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隐丹参酮抑制STAT3磷酸化改变弥漫性大B细胞淋巴瘤移植瘤肿瘤微环境作用的研究

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中国药学杂志 2023年

作者：汪丽佩金超英王一奇李天一张水娟熊阳浙江中医药大学药学院杭州师范大学基础医学院杭州师范大学基础医学院衰老研究所浙江省衰老与癌变重点实验室

目的从抑制STAT3磷酸化（stat3phosphorylation，p-stat3）改变肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）角度探讨隐丹参酮抗弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBlymphoma，DLBCL）效应及其可能的分子机制。方法将SUDHL-4细胞株传代培养后接种NOD-SCID小鼠建立弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）小鼠模型，分为模型组、隐丹参酮低剂量组和高剂量组，每周两次测量瘤体体积，干预17 d后处死小鼠取移植瘤，称小鼠体重和瘤体质量；ELISA检测外周血炎症因子及趋化因子配体2（chemokine(C-Cmotif)ligand2，CCL2）表达；Westernblot检测移植瘤组织中stat3蛋白及其磷酸化水平；免疫组化观察血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）表达情况；real-timePCR检测上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransitions，EMT）相关指标（E-cadherin、MMP9和Vimentin）的mRNA水平。结果低、高剂量组移植瘤体积及质量明显小于模型组，且高剂量组效果更为显著（Pstat3和血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）蛋白及大部分EMT指标的mRNA表达显著低于模型组，且高剂量组抑制效果更好（PSTAT3磷酸化，改变肿瘤相关炎症因子、趋化因子CCL2，继而改变TME，抑制VEGF和EMT相关指标表达，最终抑制DLBCL小鼠移植瘤的生长。

关键词：弥漫性大B细胞淋巴瘤 STAT3磷酸化隐丹参酮肿瘤微环境趋化因子配体2 上皮间质转化

细胞因子信号转导抑制因子3激酶抑制区对STAT3磷酸化的抑制作用

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解剖学杂志 2014年第2期37卷 146-149,169页

作者：王丽马辉焦倩王媛媛张智超杨蓬勃陈新林李昭荣吕海侠刘勇西安交通大学医学院神经生物学研究所西安710061 西安交通大学医学院第二附属医院妇产科西安710004

目的：探讨细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）的激酶抑制区（KIR）对细胞内stat3蛋白磷酸化的影响.方法：化学合成穿膜肽TAT与KIR的融合肽（TAT-KIR）,以异硫氰酸荧光素（FITC）进行氨基端标记;不同浓度融合肽加入培养的PC12细胞,荧... 详细信息

目的：探讨细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）的激酶抑制区（KIR）对细胞内stat3蛋白磷酸化的影响.方法：化学合成穿膜肽TAT与KIR的融合肽（TAT-KIR）,以异硫氰酸荧光素（FITC）进行氨基端标记;不同浓度融合肽加入培养的PC12细胞,荧光显微镜及流式细胞仪检测TAT-KIR的穿膜效果;以白细胞介素-6（IL-6）处理PC12细胞模拟炎症反应,MTT检测细胞活力/增殖情况,免疫印迹检测细胞内磷酸化stat3 （P-stat3）蛋白水平;对比阴性对照组（正常培养的细胞）、IL-6刺激组、TAT-KIR处理组及TAT-KIR＋IL-6处理组细胞的P-stat3水平,分析SOCS3的KIR对STAT3磷酸化的影响.结果：加入不同浓度TAT-KIR后10 min,显微镜下可见细胞内有绿色荧光出现,并随浓度升高胞内绿色荧光强度增强,其中3 μmol/I融合肽30 min时其跨膜转运效率最高,可达99.94％;100 ng/ml IL-6可显著增加PC12细胞活力,并促进胞内STAT3磷酸化水平显著增高;与此相比,TAT-KIR＋IL-6组细胞内P-stat3水平显著下降,但是TAT-KIR处理组P-stat3水平与阴性对照组比较差异无统计学意义.结论：KIR可被TAT成功转入细胞内部,并有效抑制IL-6刺激引起的PC12细胞STAT3磷酸化水平的增高,对正常情况细胞STAT3磷酸化的影响不大.

关键词：细胞因子信号转导抑制因子3 PC12细胞白细胞介素-6 STAT3磷酸化

CD44和CD24在鼻咽癌细胞系HK-1中调控stat3发生磷酸化的分子机制研究

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标记免疫分析与临床 2017年第4期24卷 438-442页

作者：胡琛周维国梁晨阳张盛忠沈司京北京优联耳鼻喉医院耳鼻咽喉科北京100020 北京优联耳鼻喉医院放射科北京100020 北京优联耳鼻喉医院病理科北京100020 北京优联耳鼻喉医院药剂科北京100020

目的研究CD44和CD24在鼻咽癌细胞系HK-1中调控stat3发生磷酸化的分子机制。方法采用流式细胞仪对培养的鼻咽癌HK-1高分化NPC细胞进行分选以获得CD44^+/CD24^+HK1细胞及CD44^-/CD24^-HK1细胞,通过Western blot、MTT和肿瘤微球形成等实验... 详细信息

目的研究CD44和CD24在鼻咽癌细胞系HK-1中调控stat3发生磷酸化的分子机制。方法采用流式细胞仪对培养的鼻咽癌HK-1高分化NPC细胞进行分选以获得CD44^+/CD24^+HK1细胞及CD44^-/CD24^-HK1细胞,通过Western blot、MTT和肿瘤微球形成等实验,分析鼻咽癌阳性肿瘤细胞中P-stat3的表达,以及stat3被抑制剂stattic沉默后,对CD44^+/CD24^+HK1和CD44^-/CD24^-HK1细胞增值能力和肿瘤微球形成能力的影响。结果鼻咽癌HK-1细胞中可以提取到34.7%的CD44^+/CD24^+HK1细胞和41.5%的CD44^-/CD24^-HK1细胞,CD44^+/CD24^+HK1细胞比CD44^-/CD24^-HK1细胞表达磷酸化stat3水平高。stat3的抑制剂stattic可以抑制CD44^+/CD24^+HK1和CD44^-/CD24^-HK1细胞磷酸化stat3的表达,MTT实验显示16μmol/L stattic明显抑制CD44^+/CD24^+HK1和CD44^-/CD24^-HK1细胞增殖,肿瘤微球形成实验表明stattic可明显抑制CD44^+/CD24^+HK1和CD44^-/CD24^-HK1细胞微球形成能力,即stat3在CD44^+/CD24^+HK1细胞增殖和鼻咽癌进程中发挥重要的作用。结论 CD44和CD24在鼻咽癌侧群细胞HK-1细胞中,CD44^+/CD24^+阳性细胞通过诱导stat3发生磷酸化来促进鼻咽癌发展,为鼻咽癌肿瘤干细胞的靶向治疗提供了新的靶点,临床治疗可靶向抑制stat3的表达,从而抑制CD44^+/CD24^+HK1细胞增殖和肿瘤微球的形成,最终达到降低鼻咽癌的发生率。

关键词：鼻咽癌 CD44 CD24 STAT3磷酸化

异基因造血干细胞移植术后CD4^+T细胞中缺乏SIRT1诱发急性移植物抗宿主病

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中南大学学报（医学版） 2018年第7期43卷 697-703页

作者：张媛媛杨晶张国平彭捷陈旭陈方平徐雅靖中南大学湘雅医院血液科长沙410008

目的:研究异基因造血干细胞移植患者外周血CD4^+T细胞中SIRT1基因表达水平与急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)的关系。方法:收集40例行同胞全相合异基因造血干细胞移植患者的血液样本,采用实时定量PCR和West... 详细信息

目的:研究异基因造血干细胞移植患者外周血CD4^+T细胞中SIRT1基因表达水平与急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)的关系。方法:收集40例行同胞全相合异基因造血干细胞移植患者的血液样本,采用实时定量PCR和Western印迹检测各组患者SIRT1的表达水平;采用Western印迹检测各组患者stat3乙酰化及磷酸化水平;采用免疫共沉淀和Western印迹检测各组患者SIRT1和stat3结合水平;a GVHD患者CD4^+T细胞过表达SIRT1后采用Western印迹检测stat3乙酰化及磷酸化水平,采用实时定量PCR检测Th17相关基因RORγt,IL-17A,IL-17F的表达。结果:与未发生a GVHD患者比较,a GVHD患者外周血CD4^+T细胞中SIRT1表达水平明显降低;stat3表达水平、乙酰化及磷酸化水平均明显升高,且stat3乙酰化与磷酸化水平呈明显正相关(r=0.69,Pstat3与SIRT1结合显著减少。a GVHD患者外周血CD4^+T细胞中过表达SIRT1后,stat3乙酰化及磷酸化水平均明显降低,RORγt,IL-17A,IL-17F的表达明显减少(Pstat3高度乙酰化及磷酸化,介导Th17的相关基因表达升高,进而诱发a GVHD的重要因素。

关键词：急性移植物抗宿主病 SIRT1 stat3乙酰化 STAT3磷酸化

来那度胺通过IL10-stat3通路调控M2型巨噬细胞/T细胞交互作用治疗CNS自身免疫疾病的分子机制研究

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来那度胺通过IL10-STAT3通路调控M2型巨噬细胞/T细胞交互作用治疗...

作者：郑佳焕浙江大学

学位级别：硕士

研究目的:多发性硬化症（MS）是由自身免疫系统介导的一种中枢神经系统（CNS）炎症性脱髓鞘疾病,其病理学特征主要表现为髓鞘破坏、炎性细胞浸润以及胶质增生,并且进展加重可能会导致瘫痪甚至死亡。研究发现,多种免疫细胞参与MS的进展,... 详细信息

研究目的:多发性硬化症（MS）是由自身免疫系统介导的一种中枢神经系统（CNS）炎症性脱髓鞘疾病,其病理学特征主要表现为髓鞘破坏、炎性细胞浸润以及胶质增生,并且进展加重可能会导致瘫痪甚至死亡。研究发现,多种免疫细胞参与MS的进展,其中活化的CD4+ T细胞可通过血脑屏障浸润CNS并释放炎性细胞因子以及趋化因子,招募T细胞、B细胞和巨噬细胞进一步浸润中枢,打破促炎因子和抑炎因子的平衡,导致少突胶质细胞和髓鞘损伤,最终诱发MS。在前期研究中,我们已经通过药物筛选和巨噬细胞体外作用等方法证明来那度胺能促进巨噬细胞M2型极化,同时能缓解EAE模型小鼠的临床症状。然而,来那度胺是否作用于其它免疫细胞调控EAE疾病进展以及以何种作用形式参与其中,尚未有明确的报道。为进一步研究来那度胺保护EAE疾病的作用机制,本课题从细胞和整体动物层面运用多种模型和实验方法,探究来那度胺缓解EAE疾病中调控的免疫细胞类型及其分子作用机制。研究方法:1.来那度胺对EAE的治疗作用（1）选用MOG35-55多肽诱导的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型为研究对象,当出现约有20%的小鼠的尾巴末端肌力下降时开始灌胃给予试验药物来那度胺（30mg/kg）和阳性药地塞米松（DXM,10mg/kg）,每天一次,连续给药18天,同时通过使用Kono’s法对每天的EAE临床症状进行评分,从而明确来那度胺对EAE的治疗作用。（2）收取急性期（第17天）小鼠的外周免疫器官脾脏和引流淋巴结（DLN）,采用流式细胞术检测来那度胺对外周免疫器官中Thl、Th17、B细胞和Treg细胞的比例的影响。（3）收取造模后第17天小鼠的CNS中的脑和脊髓,用胶原酶消化和非连续密度梯度离心分离其中的单核细胞（MNCs）,通过细胞计数法对其进行计数,并采用流式细胞术检测来那度胺对MNCs中促炎性的Th1和Th17细胞的比例的影响。2.巨噬细胞在来那度胺对EAE的治疗中的作用（1）分离脾脏来源的T细胞,通过给予anti-CD3刺激其分化为髓鞘特异性CD4+T细胞,采用流式细胞术考察来那度胺处理对髓鞘特异性CD4+ T细胞中Th1和Th17细胞比例的影响。（2）采用羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯（CFSE）标记CD4+T细胞并通过流式细胞术检测CFSE衰减的CD4+T细胞比例。（3）从MOG处理的野生型小鼠中分离脾脏来源的CD4+T细胞,经CSFE标记后以1:4的比例与来那度胺处理后的BMDMs共培养,通过流式细胞术检测CFSE衰减的CD4+ T细胞比例。（4）在造模后第7、8、11、12、15、16天分别通过尾静脉注射给予50 mg/kg的氯磷酸盐脂质体及其空载脂质体对照,通过使用Kono’s法对EAE临床症状进行评分,从而明确巨噬细胞对来那度胺治疗EAE的效果的影响。（5）采用流式细胞术检测造模后第17天模型组和来那度胺给药组EAE小鼠脾脏和DLN中M2型和M1型巨噬细胞的比例。（6）采用流式细胞术检测造模后第17天模型组和来那度胺给药组EAE小鼠CNS中M2型巨噬细胞的比例。（7）采用流式细胞术验证来那度胺对巨噬细胞极化的影响。（8）在造模后第9、14和19天尾静脉回输未经或经来那度胺处理的BMDMs,通过使用Kono’s法对EAE临床症状进行评分,从而明确来那度胺诱导的巨噬细胞对治疗EAE效果的影响。3.M2型巨噬细胞分泌IL10介导来那度胺的治疗作用（1）采用Real-time PCR检测来那度胺处理后BMDMs中Il4、Il10、Il13和Tgf-β相对表达水平的变化。（2）采用ELISA检测造模后第17天来那度胺对EAE小鼠血清和脾脏、脊髓中的IL10分泌的影响。（3）采用流式细胞术检测造模后第17天来那度胺对脾脏和DLN中CD206+IL10+的巨噬细胞比例的影响。（4）从野生型小鼠和Il10-/-小鼠中分离BMDMs,采用western blotting检测来那度胺对M2型巨噬细胞基因Ym1的蛋白水平影响。（5）采用野生型和Il10-/-小鼠构建EAE疾病模型,通过使用Kono’s法对EAE临床症状进行评分,从而明确IL10缺失对来那度胺抑制EAE疾病进展作用的影响。（6）采用MBP免疫组化和LFB染色考察造模后第15天来那度胺处理的野生型和Il10-/-EAE造模小鼠脊髓髓鞘变化差异。（7）在造模后第12天尾静脉回输未经处理的野生型BMDMs、经来那度胺处理的野生型BMDMs或经来那度胺处理的Il10-/-BMDMs,通过使用Kono’s法对EAE临床症状进行评分,从而明确巨噬细胞IL10缺失对来那度胺治疗EAE的效果的影响。4.来那度胺通过IL10-stat3信号通路调控M2型巨噬细胞极化（1）采用western blotting考察来那度胺作用于RAW264.7和BMDMs细胞对stat6、AKT和stat3的激活情况的差异。（2）采用western blottin

关键词：多发性硬化症（MS） T细胞 M2型巨噬细胞极化 IL10 STAT3磷酸化

肥大细胞脱颗粒的动态表型特征与靶向磷酸化抗炎调控机制研究

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肥大细胞脱颗粒的动态表型特征与靶向磷酸化抗炎调控机制研究

作者：秦申璐浙江大学

学位级别：硕士

过敏反应,又称速发型超敏反应,含致敏、激发和效应三个阶段,由多种免疫细胞共同调控。其中,肥大细胞在过敏反应的激发阶段起"开关"作用,占有重要地位。病原体和机体首次接触时,B细胞会分泌大量IgE结合在肥大细胞表面。当外界相同的抗原... 详细信息

过敏反应,又称速发型超敏反应,含致敏、激发和效应三个阶段,由多种免疫细胞共同调控。其中,肥大细胞在过敏反应的激发阶段起"开关"作用,占有重要地位。病原体和机体首次接触时,B细胞会分泌大量IgE结合在肥大细胞表面。当外界相同的抗原再次入侵机体,抗原与IgE结合,引起肥大细胞活化。肥大细胞活化后会脱颗粒分泌大量调节介质,从而杀死病原体、增强血管通透性、募集各种免疫细胞以及引起支气管的收缩等。因此,在调控肥大细胞脱颗粒的信号网络中找寻潜在靶点,后续研发针对性药物受到制药业强烈关注。在本文中,我们建立了一种利用微电子细胞芯片技术分析肥大细胞脱颗粒的新型方法学,该方法具有实时监控以及通量筛选的优势,后续可发展用于研发针对肥大细胞脱颗粒的抗过敏药物。微电子细胞芯片检测系统主要由96孔电极板、实时电极阻值检测仪器和显示器三个部分组成。肥大细胞被培养在96孔电极板中,受到刺激会在短时间内发生显著的形态学变化并释放大量相关介质。这些细胞生物学状态的变化,会引起细胞附着的孔底电阻的阻抗急剧升高,被实时电极阻值检测仪器捕捉并记录。因此,DNP-BSA刺激肥大细胞脱颗粒后,可在显示器上观察到细胞指数（Cell Index,CI,细胞电极阻抗的衍生参数）形了成信号峰。通过其它终点分析方法,我们进一步确认此CI曲线特异性地代表了肥大细胞脱颗粒的整个过程,由此建立了肥大细胞脱颗粒特异性时间依赖性细胞响应信号图谱（Time-dependent Cellular Responding Profile,TCRP）。随后,我们用靶向磷酸化的小分子抑制剂预处理肥大细胞系,监测细胞产生的TCRPs。结果显示,能够抑制肥大细胞脱颗粒的小分子抑制剂可导致细胞活化后产生的CI曲线上升减缓,峰值降低。基于上述实验结果,我们确认用TCRP分析肥大细胞脱颗粒的方法可以初步判断小分子抑制剂对脱颗粒的作用,并可用于后续筛选对肥大细胞活化产生影响的小分子抑制剂。已有文献报道,STAT3磷酸化在肥大细胞脱颗粒中起关键作用,抑制stat3的磷酸化会显著抑制肥大细胞脱颗粒。在通量筛选小分子抑制剂的过程中,我们发现JSI124和stattic均为p-stat3抑制剂,然而它们产生的TCRP图谱模式却具有很大差异。后续终点测定方法的结果进一步证明stattic阻止了脱颗粒过程,与stattic的TCRP结果一致。而常规分析方法的结果证明JSI124并不符合预期,虽然抑制了 stat3的磷酸化水平但并不对肥大细胞脱颗粒过程产生抑制作用。进一步研究发现,JSI124实际上诱导了肥大细胞的凋亡,它的TCRP图谱是凋亡模式。此外,我们也发现Jak2/stat3抑制剂AG490的TCRP证明AG490对脱颗粒具有显著抑制效果。然而,AG490预处理后的肥大细胞发生活化,其β-氨基已糖苷酶的释放量保持不变。之前已有研究证明AG490并非通过影响酶的分泌,而是通过抑制LTC4释放来阻碍肥大细胞脱颗粒。因此,我们认为肥大细胞脱颗粒的TCRP模型不仅可用于通量筛选,且相较于传统的分析方法,对于判断化合物对整个脱颗粒过程的影响更能提供精准的信息。在新药研发中,药物先导化合物不但可在通量筛选中被发现,亦可来源于针对某个靶标设计的特异性化合物。然而,即使该化合物对靶点具有高特异性和强抑制作用,其最终效果也难尽如预期,可能会产生其它作用。常规检测肥大细胞脱颗粒的方法,一般为终点测定或者是单点分析方法,难以评估和实时监测细胞应对于抑制剂产生的反应。而本文建立的IgE介导的肥大细胞脱颗粒相关TCRP是一种可靠且敏感的方法,可被用于针对于肥大细胞脱颗粒的抗过敏药物的研发。不仅因为它能够提供合理的通量筛选,实时监测细胞对化合物的反应,更可被用于药物研发早期阶段,具有预测化合物的潜在功能。

关键词：肥大细胞脱颗粒微电子细胞芯片技术筛选 TCRP STAT3磷酸化

一种新型的stat3/Tubulin小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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一种新型的STAT3/Tubulin小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价

作者：周强苏州大学

学位级别：硕士

stat3异常激活和表达可能会造成细胞的异常分裂和凋亡阻碍,促使正常细胞癌变。目前,以stat3为靶点开发抗肿瘤药物的研究越来越多。stattic是第一个通过高通量筛选的方式、针对stat3蛋白SH2结构域所获得的一个小分子抑制剂。本课题组季... 详细信息

stat3异常激活和表达可能会造成细胞的异常分裂和凋亡阻碍,促使正常细胞癌变。目前,以stat3为靶点开发抗肿瘤药物的研究越来越多。stattic是第一个通过高通量筛选的方式、针对stat3蛋白SH2结构域所获得的一个小分子抑制剂。本课题组季鹏等人通过对stattic的衍生物进行设计、合成及筛选,最终发现化合物E28这个活性最佳的小分子stat3抑制剂。但是这类化合物具有的毒性较大、难以成药的缺点,本文在化合物E28的基础上,通过基于结构和功能的设计,合成得到一类N-取代苯磺酰基-1H吲哚类的化合物,对这些化合物进行药理学实验和生物学实验的系列研究,发现活性最佳的化合物4a为一种新型的stat3小分子抑制剂。同时,还发现该类化合物对于微管蛋白的聚合具有抑制作用,也是一类微管蛋白聚合抑制剂。

关键词： stat3信号通路小分子抑制剂 STAT3磷酸化微管蛋白抑制剂

stat3信号通路小分子抑制剂的设计、合成及生物研究

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STAT3信号通路小分子抑制剂的设计、合成及生物研究

作者：季鹏苏州大学

学位级别：硕士

本论文由三部分组成,第一部分2-羰基苯并噻吩1,1-二氧类化合物的合成及生物研究,第二部分为4-羰基2,6-二亚苄基环己酮类衍生物的合成及生物研究,第三部分为吡啶并吡咯类化合物的合成及生物研究。第一部分：2-羰基苯并噻吩1,1-二氧类化... 详细信息

本论文由三部分组成,第一部分2-羰基苯并噻吩1,1-二氧类化合物的合成及生物研究,第二部分为4-羰基2,6-二亚苄基环己酮类衍生物的合成及生物研究,第三部分为吡啶并吡咯类化合物的合成及生物研究。第一部分：2-羰基苯并噻吩1,1-二氧类化合物的合成及生物研究。stattic是第一个被报道的非肽类stat3小分子抑制剂。但由于结构简单,选择性差,成药性不好,具有很大的改造空间。且该化合物衍生物报道很少,对于stat3信号通路研究也不多见。已报道的文章中对化合物生物活性研究并不深入。因此,以stattic为骨架进行化学结构上的衍生,并对其进行深入的抗肿瘤作用机制的探索具有研究价值和研究意义。本论文参照stattic与stat3蛋白SH2结构域的结合模型,结合药物设计的基本原理,合成了44个stattic的衍生物,通过MTT实验对stat3高表达的几株肿瘤细胞进行抑制细胞增殖的的评价。构效关系分析,找到活性最好的化合物E28,并对其进行了深入的生物活性研究。荧光素报告基因方法,发现该化合物可以有效抑制stat3蛋白的磷酸化。进一步研究发现该化合物可以通过诱导自由基的产生和聚集而诱导细胞凋亡。化合物E28对P-Src,P-Erkl/2,P-mTor等STAT3磷酸化密切相关的酪氨酸激酶在0-4μM浓度范围内没有抑制效果,说明对stat3蛋白磷酸化的抑制并不是由于作用于上游酪氨酸激酶所导致。Docking计算表明该化合物可以与stat3蛋白的SH2结构域紧密结合。所有目标化合物均经1H NMR,13C NMR, HRMS表征确证。第二部分：4-羰基2,6-二亚苄基环己酮类衍生物的合成及生物研究Curcumin是从姜黄中提取出的一种成分,具有广泛的生物价值。据报道,Curcumin可以影响JAK/stat通路,是潜在的抗肿瘤药物。HO-3847是由Curcumin衍生而来的一类化合物,能够有效抑制stat3 (Tyr705)的磷酸化,相对于母核化合物Curcumin具有更好的抗肿瘤活性,而且对正常细胞毒性低。本文根据生物电子等排体原理,将HO-3847结构中哌啶酮替换成环己酮,在环己酮的4位通过酰胺键引入不同的芳香基团或者脂肪烃基,苯环上用不同的吸电子基团和给电子基团取代,定程度改变化合物的脂溶性,从而提高其抗肿瘤活性。本文最终合成了18个新型化合物。通过MTT实验,测定该系列化合物对MDA-MB-231, A549, DU145等肿瘤细胞的抗增殖活性;分析构效关系,鉴定出化合物13r具有较好的抗肿瘤活性,而对正常细胞表现出较低的毒性。通过Western Blot实验以及流式细胞术,证实了化合物13r能够有效抑制stat3在Tyr705位点的磷酸化,诱导细胞凋亡和G2/M细胞周期阻滞。所有目标化合物均经1N MR,13C NMR, HRMS表征确证。第三部分：吡啶并吡咯类化合物的合成及生物研究。作为Oncrasin-1衍生物,化合物NSC-743380具有RNA聚合酶Ⅱ的抑制活性和肿瘤细胞抗增殖效果。同时,该化合物可以抑制STAT3磷酸化并且对于stat3上游酪氨酸激酶JAK2也有抑制作用。然而,化合物NSC-743380结构中的3-羟甲基不稳定,可能是因为3-羟甲基连在富电子的吲哚环上,使得3-羟甲基很活泼,尤其在酸性条件下,容易质子化而脱水生成碳正离子,然后与另外一分子NSC-743380反应生成二聚体而丧失活性。为了改善该类化合物结构上的缺陷,本文在吲哚环上引入杂原子或连接其他吸电子基团,降低吲哚环的电子云密度,使3-羟甲基的活性下降,从而提高该类化合物的稳定性。最终本文合成12个化合物,并通过MTT实验,测定了该系列化合物对MCF-7细胞的抗增殖活性;分析构效关系,鉴定出化合物JP-3-138具有较好的活性和较好的稳定性;而且Western Blot实验证实该化合物可以有效地抑制STAT3磷酸化。

关键词： stat3信号通路小分子抑制剂抗增殖活性 STAT3磷酸化细胞凋亡活性氧(ROS)

隔药灸对溃疡性结肠炎大鼠结肠NF-κB和stat3活性的免疫调节机制

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世界科学技术-中医药现代化 2018年第9期20卷 1579-1584页

作者：赵继梦吴焕淦陆嫄顾沐恩马喆刘雅楠郑寒丹刘慧荣马晓芃黄艳上海中医药大学上海市针灸经络研究所上海200030 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院上海200437

目的:观察隔药灸改善UC大鼠结肠炎症的效应,通过NF-κB通路和STAT3磷酸化参与免疫调节的作用机制。方法:将大鼠随机分成正常组、UC组和隔药灸组,每组8只。采用4%DSS诱导UC的大鼠模型,造模成功后采用隔药灸大鼠双侧天枢穴,每穴灸2壮艾炷... 详细信息

目的:观察隔药灸改善UC大鼠结肠炎症的效应,通过NF-κB通路和STAT3磷酸化参与免疫调节的作用机制。方法:将大鼠随机分成正常组、UC组和隔药灸组,每组8只。采用4%DSS诱导UC的大鼠模型,造模成功后采用隔药灸大鼠双侧天枢穴,每穴灸2壮艾炷,每天1次,共7次。通过比较组织病理学、血清学促炎症因子的蛋白浓度观察隔药灸干预UC大鼠的效应。采用Western Blot检测结肠组织NF-κB通路及stat3活性探讨隔药灸改善UC大鼠结肠炎症反应的潜在机制。结果:UC组大鼠结肠组织病理学提示黏膜上皮表面溃疡形成,炎症反应明显,隔药灸能修复结肠上皮损伤,减轻UC大鼠结肠组织的炎症反应。与正常组比较,UC组大鼠血清IL-1β和IL-6蛋白浓度显著升高(P STAT3磷酸化水平显著增加,pIκB-α和NF-κB p65蛋白表达均显著增加,IκB-α蛋白表达显著降低;与UC组比较,隔药灸组大鼠血清IL-1β和IL-6蛋白浓度显著降低(P 磷酸化水平均降低,IκB-α蛋白表达增加。结论:隔药灸可能通过抑制NF-κB通路和STAT3磷酸化,减少了促炎症因子IL-1β和IL-6的释放,从而减轻了UC大鼠的结肠炎症反应。

关键词：隔药灸溃疡性结肠炎 NF-κB通路 STAT3磷酸化免疫