗肿瘤机制,为临床医生在Ph(+)ALL的治疗提供新的治疗方向。方法:1.不同浓度单药JQ1作用sup-b15细胞株24h、48h、72h,实验采用四甲基偶氮唑蓝法试验(MTT法)检测的细胞生长抑制情况。2.不同浓度单药JQ1作用sup-b15细胞48h,实验采用流式细胞术检测细胞周期的改变。3.不同浓度单药JQ1作用sup-b15细胞株,实验采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)法检测MSI2、Notch1、Hes1、bcr-Ablm RNA的表达水平。结果:1.实验采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测结果的说明:不同浓度单药的JQ1(1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L)和sup-b15细胞一起培养24h、48h、72h后,sup-b15细胞生长有明显的抑制现象。在0-4μmol/L的浓度范围内,JQ1实验组的细胞生长抑制率会随着JQ1药物浓度的升高和作用时间延长而升高,呈现剂量-时间依赖性。与对照组比较,在相同时间下,差异有统计学意义(P细胞术检测sup-b15细胞周期的结果说明:与对照组相比,不同浓度单药的JQ1(1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L)作用sup-b15细胞48h后,可以诱导细胞阻滞在S期,呈剂量依赖性。与对照组比较,在相同时间下,差异有统计学意义(Psup-b15细胞48h后,随着JQ1浓度增加,MSI2、Notch1、Hes1、bcr-Ablm RNA的表达水平逐渐减少,呈剂量依赖性,在相同时间段,与对照组比较,差异有统计学意义(Psup-b15细胞的生长,可以有效诱导sup-b15细胞的凋亡。***1可以使sup-b15细胞在细胞的S期被阻滞,呈剂量依赖性,从而影响细胞的生长。***1可以使Notch1信号通路中关键基因MSI2、Notch1、Hes1的转录水平逐渐减少并呈剂量依赖性,说明JQ1对Ph+ALL细胞株sup-b15细胞生长抑制可能是通过下调Notch1信号通路来完成的,该机制是JQ1抗肿瘤机制之一。

关键词： JQ1 sup-b15细胞株细胞周期 MSI2 Notch1 Hes1

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