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Double-network hydrogel enhanced by SS31-loaded mesoporous polydopamine nanoparticles:Symphonic collaboration of near-infrared photothermal antibacterial effect and mitochondrial maintenance for full-thickness wound healing in diabetes mellitus

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Bioactive Materials 2023年第9期27卷 409-428页

作者： Qing-Song Deng Yuan Gao Bi-Yu Rui Xu-Ran Li Po-Lin Liu Zi-Yin Han Zhan-Ying Wei Chang-Ru Zhang Fei Wang Helen Dawes Tong-He Zhu Shi-Cong Tao Shang-Chun Guo Department of Orthopedic Surgery Shanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine600 Yishan RoadShanghai200233China School of Medicine Shanghai Jiao Tong University227 South Chongqing RoadShanghai200025China Institute of Microsurgery on Extremities Shanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine600 Yishan RoadShanghai200233China Department of Rheumatology The Affiliated Changzhou No.2 People’s Hospital of Nanjing Medical UniversityNo.29XinglongxiangTianning DistrictChangzhou213000China Shanghai Clinical Research Centre of Bone Diseases Department of Osteoporosis and Bone DiseasesShanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai200233China Shanghai Key Laboratory of Orthopedic Implants Department of Orthopedic SurgeryShanghai Ninth People’s HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineNo.639 Zhizaoju RoadShanghai200011China Clinical and Translational Research Center for 3D Printing Technology Medical 3D Printing Innovation Research CenterShanghai Ninth People’s HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai200125China Department of Orthopedics Shanghai Key Laboratory for Prevention and Treatment of Bone and Joint DiseasesShanghai Institute of Traumatology and OrthopedicsRuijin HospitalShanghai Jiao Tong University School of Medicine197 Ruijin Second RoadShanghai200025China Faculty of Health and Life Science Oxford Brookes UniversityHeadington RoadOxfordOX30BPUK NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre OxfordOX37JXUK College of Medicine and Health St Lukes CampusUniversity of ExeterHeavitree RoadExeterEX12LUUK School of Chemistry and Chemical Engineering Shanghai Engineering Research Center of Pharmaceutical Intelligent EquipmentShanghai Frontiers Science Research Center for Druggability of Cardiovascular Non-Coding RNAInstitute for Frontier Medical TechnologyShanghai University of

Diabetic wound healing has become a serious healthcare challenge.The high-glucose environment leads to persistent bacterial infection and mitochondrial dysfunction,resulting in chronic inflammation,abnormal vascular function,and tissue necrosis.To solve these issues,we developed a double-network hydrogel,constructed with pluronic F127 diacrylate(F127DA)and hyaluronic acid methacrylate(HAMA),and enhanced by SS31-loaded mesoporous polydopamine nanoparticles(MPDA NPs).As components,SS31,a mitochondria-targeted peptide,maintains mitochondrial function,reduces mitochondrial reactive oxygen species(ROS)and thus regulates macrophage polarization,as well as promoting cell proliferation and migration,while MPDA NPs not only scavenge ROS and exert an anti-bacterial effect by photothermal treatment under near-infrared light irradiation,but also control release of SS31 in response to ROS.This F127DA/HAMA-MPDA@SS31(FH-M@S)hydrogel has characteristics of adhesion,superior biocompatibility and mechanical properties which can adapt to irregular wounds at different body sites and provide sustained release of MPDA@SS31(M@S)NPs.In addition,in a diabetic rat full thickness skin defect model,the FH-M@S hydrogel promoted macrophage M2 polarization,collagen deposition,neovascularization and wound healing.Therefore,the FH-M@S hydrogel exhibits promising therapeutic potential for skin regeneration.

关键词： Mesoporous polydopamine nanoparticles(MPDA NPs) SS31 Photothermal antibacterial Mitochondrial function maintenance Diabetic wound healing

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线粒体靶向抗氧化剂SS31对大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的保护作用

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中南大学学报（医学版） 2017年第9期42卷 1003-1009页

作者：周建李争争陈政纲杨堃海南医学院第一附属医院神经外科海口570102

目的:探讨SS31对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后早期脑损伤(early brain injury,EBI)的保护作用。方法:将96只大鼠随机分为假手术组(Sham)、SAH组、SAH+vehicle组(SAH+V)、SAH+SS31组。建立大鼠视交叉池SAH模型,术后2 h经腹腔注射SS31(5 mg/kg)或等体积的溶剂。在SAH后24 h,分析不同组间大鼠神经功能评分、脑水肿、伊文思蓝的渗出、细胞凋亡、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)、细胞色素(cytochrome c,Cyt C)及Bax表达水平的差异。结果:与SAH+V组比较,SS31治疗能显著降低SAH后大鼠脑组织中MDA水平,提高GPx和SOD活性,上调线粒体Cyt C表达水平,降低Bax表达水平,脑水肿和伊文思蓝的渗出减轻,改善大鼠神经功能缺损,减少神经元凋亡。结论:SS31可减轻SAH后EBI,其机制可能与抗氧化应激和抑制神经元凋亡有关。

关键词： SS31 蛛网膜下腔出血早期脑损伤氧化应激凋亡线粒体

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SS31通过AKT/mTOR通路对后肢缺血小鼠骨骼肌的保护作用及机制研究

SS31通过AKT/mTOR通路对后肢缺血小鼠骨骼肌的保护作用及机制研究

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作者：杨巧云重庆医科大学

学位级别：硕士

研究目的1.观察SS31对后肢缺血小鼠骨骼肌结构与功能的影响。2.探索SS31对后肢缺血小鼠骨骼肌自噬与氧化应激的作用。3.探讨SS31能否通过AKT/mTOR通路激活自噬,缓解氧化损伤,保护C2C12肌管。研究方法1.体内实验:C57BL/6J雄性小鼠(14月龄... 详细信息

研究目的1.观察SS31对后肢缺血小鼠骨骼肌结构与功能的影响。2.探索SS31对后肢缺血小鼠骨骼肌自噬与氧化应激的作用。3.探讨SS31能否通过AKT/mTOR通路激活自噬,缓解氧化损伤,保护C2C12肌管。研究方法1.体内实验:C57BL/6J雄性小鼠(14月龄,40只)采用股动脉结扎法建立后肢缺血(HLI)模型。SS31组的小鼠腹腔注射SS31(3mg/kg)4周。检测骨骼肌结构与功能(腓肠肌指数、力竭运动、抓力试验、苏木精-伊红染色和透射电镜实验);凋亡相关指标(Bax、Bcl2和cleaved-Caspase 3);自噬相关指标(LC3、P62、Beclin 1和ATG5);氧化损伤指标(活性氧、CAT、SOD1和SOD2);信号通路分子(AKT、mTOR、p-AKT和p-mTOR)。2.体外实验:体外诱导C2C12细胞分化为肌管,给予Co Cl构建缺氧C2C12肌管模型,分别用自噬激活剂雷帕霉素(RAPA,15 n M)或自噬抑制剂氯喹(CQ,8μM),及予以SS31(150n M)干预C2C12肌管。检测自噬相关指标(LC3和P62);自噬小体和氧化损伤指标(活性氧、CAT、SOD1和SOD2);信号通路分子(AKT、mTOR、p-AKT和p-mTOR)。研究结果1.体内实验证实,SS31干预促进后肢缺血小鼠骨骼肌结构与功能的恢复;缓解骨骼肌线粒体损伤及抑制骨骼肌细胞凋亡;同时SS31干预下调了HLI小鼠的LC3、P62和Beclin 1蛋白的表达水平,上调了ATG5的表达;SS31干预减弱了HLI小鼠的LC3Ⅱ和LAMP1荧光强度;SS31干预降低HLI小鼠的线粒体ROS含量,并增加抗氧化物酶(CAT、SOD1和SOD2)的表达。2.体外实验证实,Co Cl干预的C2C12肌管后,LC3和P62表达升高,SS31处理可促进RAPA对缺氧C2C12肌管激活自噬的作用,并且部分缓解了CQ对缺氧C2C12肌管抑制自噬的作用;RAPA激活自噬后降低了缺氧C2C12肌管中细胞与线粒体ROS的表达,且抗氧化物酶的表达增加,SS31干预进一步降低了RAPA下调的细胞与线粒体ROS的表达,且抗氧化物酶的表达增加,而CQ抑制自噬后上调了缺氧C2C12肌管中细胞与线粒体ROS的表达,且抗氧化物酶的表达降低,SS31干预时降低了CQ上调的细胞与线粒体ROS的表达,且抗氧化物酶的表达明显增加。3.体内、体外实验证实,缺氧激活了AKT和mTOR磷酸化,SS31干预后抑制了AKT和mTOR磷酸化,激活自噬。研究结论1.SS31可恢复了后肢缺血小鼠骨骼肌结构与功能,改善了骨骼肌超微结构及抑制骨骼肌细胞凋亡。2.AKT/mTOR通路参与了SS31通过诱导自噬,降低氧化应激损伤,以保护后肢缺血小鼠骨骼肌。

关键词：外周动脉疾病 SS31 自噬氧化应激 AKT/mTOR

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SS31通过Sirt3介导的线粒体融合缓解压力负荷诱导的心力衰竭

SS31通过Sirt3介导的线粒体融合缓解压力负荷诱导的心力衰竭

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作者：索梦萦山东大学

学位级别：硕士

背景心力衰竭（heart failure,HF）是一种以心泵衰竭和心脏重构为特征的难治性、进行性疾病。间质纤维化是心脏重构的重要机制之一,通过造成心脏舒张功能障碍和电生理损伤诱发心力衰竭。沉默调节因子3（sirtuin 3,Sirt3）是高度保守的... 详细信息

背景心力衰竭（heart failure,HF）是一种以心泵衰竭和心脏重构为特征的难治性、进行性疾病。间质纤维化是心脏重构的重要机制之一,通过造成心脏舒张功能障碍和电生理损伤诱发心力衰竭。沉默调节因子3（sirtuin 3,Sirt3）是高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶,与线粒体裂变和融合关键蛋白有直接作用影响线粒体动力学。线粒体动力学失衡导致线粒体功能障碍,在心衰发病机制中起关键作用。视神经萎缩相关蛋白1（optic atrophy 1,OPA1）,是一种GTP酶,OPA1特异性锚定到线粒体内膜,是线粒体内膜融合的关键蛋白。寡肽Szeto-Schiller Compound 31（SS31,elamipretide）可以特异性与线粒体内膜相互作用,影响线粒体内膜完整性促进线粒体融合。在心衰的发展过程中,过度的线粒体分裂和线粒体融合减少会导致细胞凋亡的激活,加速心衰的发展。靶向调节线粒体动力学蛋白是一种预防心脏损伤的潜在策略。在心衰心脏组织中,OPA1表达降低加重线粒体破碎程度,导致线粒体结构损伤和功能障碍,促进心衰的进展。因此,研究SS31能否通过Sirt3介导激活OPA1相关线粒体融合减轻心衰损伤的研究具有临床价值。在这项研究中,我们使用小鼠主动脉缩窄手术,增大小鼠心脏压力负荷造成心力衰竭,血管紧张素Ⅱ引起的成纤维细胞转分化模拟心衰过程中心脏纤维化损伤来观察SS31治疗效果,尤其关注线粒体融合通路,研究SS31对线粒体融合的调控是否通过Sirt3/OPA1通路介导。目的1.探讨SS31在压力负荷性小鼠心力衰竭中的保护作用;2.探讨SS31对小鼠压力负荷性心力衰竭的保护作用是否通过对线粒体融合的调控;3.探讨SS31对线粒体融合的调控是否为Sirt3/OPA1通路介导;方法1.体内实验部分小鼠压力负荷性心力衰竭模型的构建采用主动脉缩窄手术模型。我们将小鼠分为6组,野生型小鼠手术组被随机分成2组,1组腹腔注射SS31,1组与假手术组给予生理盐水对照。Sirt3K0小鼠手术组随机分成2组,1组给药SS31,1组与假手术组给生理盐水对照。干预期间给予普通饮食喂养。实验手术前及术后第八周末,对小鼠进行M-mode、二维超声心动图和脉冲多普勒（pulse wave doppler,PWD）超声心动图检查,采集用于评价小鼠心脏收缩和舒张功能的图片及数据。心肌组织切片改良Masson染色评估心肌组织纤维含量。胶原Ⅰ（collagen Ⅰ）,胶原Ⅲ（collagen Ⅲ）免疫组织化学（immunohistochemical,IHC）染色评估心脏胶原沉积和纤维化程度。α平滑肌肌动蛋白（alpha smooth muscle actin,α-SMA）,转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）免疫组织化学染色评估成纤维细胞转分化程度。心室组织透射电子显微镜成像观察心肌细胞线粒体形态大小分布情况及线粒体内部结构。小鼠脑钠肽Elisa试剂盒测定小鼠血清中BNP浓度。2.体外实验部分体外提取新生小鼠乳鼠心室组织心肌成纤维细胞。用血管紧张素Ⅱ刺激成纤维细胞模拟心脏纤维化进程,蛋白免疫印迹法测量蛋白相对含量,通过免疫荧光标记评估成纤维细胞转分化程度及线粒体形态结构。3.统计学分析所有实验数据均来自3次及以上独立重复实验,采用GraphPad prism 8软件包处理,定量资料均以均数±标准差表示。两组之间比较采用独立样本的t检验,设p＜0.05为有统计学意义,多组间比较用One-way ANOVA检验,设p＜0.05为有统计学意义。结果1.体内实验部分SS31能有效缓解野生型小鼠压力负荷诱导的心力衰竭的临床表现。SS31可以改善野生型小鼠TAC术后心衰小鼠心脏结构,提高心脏收缩和舒张功能。SS31给药可以减轻野生型小鼠术后的心脏纤维化程度,不能改善Sirt3K0小鼠术后心肌纤维化程度。心肌组织透射电镜结果表明SS31治疗可改善野生型小鼠心衰心脏线粒体的形态大小及内部结构,在Si rt3K0小鼠中线粒体形态结构没有被SS31改善。SS31治疗压力负荷性心力衰竭可恢复野生型小鼠心脏线粒体内膜融合蛋白OPA1的表达,不能恢复Sirt3K0小鼠OPA1的表达。SS31处理显著提高了Sirt3的表达,Sirt3缺失可消除SS31在压力负荷心力衰竭小鼠的上述心肌保护作用。2.体外实验部分SS31在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞转分化中过程中有抑制成纤维细胞转分化的作用,同时促进心肌成纤维细胞Sirt3蛋白表达。SS31以Sirt3依赖的方式改善了血管紧张素Ⅱ刺激的心肌成纤维细胞的线粒体融合。SS31可恢复野生型小鼠成纤维细胞血管紧张素Ⅱ刺激后线粒体融合蛋白OPA1的表达,不能恢复Sirt3K0小鼠成纤维细胞血管紧张素Ⅱ刺激后线粒体融合蛋白OPA1表达。同时,过表达Sirt3的成纤维细胞的线粒体融合蛋

关键词： SS31 左室功能减退心肌纤维化 Sirt3 线粒体融合

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SS31对ARPE-19细胞线粒体功能及凋亡保护作用的研究

SS31对ARPE-19细胞线粒体功能及凋亡保护作用的研究

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作者：陈泽君西安医学院

学位级别：硕士

目的初步探究线粒体靶向肽SS31对ARPE-19细胞的线粒体功能及凋亡的保护作用。方法用不同浓度的HO(0,100,150,200,250,300,500μmol/L)处理ARPE-19细胞24h,用MTT法检测细胞活性并选择最适浓度建立氧化损伤模型,再用不同浓度的SS31(10nM,1... 详细信息

目的初步探究线粒体靶向肽SS31对ARPE-19细胞的线粒体功能及凋亡的保护作用。方法用不同浓度的HO(0,100,150,200,250,300,500μmol/L)处理ARPE-19细胞24h,用MTT法检测细胞活性并选择最适浓度建立氧化损伤模型,再用不同浓度的SS31(10nM,100nM,1μmol/L)预处理细胞2h,通过MTT法测定细胞活力并选择SS31的最佳保护浓度。在倒置相差显微镜下观察ARPE-19细胞形态。在荧光显微镜下观察ARPE-19细胞DAPI染色结果。通过Annexin-V/PI染色,用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。用MitoSOX red探针染色细胞,在荧光显微镜检测活性氧(ROS)的释放水平。用DCFH-DA探针和流式细胞仪检测ROS的释放水平。用JC-1荧光探针和流式细胞仪检测细胞线粒体膜电位的变化。用RT-PCR技术测定ARPE-19细胞凋亡相关基因(Bax,Caspase-3和Bcl-2)的表达水平,通过Real-time PCR技术测定这三种基因mRNA水平。使用单因素方差分析(ANOVA)方法,应用统计学软件SPss 19.0进行统计分析,PSS31的预处理下,细胞活性均较HO组增高(PSS31作用后,细胞活性与空白组无明显差异。在倒置相差显微镜下观察细胞,随着HO浓度的增加,细胞数目逐渐减少,形态皱缩。随着SS31浓度的增加,细胞形态及数量趋于正常。在荧光显微镜下观察细胞DAPI染色,HO组可见强荧光点和细胞核碎片化,而SS31+HO组细胞的荧光弱于HO组。流式细胞仪检测凋亡结果表明,HO+SS31组与HO组相比,凋亡细胞比例降低(PSS31组荧光较其相比明显减弱,表明SS31+HO组ROS释放水平低于HO组(PSS31+HO组低线粒体膜电位细胞比例较HO组降低。凋亡相关基因mRNA水平及表达水平的检测结果表明,SS31可以增加ARPE-19细胞在氧化损伤下Bcl-2基因的表达及mRNA水平,降低Bax以及Caspase-3基因的表达及mRNA水平(PSS31可以保护氧化损伤下ARPE-19细胞的线粒体功能和减少细胞凋亡。

关键词： SS31 ARPE-19细胞氧化损伤线粒体凋亡

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SS31肽对脓毒症心肌损伤的作用及机制研究

SS31肽对脓毒症心肌损伤的作用及机制研究

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作者：刘月湖北医药学院

学位级别：硕士

背景:脓毒症心功能障碍是脓毒症常见的并发症之一,具有较高的死亡率,目前仍缺乏特异性的治疗。新型靶向线粒体抗氧化肽SS31在多种心血管疾病中均有显著的生理学作用,但是其对脓毒症心功能障碍的作用仍然鲜为人知。目的:本研究拟通过体... 详细信息

背景:脓毒症心功能障碍是脓毒症常见的并发症之一,具有较高的死亡率,目前仍缺乏特异性的治疗。新型靶向线粒体抗氧化肽SS31在多种心血管疾病中均有显著的生理学作用,但是其对脓毒症心功能障碍的作用仍然鲜为人知。目的:本研究拟通过体内外实验探讨SS31肽在脓毒症心肌损伤中的作用及其机制,为脓毒症心功能障碍提供新的治疗方向。方法:将35只C57BL/6雄性小鼠随机分为4组:对照组(5 mg/kg 0.9%Na Cl,i.p.,8只)、脓毒症组(5 mg/kg LPS,i.p.,8只)、SS31组(5 mg/kg SS31,i.p.,8只)及SS31干预组(8只)。SS31干预组小鼠腹腔注射5 mg/kg SS31 1小时后,再给予5 mg/kg LPS。各组小鼠按实验因素处理6、12和24小时后,通过实时荧光定量PCR(Real-time PCR,RT-PCR)检测各组心肌组织炎性因子水平,苏木精伊红(Hematoxylin-eosin,HE)和TUNEL染色观察各组心肌组织形态学改变和凋亡水平,应用特定试剂盒检测ATP和氧化还原相关指标(MDA、SOD、GSH-PX)的活性,蛋白免疫印迹方法(Western-Blot,WB)检测相关信号通路(p38-MAPK,ERK,JNK,NF-κB)蛋白表达水平。细胞实验同样分为以上四组:Con组、LPS组、SS31组、LPS+SS31组。在LPS或/和SS31处理6、12、24小时后,提取各组细胞总的RNA,检测各组H9c2心肌细胞炎症因子m RNA水平。利用细胞免疫荧光染色检测线粒体膜电位(Mitochondrial membrane potential,MMP)和ROS水平变化。通过提取的细胞蛋白进行细胞ATP、氧化还原相关指标和NLRP3蛋白水平的检测。结果:1.细胞活性实验结果说明,5～80μM的SS31对H9c2心肌细胞活性无显著影响,大于等于10μg/μl的LPS均显著抑制细胞活力。同时,10μg/μl LPS显著上调心肌细胞炎性因子的基因水平。2.HE染色可见SS31干预组小鼠心肌组织紊乱及炎性浸润较脓毒症组明显改善,同时TUNEL染色也显示SS31干预组小鼠心肌组织凋亡细胞较脓毒症组显著减少。3.与对照组相比,脓毒症组小鼠心肌组织内各炎性因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)基因水平在6 h内显著上调,且持续至24 h;而SS31干预组小鼠各时间段(6、12和24 h)心肌组织炎症因子m RNA水平均显著低于脓毒症组,差异有统计学意义。SS31对心肌组织抑炎作用未见显著的时间依赖性。细胞实验结果也证实SS31在24 h内均可显著抑制LPS诱导的H9c2细胞炎性因子m RNA表达,与动物实验结果趋势一致。4.与对照组相比,LPS刺激6 h后,小鼠心肌组织内ATP含量即显著下降;各时间段(6、12和24 h)的SS31干预组小鼠ATP含量均明显高于脓毒症组。细胞ATP水平变化趋势与动物实验结果趋势一致。LPS呈时间依赖性的加重细胞线粒体膜电位(MMP)去极化和ROS的聚集,LPS+SS31组细胞MMP去极化水平和ROS水平明显低于LPS组。5.随着LPS作用时间延长,脓毒症组小鼠心肌组织MDA水平逐渐升高,SOD和GSH-PX抗氧化酶活性逐渐下降;SS31干预组心肌组织内SOD和GSH-PX活力均显著高于脓毒症组。LPS+SS31组细胞抗氧化酶活性亦显著高于LPS组。6.凝胶电泳结果证实,SS31抑制NF-κB p65和NLRP3的活化,而对p38-MAPK无显著的影响。结论:抗氧化肽SS31可通过抑制NF-κB及NLRP3的活化改善心肌炎症反应及凋亡,同时SS31也可显著改善心肌组织氧化损伤和能量供应,维持线粒体功能,减轻LPS诱导的心肌损伤。SS31可能是治疗脓毒症心肌病的潜在药物。

关键词：脓毒症心功能障碍 SS31 线粒体功能炎症氧化损伤

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线粒体靶向抗氧化剂SS31对家兔卵巢组织冷冻效果的影响研究

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中国计划生育和妇产科 2022年第8期14卷 74-78,I0001页

作者：范雪梅何丽冰曾琴栾宗桧刘如月韩长利曾玖芝刘伟信成都中医药大学医学与生命科学学院/附属生殖妇幼医院妇科四川成都610041 四川省妇幼保健院/成都医学院附属妇女儿童医院生殖医学重点实验室四川成都610045

目的探讨线粒体靶向抗氧化剂SS31(D-Arg-2,6-dimethyltyrosine-Lys-Phe-NH2)对家兔卵巢组织冷冻效果的影响。方法将15只家兔去势,获得30个卵巢,随机分成FRESH组(新鲜卵巢皮质片段)、CONTROL组(常规冷冻复苏,卵巢冷冻保护液和复苏液中... 详细信息

目的探讨线粒体靶向抗氧化剂SS31(D-Arg-2,6-dimethyltyrosine-Lys-Phe-NH2)对家兔卵巢组织冷冻效果的影响。方法将15只家兔去势,获得30个卵巢,随机分成FRESH组(新鲜卵巢皮质片段)、CONTROL组(常规冷冻复苏,卵巢冷冻保护液和复苏液中无SS31)、5μM-SS31组、10μM-SS31组、20μM-SS31组、40μM-SS31组:在卵巢冷冻保护液和复苏液中分别加入5、10、20、40μM SS31(n=5)。分析比较各组中各级卵泡形态、数量、卵泡损伤凋亡情况、卵巢超微结构的改变。结果与FRESH组比较,冻融各组卵泡数量减少、大量卵泡损伤凋亡,细胞器不同程度形态改变。随着SS31浓度的增加,冻融组组织学形态改善,卵泡损伤率和凋亡率降低,原始卵泡与初级卵泡数量增加。其中40μM-SS31组效果显著(PSS31可减轻冻融卵巢组织中卵泡的损伤,对于玻璃化冷冻和复苏过程具有一定的保护作用。

关键词： SS31 卵巢生育力保存玻璃化冷冻家兔

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线粒体ROS改变参与石蒜碱诱导的HepG2细胞凋亡

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南京师大学报（自然科学版） 2019年第4期42卷 91-96页

作者：抗晶晶刘晓宁黄河科技学院医学院生化教研室

探究石蒜碱诱导HepG2细胞凋亡的分子机理. CCK-8实验检测细胞增殖情况;流式细胞术检测加或不加SS31情况下,石蒜碱对HepG2细胞凋亡比例的影响;用核酸染料Hoechst 33342评估凋亡细胞细胞核的形态变化;用Western blot分析技术检测PARP片段... 详细信息

探究石蒜碱诱导HepG2细胞凋亡的分子机理. CCK-8实验检测细胞增殖情况;流式细胞术检测加或不加SS31情况下,石蒜碱对HepG2细胞凋亡比例的影响;用核酸染料Hoechst 33342评估凋亡细胞细胞核的形态变化;用Western blot分析技术检测PARP片段的表达情况.成功构建靶向线粒体的Mito-Grx1-roGFP2转基因稳定株肝癌细胞系HepG2. SS31作为线粒体ROS的定向清除剂,能够改善石蒜碱引起的HepG2细胞形态学损伤及细胞核内PARP切割,抑制石蒜碱诱导的细胞凋亡,降低反映线粒体ROS含量的405 nm/488 nm荧光比值.研究结果提示,线粒体内ROS水平的改变是石蒜碱诱导HepG2细胞凋亡的机制之一.石蒜碱有望成为治疗肝癌的潜力药物,值得更深入的研究.

关键词：石蒜碱人类肝癌HepG2细胞细胞凋亡 mito-Grx1-roGFP2 线粒体ROS SS31

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线粒体靶向抗氧化剂SS31对人晶状体上皮细胞氧化损伤的影响

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中华实验眼科杂志 2013年第12期31卷 1137-1141页

作者：蔡萌李金李静陈晓云黄娟罗燕中山大学中山眼科中心眼科学国家重点实验室广州510060 河南省眼科研究所河南省立眼科医院郑州450003

背景老视是影响中老年视觉质量和生活质量的主要原因之一，主要与晶状体上皮细胞（LECs）随年龄增长而发生的氧化损伤有关。SS31是线粒体靶向的抗氧化剂，研究其对LECs氧化损伤的保护作用对老视的预防和治疗有重要意义。目的探讨SS31对... 详细信息

背景老视是影响中老年视觉质量和生活质量的主要原因之一，主要与晶状体上皮细胞（LECs）随年龄增长而发生的氧化损伤有关。SS31是线粒体靶向的抗氧化剂，研究其对LECs氧化损伤的保护作用对老视的预防和治疗有重要意义。目的探讨SS31对叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的人LECs氧化损伤的保护作用。方法用含质量分数10％胎牛血清（FBS）的DMEM低糖培养液对人LECs细胞株HLEB．3进行培养和传代，用200μmol／Lt-BHP处理HLEB一3细胞18h以构建细胞氧化损伤模型。培养的细胞分为空白对照组、t-BHP模型组、10nmol／LSS31±T—BHP组、100nmol／LSS31±T—BHP组、1μmol／LSS31±T—BHP组、10μmol／LSS31±T—BHP组和100μmol／Lt-BHP组，应用噻唑蓝（MTT）法检测各组细胞的存活率，以筛选SS31的最佳药物浓度。再将培养的细胞分为空白对照组、t-BHP模型组和1p^mol／LSS31±t．BHP共培养组。采用JC-1染色法并用流式细胞仪检测各组HLEB一3细胞线粒体膜电位的改变，用MitoSOX染色在荧光显微镜下检测各组活细胞线粒体中产生活性氧簇（ROS）的情况。结果200μmol／Lt-BHP加入培养液作用HLEB一3细胞18h后，与空白对照组的细胞存活率（100±0）％比较，模型组细胞存活率下降至（53．424-2．52）％，不同浓度的SS31组细胞存活率均较模型组明显升高，各组细胞存活率的差异有统计学意义（F=58．349，P〈0．01），其中以1μmol／LSS31组细胞存活率最高（82．134-3．15）％，明显高于t-BHP模型组，差异有统计学意义（t=28．710，P〈0．05）。各组HLEB-3细胞线粒体膜电位检测结果提示，正常对照组红／绿荧光强度比值为7．07±0．06，t-BHP模型组为4．46±0．14，1μmol／LSS31±t—BHP共培养组为5．76±O．26，3个组间差异有统计学意义（F=172．332，P〈0．01），空白对照组和1Izmol／LSS31±t—BHP共培养组红／绿荧光强度比值均明显高于t-BHP模型组，差异均有统计学意义（扛2．609、1．303，P〈0．001）。荧光显微镜下显示正常对照组HLEB一3线粒体内仅可见微弱的ROS红色荧光，t-BHP模型组细胞线粒体内ROS荧光明显增强，红色荧光染色的细胞明显增多，而1μmol／LSS31±t—BHP共培养组细胞线粒体内ROS荧光明显弱于t-BHP模型组。结论SS31能有效预防t，BHP诱导的HLEB-3细胞的氧化损伤，可能是治疗老视和其他年龄相关性晶状体疾病一个潜在的靶向治疗手段。

关键词：线粒体靶向抗氧化剂 SS31 晶状体老化老视氧化损伤

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SS31引导的盐酸米诺环素脂质体的设计与评价

SS31引导的盐酸米诺环素脂质体的设计与评价

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作者：侯珊珊江西科技师范大学

学位级别：硕士

氨基糖苷类抗生素引起的药物性耳聋已成为影响全世界人类健康的重要问题,临床上对其尚无行之有效的治疗策略,寻找一些药物来治疗药物性耳聋是当前研究的热点之一。药物性耳聋的关键环节是内耳毛细胞凋亡,传统治疗方法作用效果低,无法满... 详细信息

氨基糖苷类抗生素引起的药物性耳聋已成为影响全世界人类健康的重要问题,临床上对其尚无行之有效的治疗策略,寻找一些药物来治疗药物性耳聋是当前研究的热点之一。药物性耳聋的关键环节是内耳毛细胞凋亡,传统治疗方法作用效果低,无法满足临床要求。为达到有效的药物治疗效果,本课题拟设计一种脂质体载药系统,装载水溶性药物盐酸米诺环素,利用多肽SS31(D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2)对脂质体(Lp)进行表面修饰,期望减小氨基糖苷类抗生素-庆大霉素造成的耳蜗毛细胞损伤从而达到治疗药物性耳聋的目的。处方前研究中,本文通过考察盐酸米诺环素在不同分散介质中紫外吸收光谱,选择等吸收点作为药物含量测定的最佳检测波长,进而建立盐酸米诺环素的体外分析方法。确定盐酸米诺环素在pH为4.36-6.00内的等吸收点为380 nm,pH为6.80-8.73内的等吸收点为358 nm;不同钙离子的HEPES-蔗糖(HBS)缓冲溶液中的等吸收点为357 nm;不同镁离子的HBS缓冲液中的等吸收点为350nm。盐酸米诺环素在不同pH条件下及甲醇溶液中的线性、精密度及回收率均符合要求。考察了盐酸米诺环素(MC)溶液的稳定性,结果显示,在pH 5.50-7.40的范围内,盐酸米诺环素的稳定性受pH、光照的影响不大,但随着温度的升高盐酸米诺环素降解速度加快。采用钙离子梯度主动载药法制备盐酸米诺环素脂质体,建立了Sephadex G-50微柱测定盐酸米诺环素脂质体包封率的方法。以包封率和载药量为参考指标,考察钙离子浓度、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、胆固醇含量、磷脂浓度、药脂比等处方因素及载药温度、载药时间等工艺因素的影响,最终确定盐酸米诺环素脂质体的最优处方为氢化大豆磷脂/胆固醇/磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(HSPC/Chol/DSPE-PEG2000)=70:24.4:5.6(molar ratio),水化介质钙离子浓度为120 mM,磷脂浓度为8.7 mg/ml,药脂比为1:10(Wt/Wt);载药温度为60℃,载药时间为15 min。该条件下Lp/MC包封率为97.8%,载药量为8.9%。采用点击化学方法(SS31-Cys和DSPE-PEG2000-MAL反应)进行修饰脂质体SS31-Lp/MC的制备,高效液相色谱(HPLC)梯度洗脱法确定SS31的连接率为82.3%±4.5%,SS31-Lp/MC包封率为93.4%,载药量为8.5%。最优处方脂质体Lp/MC及脂质体SS31-Lp/MC的粒径分别为143.5 nm及149.9 nm,Zeta电位分别为-35.0 mV和-25.8 mV;稳定性结果显示两种脂质体在4℃下避光放置8周,粒径、药物含量并未明显改变,表明SS31化后对脂质体的理化性质无明显的影响;以HBS缓冲液为介质,考察两种脂质体在不同pH及不同浓度牛血清蛋白(BSA)条件下的释放状态,结果表明pH及BSA浓度并未影响盐酸米诺环素的释放状态,同一条件下,脂质体SS31-Lp/MC明显比Lp/MC释放加快。建立斑马鱼实验动物模型,考察盐酸米诺环素、空白脂质体Lp和SS31-Lp及庆大霉素(GT)对斑马鱼侧线毛细胞的毒性作用,同时考察了盐酸米诺环素、空白修饰脂质体SS31-Lp、脂质体Lp/MC和SS31-Lp/MC预处理对毛细胞的保护作用;研究了脂质体对毛细胞力传导(MET)通道摄取及线粒体膜电位的影响。结果表明,盐酸米诺环素及庆大霉素对毛细胞的损伤存在剂量依赖型;两种空白脂质体对毛细胞无损伤作用;在慢毒作用模式下,SS31-Lp/MC对毛细胞的保护作用增强,DASPEI及DiOC2(3)两种评分结果均与庆大霉素毒性处理组存在显著性差异;脂质体并未影响毛细胞MET通道的功能,未减少庆大霉素的摄取。

关键词：药物性耳聋线粒体损伤盐酸米诺环素脂质体 SS31

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