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A20 promotes colorectal cancer immune evasion by upregulating stc1 expression to block “eat-me” signal

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2023年第9期8卷 4403-4415页

作者： Min Luo Xueping Wang Shaocong Wu Chuan Yang Qiao Su Lamei Huang Kai Fu Sainan An Fachao Xie Kenneth Kin Wah To Fang Wang Liwu Fu State Key Laboratory of Oncology in South China Collaborative Innovation Center for Cancer MedicineGuangdong Esophageal Cancer InstituteSun Yat-sen University Cancer CenterGuangzhou 510060P.R.China Laboratory Animal Centre The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityGuangzhou 510080P.R.China School of Pharmacy The Chinese University of Hong KongHong KongChina

Immune checkpoint inhibitors(ICIs)have induced durable clinical responses in a subset of patients with colorectal cancer(CRC).However,the dis-satisfactory response rate and the lack of appropriate biomarkers for selecting suitable patients to be treated with ICIs pose a major challenge to current ***-related molecule A20 is closely related to cancer immune response,but the effect of A20 on“eat-me”signal and immunotherapy efficacy remains *** found that A20 downregulation prominently improved the antitumor immune response and the efficacy of PD-1 inhibitor in CRC in vitro and in *** A20 expression was associated with less infiltration of immune cells including CD3(+),CD8(+)T cells and macrophages in CRC tissues and also poorer ***-and loss-A20 functional studies proved that A20 could decrease the“eat-me”signal calreticulin(CRT)protein on cell membrane translocation via upregulating stanniocalcin 1(stc1),binding to CRT and detaining in ***,A20 inhibited GSK3βphosphorylating stc1 at Thr86 to slow down the degradation of stc1 *** findings reveal a new crosstalk between inflammatory molecule A20 and“eat-me”signal in CRC,which may represent a novel predictive biomarker for selecting CRC patients most likely to benefit from ICI therapy.

关键词： stc1 GSK3β A20

Effects of miR-101-3p on goat granulosa cells in vitro and ovarian development in vivo via stc1

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Journal of Animal Science and Biotechnology 2021年第2期12卷 549-568页

作者： Xiaopeng An Haidong Ma Yuhan Liu Fu Li Yuxuan Song Guang Li Yueyu Bai Binyun Cao College of Animal Science and Technology Northwest A&F UniversityNo.22 Xinong RoadYanglingShaanxi 712100P.R.China College of Biological Science and Engineering Shaanxi University and TechnologyHanzhongShaanxi 723001P.R.China Henan Animal Health Supervision Institution No.91 Jingsan RoadZhengzhouHenan 450008P.R.China

Background:MiRNAs act as pivotal post-transcriptional gene mediators in the regulation of diverse biological processes,including proliferation,development and *** previous study has showed that miR-101-3p is differentially expressed in dairy goat ovaries compared single with multiple *** objective of this research was to explore the potential function and molecular mechanism of miR-101-3p via its target stc1 in goat ovarian growth and ***:cDNA libraries were constructed using goat granulosa cells transfected with miR-101-3p mimics and negative control by *** total,142 differentially expressed unigenes(DEGs)were detected between two libraries,including 78 down-regulated and 64 up-regulated *** and KEGG enrichment analysis showed the potential impacts of DEGs on ovarian ***1 was singled out from DEGs for further research owing to it regulates reproductive-related *** vitro,bioinformatics analysis and 3′-UTR assays confirmed that stc1 was a target of *** was performed to detect the estrogen(E2)and progesterone(P4)***8,EdU and flow cytometry assays were performed to detect the proliferation and apoptosis of granulosa *** showed that miR-101-3p regulated STAR,CYP19A1,CYP11A1 and 3β-HSD steroid hormone synthesis-associated genes by stc1 depletion,thus promoted E2 and P4 ***-101-3p also affected the key protein PI3K,PTEN,AKT and mTOR in PI3K-AKT pathway by stc1,thereby suppressing proliferation and promoting apoptosis of granulosa *** vivo,the distribution and expression levels of miR-101-3p in mouse ovaries were determined through fluorescence in situ hybridisation(FISH).Immunohistochemistry results showed that stc1 expression was suppressed in mouse ovaries in miR-101-3p-agonist and siRNA-stc1 *** and stunted ovarian fragments,decreased numbers of follicles at diverse stages were observed using Hematoxylin-eosin(HE)staining,thereby showing unus

关键词： Granulosa cells MiR-101-3p Ovary stc1 Transcriptome

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乳腺癌中stc1的表达与乳腺癌肺转移相关

复旦学报（医学版） 2015年第5期42卷 618-622页

作者：李佳涛李惠胡国宏上海交通大学医学院/中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所上海200025

目的研究乳腺癌中分泌蛋白斯坦尼钙调节蛋白1(stanniocalcin 1,stc1)的表达与乳腺癌转移的关系。方法用质谱及Western blot分析stc1在具有不同转移能力细胞系中的蛋白表达情况。荧光定量RTPCR(qRT-PCR)分析stc1 mRNA在乳腺癌细胞系及23... 详细信息

目的研究乳腺癌中分泌蛋白斯坦尼钙调节蛋白1(stanniocalcin 1,stc1)的表达与乳腺癌转移的关系。方法用质谱及Western blot分析stc1在具有不同转移能力细胞系中的蛋白表达情况。荧光定量RTPCR(qRT-PCR)分析stc1 mRNA在乳腺癌细胞系及23例患者样本中的表达情况,并通过网上数据库分析1609例乳腺癌患者stc1 mRNA的表达水平与患者发生远端转移之间的关系。结果质谱及Western blot分析结果显示,具有高转移能力的乳腺癌细胞系高表达stc1。qRT-PCR分析结果显示,stc1在高转移乳腺癌细胞系中高表达,stc1在转移性乳腺癌患者中的表达高于非转移性患者。另外,通过对数据库中乳腺癌患者样本的分析发现,原位癌高表达stc1的乳腺癌患者更容易发生远端转移。结论 stc1的表达与乳腺癌的转移具有相关性,提示stc1具有临床预测乳腺癌肺转移的潜在价值。

关键词： stc1 乳腺癌肿瘤转移生物标志物

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甲状腺乳头状癌组织中stc1的表达及其临床意义

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临床与实验病理学杂志 2015年第11期31卷 1263-1266页

作者：杨莹房辉徐刚关如花杨梅柳孙雪玲甄艳凤杨岳河北医科大学研究生学院石家庄050017 唐山市工人医院内分泌科 063000 唐山市工人医院烧伤科 063000

目的探讨斯钙素1(stanniocalcin 1,stc1)蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达,分析其表达与临床病理特征的关系及意义。方法采用免疫组化En Vision两步法检测甲状腺乳头状癌、结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织中stc1的表达水平,应用Western blo... 详细信息

目的探讨斯钙素1(stanniocalcin 1,stc1)蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达,分析其表达与临床病理特征的关系及意义。方法采用免疫组化En Vision两步法检测甲状腺乳头状癌、结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织中stc1的表达水平,应用Western blot法检测甲状腺组织中stc1蛋白的表达。结果 stc1在甲状腺乳头状癌组的表达(60.6%)显著高于结节性甲状腺肿组(30.0%,P17)和正常甲状腺组(15.0%,P1)。甲状腺乳头状癌中stc1蛋白表达与患者年龄、性别、肿瘤最大径无关(P>0.05),与肿瘤淋巴结转移及临床分期相关(Pstc1蛋白的相对表达量(0.831±0.111)也显著高于结节性甲状腺肿组(0.583±0.013,P1)和正常甲状腺组(0.561±0.011,P1),结节性甲状腺肿组和正常甲状腺组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 stc1在甲状腺乳头状癌中呈高表达,且与肿瘤淋巴结转移及临床分期存在相关性,可能在甲状腺肿瘤的恶性转化方面起重要作用,有望成为甲状腺乳头状癌诊断及判断预后的重要辅助参考指标。

关键词：甲状腺肿瘤乳头状癌 stc1 Westernblot 免疫组织化学

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stc1和PD-L1与头颈鳞癌临床病理特征的关系及预后分析

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STC1和PD-L1与头颈鳞癌临床病理特征的关系及预后分析

作者：郝佳美河北医科大学

学位级别：硕士

目的:通过挖掘TCGA数据库及检测临床头颈鳞癌组织标本中stc1、PD-L1的表达分析二者与临床病理特征、预后的关系,探讨stc1、PD-L1作为生物标志物对生存预后的预测价值及stc1作为新靶点的理论依据。方法:1.从TCGA数据库筛选429例头颈鳞癌... 详细信息

目的:通过挖掘TCGA数据库及检测临床头颈鳞癌组织标本中stc1、PD-L1的表达分析二者与临床病理特征、预后的关系,探讨stc1、PD-L1作为生物标志物对生存预后的预测价值及stc1作为新靶点的理论依据。方法:1.从TCGA数据库筛选429例头颈鳞癌患者的临床病理资料,包括年龄、性别、临床分期、原发肿瘤大小、淋巴结转移情况、生存状态及随访结局等。提取stc1、PD-L1的转录组数据,并结合生存状态进行风险回归分析。2.回顾性收集2018年10月至2021年9月河北医科大学第四医院口腔科收治的76例头颈鳞癌组织标本,应用免疫组化技术(immunohistochemistry,IHC)和免疫荧光技术(Immunofluorescenc,IFC)检测和观察stc1、PD-L1的表达情况,用平均光密度值(MOD)反映stc1的阳性表达量,用CPS评分反映PD-L1的阳性表达量。对采集标本的所有患者进行随访,包括年龄、性别、临床分期、原发肿瘤大小、淋巴结转移情况生存状态等。所得数据均采用SPSS26.0软件进行统计学分析,分类变量采用卡方检验分析。采用Kaplan-Meier法及Cox回归模型进行生存分析。采用Pearson相关性分析stc1、PD-L1间的关系,P1和PD-L1的表达与头颈鳞癌临床病理特征的关系:(1)TCGA数据库分析结果显示:stc1高表达与年龄、临床分期、原发肿瘤直径相关;PD-L1高表达与临床分期、原发肿瘤直径、生存状态相关。(2)临床标本的免疫组化结果分析显示:stc1在≥60岁、临床Ⅲ、Ⅳ期、原发肿瘤直径>4cm及有淋巴结转移的头颈鳞癌组织中高表达,其中以原发肿瘤直径(80%,P1)及有淋巴结转移(81.8%,P1)的表达差异为最显著。PD-L1在临床Ⅲ、Ⅳ期、原发肿瘤直径>4cm及生存状态为死亡的头颈鳞癌组织中高表达,其中以生存状态(88.9%,P=0.015)的表达差异为最显著。***1和PD-L1的表达对生存预后的影响:(1)TCGA数据库分析结果:COX单因素回归显示,年龄、临床分期、原发肿瘤大小、淋巴结转移情况、PD-L1表达、stc1表达、stc1/PD-L1双高表达与预后相关;COX多因素回归显示,年龄、原发肿瘤大小、淋巴结转移情况、PD-L1表达和stc1表达可能是影响头颈鳞癌患者预后的独立因素;Kaplan-Meier生存分析结果显示:stc1/PD-L1双高表达的总生存期显著低于其他患者;(2)临床标本的免疫组化结果:COX单因素回归显示,临床分期、原发肿瘤大小、淋巴结转移情况、PD-L1表达、stc1表达、stc1/PD-L1双高表达与预后相关。COX多因素回归显示,原发肿瘤大小、淋巴结转移情况、PD-L1表达和stc1表达可能是影响头颈鳞癌患者预后的独立因素;Kaplan-Meier生存分析结果显示:stc1/PD-L1双高表达的总生存期显著低于其他患者。3.经Pearson相关分析得出临床标本中原发肿瘤直径>4cm的组织stc1与PD-L1之间呈正相关(r=0.691,P=0.009)。结论:1.临床Ⅲ-Ⅳ期、原发肿瘤直径>4cm的头颈鳞癌组织中PD-L1的表达显著高于临床Ⅰ+Ⅱ期、原发肿瘤直径≤4cm的组织;临床Ⅲ-Ⅳ期、原发肿瘤直径>4cm、发生淋巴结转移的头颈鳞癌组织中stc1的表达显著高于临床Ⅰ+Ⅱ期、原发肿瘤直径≤4cm、未发生淋巴结转移的组织,提示stc1和PD-L1可能是头颈鳞癌的发生发展的促进因素。***1、PD-L1可作为头颈鳞癌预后的独立预测因素,癌组织中stc1MOD>0.00719,PD-L1 CPS>0.98的患者生存期短、预后差。***1与PD-L1在原发肿瘤直径>4cm头颈鳞癌中呈正相关,提示在此类患者中,二者间可能存在协同作用,stc1和PD-L1抑制剂的联用有利于减少肿瘤的免疫逃逸。

关键词： stc1 PD-L1 头颈鳞癌免疫检查点预后

stc1通过激活PI3K-AKT通路驱动糖代谢重编程促进胃癌细胞增殖

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STC1通过激活PI3K-AKT通路驱动糖代谢重编程促进胃癌细胞增殖

作者：郑妮蚌埠医学院

学位级别：硕士

胃癌的发展与能量代谢异常密切相关,通过调节能量代谢以满足细胞快速生长、侵袭和转移的需要。有研究发现,stc1在许多类型的癌症中高表达,并参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭,但关于stc1在代谢重编程中的作用机制尚不清楚。因此,本研究旨... 详细信息

胃癌的发展与能量代谢异常密切相关,通过调节能量代谢以满足细胞快速生长、侵袭和转移的需要。有研究发现,stc1在许多类型的癌症中高表达,并参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭,但关于stc1在代谢重编程中的作用机制尚不清楚。因此,本研究旨在探索stc1在胃癌进展中的作用及潜在的分子机制。目的:本研究探讨糖代谢重编程对stc1诱导的细胞增殖的影响及stc1参与糖代谢重编程的可能分子机制。方法:通过生物信息学分析stc1的表达与胃癌患者临床病理和预后相关性。利用CCK-8细胞增殖实验确定stc1对胃癌细胞的增殖能力;对糖代谢重编程相关的四个指标(葡萄糖消耗、乳酸产生、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性、ATP水平)的测定,探究stc1对糖代谢重编程的影响;采用糖酵解抑制剂2-DG验证stc1通过糖代谢重编程对胃癌细胞增殖的影响。转录组测序探讨stc1参与糖代谢重编程的可能分子机制,通过蛋白质印迹法探讨stc1对PI3K-AKT通路相关蛋白表达的影响;最后使用AKT抑制剂MK-2206验证stc1介导的AKT磷酸化对胃癌细胞恶性增殖的影响。结果:通过生信筛选出stc1是潜在的参与糖代谢基因,并且stc1的表达与胃癌患者临床病理和预后显著相关。stc1过表达显著促进细胞增殖,提高糖酵解及磷酸戊糖途径等糖代谢水平,糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)能够降低stc1介导的葡萄糖消耗,乳酸产生,G6PDH活性和ATP产生并显著降低stc1诱导的细胞增殖。转录组测序分析显示,stc1主要富集在PI3K-AKT通路;蛋白质印迹法检测发现stc1过表达后,PI3K和AKT的磷酸化表达水平显著上调,相反,stc1敲低后,PI3K和AKT的磷酸化表达水平显著下调;使用AKT抑制剂MK2206后,stc1过表达的胃癌细胞增殖能力,葡萄糖消耗,乳酸产生,G6PDH活性和ATP产生显著抑制;stc1介导的PI3K和AKT的磷酸化表达水平显著降低。结论:stc1通过激活PI3K-AKT通路驱动细胞糖代谢重编程促进胃癌细胞增殖,靶向stc1及其通路为胃癌患者提供了潜在的治疗靶点。

关键词： stc1 胃癌细胞增殖糖代谢重编程 PI3K-AKT通路

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stc1在宫颈癌中的表达及作用机制研究

STC1在宫颈癌中的表达及作用机制研究

作者：李亚林中南大学

学位级别：硕士

目的：检测stc1基因在宫颈癌组织中的表达情况;并通过在人宫颈癌CaSki细胞系中过表达stc1基因,探讨stc1在宫颈癌中的功能及机制。方法：(1)收集新鲜宫颈癌及癌旁组织标本各4例,用RT-PCR检测其stc1mRNA的表达。另外收集60例石蜡标本,其... 详细信息

目的：检测stc1基因在宫颈癌组织中的表达情况;并通过在人宫颈癌CaSki细胞系中过表达stc1基因,探讨stc1在宫颈癌中的功能及机制。方法：(1)收集新鲜宫颈癌及癌旁组织标本各4例,用RT-PCR检测其stc1mRNA的表达。另外收集60例石蜡标本,其中包括宫颈癌、宫颈上皮内瘤变、宫颈炎及正常宫颈组织各15例,利用免疫组织化学检测stc1蛋白的表达情况。构建重组真核表达载体pcDNA3.1(+)-stc1,利用Lipofectamine2000脂质体将重组质粒转染CaSki细胞,转染空载体pcDNA3.1(+)为对照组。G418筛选稳定转染细胞株,Western Blot检测转染效率;。流式细胞仪分析检测CaSki细胞的细胞周期及凋亡率;裸鼠体内成瘤实验分析CaSki细胞成瘤能力的变化,并将裸鼠移植瘤组织包埋,制成石蜡切片,进行HE染色及免疫组化检测Ki67、PCNA的表达。(2)用肿瘤坏死因子、毒胡萝卜素、吡咯烷二硫代氨基甲酸分别处理CaSki细胞不同时间后,RT-PCR及Western Blot检测stc1、NF-κB、PARP、Caspase-3等基因的表达。流式细胞术检测凋亡率的变化。用染色质免疫共沉淀CHIP检测与stc1启动子区域结合的蛋白。结果：(1)RT-PCR显示在宫颈癌组织中的stc1mRNA表达与正常宫颈组织中的表达相比显著降低。进一步免疫组织化学法发现stc1蛋白在宫颈癌内表达最低,CIN次之,宫颈炎与正常宫颈组织表达最高。这些均暗示stc1参与宫颈癌的发生发展中。、Vestern Blot验证stc1成功稳定转染CaSki细胞株。流式细胞术检测发现基因转染组CaSki/stc1中Gl期细胞增加,G2期、S期细胞减少。裸鼠成瘤实验显示基因转染组CaSki/stc1移植瘤组织恶性程度降低、增殖能力较弱。这些说明stc1基因抑制CaSki细胞的增殖。(2)当stc1表达增加时,TNF-α、毒胡萝卜素对CaSki细胞的抑制增强,细胞凋亡率增加,且stc1、NF-κB、PARP、Caspase-3均表达上调。抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸PDTC能抑制NF-KB的活性,当PDTC刺激CaSki细胞时,stc1随NF-kB活性的降低而表达下调。RT-PCR及Western blot检测发现stc1与NF-kB在mRNA和蛋白表达水平上正相关。染色质免疫共沉淀CHIP证实NF-κB蛋白与stcl启动子区域结合。结论：stc1诱导人宫颈癌CaSki的凋亡并通过NF-κB发挥作用。

关键词：宫颈癌 stc1 NF-κB 增殖凋亡

stc1调控卵巢癌细胞线粒体氧化磷酸化的实验研究

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STC1调控卵巢癌细胞线粒体氧化磷酸化的实验研究

作者：孙鹏程郑州大学

学位级别：硕士

研究背景卵巢癌是困扰女性生殖健康的主要恶性肿瘤之一,发病率在发达地区显著高于欠发达地区,并且在全世界范围内有逐渐升高的趋势。卵巢癌易复发、易转移,其致死率位居所有妇科肿瘤首位[1],严重的威胁女性的生命健康。因此,研究卵巢癌... 详细信息

研究背景卵巢癌是困扰女性生殖健康的主要恶性肿瘤之一,发病率在发达地区显著高于欠发达地区,并且在全世界范围内有逐渐升高的趋势。卵巢癌易复发、易转移,其致死率位居所有妇科肿瘤首位[1],严重的威胁女性的生命健康。因此,研究卵巢癌增殖、转移、复发机制迫在眉睫。斯钙素1（stanniocalcin 1,stc1）于1995年被发现于人类基因组中[2],与鱼以及其他脊椎动物有着高度的同源性。它是自分泌/旁分泌的激素蛋白[3],主要功能是局部调节钙离子和磷酸离子的运输[4]。stc1作为一个分泌性激素蛋白,在健康人群血清中含量极低[5],但是在包括卵巢癌在内的多种癌症stc1表达量明显增高[6]。在前期研究中我们发现,stc1可以增强卵巢癌细胞的增殖、转移能力[6],但是作用机制不详。研究发现stc1是作用于线粒体的激素之一,可以正向调控线粒体传递链传递速率,增加细胞线粒体的呼吸效率,提供更多能量[7],但是具体调节机制需要进一步研究,研究stc1对于氧化磷酸化的调控机制对于探索stc1促进卵巢癌发生发展的机制具有重要意义。线粒体是真核生物中重要的细胞器,是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所,为细胞的活动提供能量[8]。虽然线粒体基因很小（16.6 kb）,但线粒体基因组编码13个蛋白质,这些蛋白质与核起源的其他蛋白质形成电子传递链复合体[9]。线粒体参与着重要的肿瘤特征[10,11],如肿瘤的扩散和转移[12]、耐药[13]等。氧化磷酸化是大多数恶性肿瘤[14]的主要能量来源,研究发现卵巢癌细胞对氧化磷酸化代谢依赖性增加并且对氧化磷酸化抑制剂的敏感性增加[15]。提示我们可以通过抑制电子传递链（ETC）来抑制肿瘤的生长,这对于卵巢癌的治疗提供了新的方向。本研究准备在卵巢癌中探索stc1在氧化磷酸化中发挥的作用,进而揭示stc1促进卵巢癌发生发展的分子机理,为卵巢癌的治疗提供新的靶点。研究目的本研究在卵巢癌细胞OVCAR3中通过核质分离、免疫荧光验证stc1是否在OVCAR3细胞的线粒体中有分布;利用RNA-seq技术得到低表达和过表达stc1的OVCAR3细胞系的差异表达基因表,通过基因集富集分析（GSEA）分析,找出stc1是否参与氧化磷酸化;然后在低表达和过表达stc1的OVCAR3细胞系中,通过qPCR、Western blot技术检测stc1是否对于线粒体氧化磷酸化相关基因有影响;通过免疫共沉淀技术验证stc1是否和电子传递链有结合。本研究通过探究stc1在卵巢癌细胞中调节线粒体氧化磷酸化的机制,进一步探索stc1促进卵巢癌发生发展的分子机制。研究方法1.利用核质分离和激光共聚焦免疫荧光技术确定stc1在OVCAR3细胞的线粒体中的分布情况。2.使用慢病毒系统构建低表达和过表达stc1的OVCAR3细胞系。3.利用RNA-seq技术获取低表达和过表达stc1的OVCAR3细胞系的差异基因,差异基因通过基因富集分析（GSEA）探索stc1是否参与氧化磷酸化过程。4.在低表达和过表达stc1的OVCAR3细胞系中,通过使用Western blot和qPCR技术检测线粒体编码的电子传递链复合体Ⅰ（ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6）、复合体 Ⅲ（CYB）、复合体 Ⅳ（Cox1、Cox2、Cox3）、复合体V（ATP6、ATP8）和2个线粒体核糖体RNA（MT-12S、MT-16S）以及核基因编码的核呼吸因子（NRF1、NRF2）、线粒体DNA转录因子（TFAM、TFB2M）、线粒体聚合酶（POLRMT）的mRNA、蛋白的表达水平。5.在OVCAR3细胞系中,通过免疫共沉淀技术验证stc1与线粒体内膜电子传递链复合体相关蛋白是否有互作。研究结果1.用Western blot法检测显示OVCAR3全细胞裂解液,线粒体组分,细胞核组分,细胞质组分中发现均有stc1蛋白存在。激光共聚焦免疫荧光检测显示stc1与DAPI和线粒体标志物TOMM20共定位,说明stc1在线粒体中有分布。2.通过RNA-seq数据的GSEA分析,结果显示:在低表达stc1组中,多个核基因编码及线粒体基因编码的氧化磷酸化基因显著下调。在过表达stc1组中,多个核基因编码的氧化磷酸化基因显著上调。证实stc1显著影响氧化磷酸化通路。3.在低表达stc1的OVCAR3细胞中,qPCR检测结果显示:线粒体编码的电子传递链复合体Ⅰ（ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6）、复合体Ⅲ（CYB）、复合体Ⅳ（Cox3）、复合体V（ATP8）和2个线粒体核糖体RNA（MT-12S、MT-16S）以及核基因编码的核呼吸因子（NRF1、NRF2）、线粒体DNA转录因子（TFAM、TFB2M）、线粒体聚合酶（POLRMT）的mRNA水平有显

关键词：卵巢癌 stc1 氧化磷酸化线粒体基因表达调控

stc1对血管生成及皮肤创面修复的作用探索

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STC1对血管生成及皮肤创面修复的作用探索

作者：肖臻阳中南大学

学位级别：硕士

背景:创面愈合是一个复杂的动态过程,包括凝血、炎症、增殖和组织重塑等,任何一个阶段发生问题都有可能导致愈合障碍和慢性创面的形成从而变得棘手。创面发生发展过程中时间和空间维度上细胞和分子都在不断变化,对于不同的个体和创面类... 详细信息

背景:创面愈合是一个复杂的动态过程,包括凝血、炎症、增殖和组织重塑等,任何一个阶段发生问题都有可能导致愈合障碍和慢性创面的形成从而变得棘手。创面发生发展过程中时间和空间维度上细胞和分子都在不断变化,对于不同的个体和创面类型体现出多样性和异质性。其中血管生成几乎贯穿创面形成后的所有阶段,也是创面愈合所必需的条件。多种细胞因子对愈合过程都有着重要的影响,如VEGF、FGF、EGF等,外用这些生长因子促进创面愈合已经有了大量研究并且获得了较为可观的成果,然而还是存在大量创面迁延不愈或者愈合受阻。创面修复已成为世界临床治疗中的重点和难点,于国于家于社会都是巨大的经济负担,如何有效促进创面愈合是全世界亟待解决的问题。因此,探索创面愈合中是否存在新的治疗靶点从而有效促进创面血管新生及创面愈合至关重要。本文旨在探索SCT1基因在创面组织和正常皮肤组织中的差异表达,研究stc1促进血管生成以及创面愈合的作用。目的:研究斯钙素1(Stanniocalcin 1,stc1)基因在创面组织和正常皮肤组织中的差异表达,探究过表达stc1对血管内皮细胞的增殖、迁移、小管形成等功能学表达情况的作用,从分子层面、细胞层面及动物层面探索stc1是否能成为促进创面愈合的新型靶点,进而为治疗提供新思路。方法:利用GEO数据库中创面组织和正常皮肤数据,通过生物信息学方法研究stc1基因在创面组织中及正常皮肤组织中的表达差异。下载数据集GSE174661和GSE28914的数据后对stc1基因进行提取,通过配对样本t检验计算创面组织和正常皮肤组织之间的stc1基因表达的统计学差异。对本团队前期采集的创面组织及正常皮肤组织的单细胞测序数据进行stc1在不同细胞亚群中的差异表达挖掘。取患者的创面组织和正常皮肤组织行免疫组织化学染色进一步观察SCT1在创面组织及正常皮肤组织的表达差异。在血管内皮细胞中利用慢病毒载体过表达stc1后,通过CCK8及平板克隆实验观察增殖情况,划痕试验观察迁移情况,小管形成实验观察血管形成的效果。然后利用stc1慢病毒和空载体分别对大鼠进行注射,观察两组大鼠创面愈合情况,取创面组织行HE染色观察两组创面组织在形态和血管形成等方面的差异,免疫组化检测VEGF、CD31等血管形成相关因子的表达情况从而对stc1的作用机制进行初步探索。结果:通过GEO数据库进行验证,选取GSE174661和GSE28914分析发现stc1在两个数据集中的创面和皮肤中表达均存在差异,并且都提示创面组织中表达更高,团队前期的创面组织及正常皮肤组织的单细胞测序数据发现stc1基因在创面组织中的血管内皮细胞亚群中高表达。对人体的创面组织和正常皮肤组织标本进行stc1的免疫组化染色进一步验证了创面组织中stc1为高表达。在血管内皮细胞中过表达stc1基因后发现血管内皮细胞增殖、克隆形成、迁移、小管形成等能力均增强。构建的大鼠全层皮肤缺损的动物创面模型中过表达stc1组中的创面愈合速率高于对照组创面,经HE染色显示过表达组的大鼠创面局部血管生成更多,而对照组的大鼠创面局部血管生成较少,VEGF、CD31免疫组化染色提示过表达stc1组的大鼠创面表达更高,促进创面血管生成的能力增强。结论:(1)皮肤创面组织中stc1高表达,高于正常皮肤组织,且单细胞测序发现创面组织中血管内皮细胞亚群明显高表达S TC1。(2)成功构建stc1过表达人脐静脉血管内皮细胞模型后,发现过表达stc1在细胞水平促进了血管内皮细胞的增殖、迁移及小管形成等功能。(3)在大鼠全层皮肤缺损创面转染stc1后,创面愈合速度加快,并且在创面愈合过程中可见血管形成增多,VEGF、CD31等血管生成相关因子表达升高,提示stc1可能通过增加血管形成来促进创面愈合。图15幅,表12个,参考文献75篇

关键词： stc1 生信分析血管内皮细胞创面修复血管形成