检索结果-南通市图书馆

作者：管柳柳广东药科大学

学位级别：硕士

背景与目的:食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是我国最常见的食管癌(Esophagus Carcinoma,EC)类型,大部分患者确诊时已为晚期,这导致ESCC的治疗预后较差,5年生存率不足20%。ESCC缺乏有效的治疗药物,且晚期的治疗耐药... 详细信息

背景与目的:食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是我国最常见的食管癌(Esophagus Carcinoma,EC)类型,大部分患者确诊时已为晚期,这导致ESCC的治疗预后较差,5年生存率不足20%。ESCC缺乏有效的治疗药物,且晚期的治疗耐药性是存活率低的重要原因之一。研究表明,c-Myc(MYC)基因在ESCC中高表达,MYC是一个致癌转录因子,可以调节靶基因转录并诱导肿瘤细胞的生长和增殖,所以MYC是治疗ESCC很有前景的一个靶标。然而以MYC为靶标的治疗药物开发仍是一大难题,因此,需研究新型的MYC靶向策略。先前有研究发现,MYC是热休克蛋白90(Heat Shock Protein 90,HSP90)敏感的客户蛋白之一,因此通过抑制HSP90靶向HSP90-MYC轴是治疗ESCC的潜在策略。方法:我们评估了HSP90抑制剂(ganetespib,sta-9090)作为抑制MYC高表达ESCC肿瘤生长的应用价值。体外实验:(1)我们用蛋白质印迹(Western blot,WB)分析了ESCC 12例临床组织样品及ESCC细胞中MYC的表达。(2)免疫组化分析组织微阵列(ESCC tissue microarrays,TMA)中MYC和HSP90的表达。(3)利用HSP90抑制剂sta-9090以不同浓度刺激ESCC细胞株72h,CCK-8分析ESCC细胞株的生长增殖情况。(4)在sta-9090的处理下,PI染色观察ESCC细胞株细胞周期变化;Annexin V-FITC/PI染色法观察细胞凋亡情况。(5)sta-9090处理下,WB分析了细胞中MYC蛋白的表达。MYC-siRNA转染ESCC细胞株,分别通过CCK8和Annexin V-FITC/PI染色法检测转染后细胞的增殖凋亡情况。(6)通过免疫共沉淀(Co-immunoprecipitation assay,Co-IP)和免疫荧光分析MYC和HSP90之间的相互作用。体内实验:(1)建立两种ESCC异种移植模型,分别为ESCC细胞来源的异种移植模型(Cell-derived xenograft,CDXs),ESCC患者来源的异种移植模型(Patient-derived xenograft,PDXs)。(2)在两个异种移植动物模型中评估sta-9090的体内抗肿瘤活性。(3)评估sta-9090对ESCC异种移植模型中MYC表达的影响。结果:(1)MYC在ESCC中高表达且与HSP90表达呈正相关。在12例临床组织标本中,与癌旁正常组织相比,MYC在ESCC组织中的阳性表达率为58.33%(7/12)。在TMA中,MYC的阳性表达率为54%(58/107),HSP90的阳性表达率为47%(50/107)。且在MYC表达阳性的样本中,有50%的样本HSP90表达也为阳性。(2)MYC高表达ESCC细胞对sta-9090更敏感。用sta-9090处理ESCC细胞系,发现MYC高表达的ESCC细胞系KYSE-150和Eca-109对sta-9090高度敏感(KYSE-150 IC:29.32nM;Eca-109 IC:69.44nM)。sta-9090可以诱导MYC高表达ESCC细胞G0/G1期阻滞来影响细胞周期进程,从而抑制ESCC细胞增殖。(3)sta-9090通过下调MYC表达来促进细胞凋亡。sta-9090可以下调ESCC细胞中MYC蛋白的表达,并增加BAX表达,降低BCL-2表达来促进ESCC细胞凋亡。且沉默MYC基因的ESCC细胞增殖能力减弱,细胞凋亡增加。(4)MYC与HSP90共定位于细胞核内且相互作用,sta-9090可以降低MYC蛋白的半衰期。(5)在CDXs和PDXs两种异种移植模型中,sta-9090在体内均显著抑制MYC高表达的ESCC异种移植肿瘤的生长。结论:我们的实验数据支持HSP90抑制剂sta-9090抑制MYC蛋白的表达并干扰HSP90-MYC蛋白与蛋白的相互作用。对于MYC高表达的ESCC细胞,sta-9090显著抑制细胞增殖,诱导细胞周期停滞,促进细胞凋亡。在CDX及PDX动物模型中,sta-9090明显抑制MYC高表达ESCC肿瘤的生长。基于我们的发现,利用HSP90抑制剂sta-9090靶向HSP90-MYC可能是MYC高表达ESCC的潜在治疗方法,可为ESCC的临床治疗方案提供实验依据。

关键词：食管鳞癌 HSP90抑制 c-Myc sta-9090 PDX模型

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Hsp90/C terminal Hsc70-interacting protein regulates the stability of Ikaros in acute myeloid leukemia cells

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Science China(Life Sciences) 2021年第9期64卷 1481-1490页

作者： Meng Liu Jin Jin Yanjie Ji Huizhuang Shan Zhihui Zou Yang Cao Li Yang Ligen Liu Li Zhou Hu Lei Yunzhao Wu Hanzhang Xu Yingli Wu Hongqiao International Institute of Medicine Shanghai Tongren Hospital/Faculty of Basic MedicineChemical Biology Division of Shanghai Universities E-InstitutesKey Laboratory of Cell Differentiation and Apoptosis of the Chinese Ministry of EducationShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Department of Ultrasound Second Affiliated Hospital of Zhejiang UniversityHangzhou 310009China Department of Hematology The Third Affiliated Hospital of Soochow UniversityChangzhou 213003China Shanghai Institute of Hematology State Key Laboratory of Medical GenomicsNational Research Center for Translational Medicine at ShanghaiRuijin Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China

The stability of Ikaros family zinc finger protein 1(Ikaros),a critical hematopoietic transcription factor,can be regulated by cereblon(CRBN)ubiquitin ligase stimulated by immunomodulatory drugs in multiple ***,other stabilization mechanisms of Ikaros have yet to be *** this study,we show that the pharmacologic inhibition or knockdown of Hsp90 downregulates Ikaros in acute myeloid leukemia(AML)*** inhibitor MG132 but not autophagy inhibitor chloroquine could suppress the Hsp90 inhibitor sta-9090-induced reduction of Ikaros,which is accompanied with the increased ubiquitination of ***,Ikaros interacts with E3 ubiquitin-ligase C terminal Hsc70 binding protein(CHIP),which mediates the sta-9090-induced ubiquitination of *** addition,the knockdown of Ikaros effectively inhibits the proliferation of leukemia cells,but this phenomenon could be rescued by Ikaros ***,our findings indicate that the interplay between HSP90 and CHIP regulates the stability of Ikaros in AML cells,which provides a novel strategy for AML treatment through targeting the HSP90/Ikaros/CHIP axis.

关键词： Ikaros CHIP Hsp90 AML sta-9090

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