检索结果-南通市图书馆

作者：张雨晴河北农业大学

学位级别：硕士

染料木素(Genistein,GEN)是葛根、山豆根、大豆等植物中提取的一类异黄酮化合物,具有抗炎、抗氧化、降血脂等药理作用,但具有较低的溶解度和生物利用度。川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)是传统中药川芎根茎的主要活性成分,但稳定性差,... 详细信息

染料木素(Genistein,GEN)是葛根、山豆根、大豆等植物中提取的一类异黄酮化合物,具有抗炎、抗氧化、降血脂等药理作用,但具有较低的溶解度和生物利用度。川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)是传统中药川芎根茎的主要活性成分,但稳定性差,易升华。本实验室前期制备了染料木素-川芎嗪共晶(GEN-TMP),在不改变药物活性的前提下提高了 GEN的溶解度和TMP的稳定性。但该共晶的转运特点尚不明确。本研究建立Caco-2细胞模型,利用CCK-8法计算GEN、TMP、GEN-TMP以及染料木素和川芎嗪的物理混合物(Physical mixture,GEN+TMP)的存活率并确定药物的安全浓度。采用高效液相色谱(HPLC)法,考察并计算安全浓度下药物的累积转运量、表观渗透系数(Apparent permeability coefficient,Papp)和外排率(Efflux ratio,ER),并探讨P糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂(K0143)和多药耐药相关蛋白2(MRP2)抑制剂(MK571)对转运的影响。另外,建立spip模型,以酚红为标示物,HPLC法测定肠道灌流液中药物的浓度,考察GEN、TMP、GEN-TMP与GEN+TMP在大鼠空肠部位的吸收特点。最后结合粉末溶出试验和药动学研究GEN、TMP、GEN-TMP与GEN+TMP的转运和吸收特点。结果显示,Caco-2细胞单层逐渐融合,形成致密均匀且边界清晰的细胞层,跨膜电阻值(Transmembrane electrical resistance,TEER)值达 820Ω·cm2;GEN 在 40μg/mL的浓度下,Caco-2细胞存活率达到90.06%,基于GEN和TMP摩尔浓度1:1时 TMP、GEN-TMP 和 GEN+TMP 的细胞存活率分别为 84.21%、97.60%和 89.37%。GEN、TMP、GEN-TMP 和 GEN+TMP 的 Papp值均大于 1.0× 10-6 cm/s,属于吸收良好药物;GEN-TMP中GEN的累积转运量和Papp值分别为(2.78±0.11)μg和(8.61±0.33)×10-6 cm/s,比 GEN 的(1.92±0.15)μg和(5.96±0.47)×10-6 cm/s 提高了 44.79%和44.46%;GEN+TMP中GEN的累积转运量和Papp值与GEN无显著性差异。GEN和GEN+TMP中的GEN仅受BCRP的外排作用,GEN-TMP中的GEN则受P-gp和BCRP的外排作用;TMP、GEN-TMP和GEN+TMP中的TMP均受到MRP2的外排作用。大鼠spip模型试验中,GEN-TMP中的GEN的有效渗透系数(Effective permeability coefficient,Peff)为(10.60±1.22)×10-5 cm/s,是 GEN 的(3.18±0.40)×10-5 cm/s的 3.34 倍,而 GEN+TMP 中的 GEN 的Peff为(2.89 ± 0.43)× 10-5 cmm/s,与 GEN 的基本持平;GEN-TMP 中的TMP的Peff值为(4.40 ± 0.48)× 10-5 cm/s,是 TMP 的(2.49±0.29)× 10-5 cm/s 的 1.77 倍,而 GEN+TMP 中的 TMP 的为(2.39±0.27)× 10-5 cm/s,与TMP的基本持平。GEN-TMP中GEN的溶解度是GEN的5.25倍,GEN+TMP中GEN的溶解度与GEN的溶解度一致。GEN-TMP、GEN和GEN+TMP中GEN的峰浓度分别为(3.08±0.43)、(0.56±0.16)和(0.57±0.07)μg/mL,GEN-TMP 的峰浓度分别是GEN和GEN+TMP中GEN的5.50和5.40倍;GEN-TMP、GEN和GEN+TMP中GEN的药时曲线下面积分别为(6.85±0.33)、(3.31 ± 0.59)和(3.52± 0.42)mg·h/L,GEN-TMP的药时曲线下面积分别是GEN和GEN+TMP中GEN的2.07 和 1.95 倍。结果表明,GEN-TMP中GEN的累积转运量、Papp以及Peff均不同于GEN和GEN+TMP中的GEN,这与GEN-TMP中GEN的溶解度、峰浓度及生物利用度明显高于GEN和GEN+TMP中的GEN的结果一致。说明共晶通过提高药物的溶解性、渗透性和肠道吸收提高了 GEN的生物利用度,且共晶的转运不同于物理混合物,这为共晶的吸收机制研究提供了借鉴和参考。

关键词：共晶染料木素川芎嗪 Caco-2 spip 转运

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基于PBPK模型的在体单向肠灌流技术对苷元成分的适用性分析评价

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中国中药杂志 2019年第17期44卷 3645-3652页

作者：刘洋张鑫石秀佳温雅心杨丽董玲北京中医药大学

在体单向肠灌流技术(single-pass intestinal perfusion,spip)是生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)研究化合物渗透性的常用载体。随着BCS在中药领域的应用与深入,采用spip模型研究中药成分的肠吸收也愈... 详细信息

在体单向肠灌流技术(single-pass intestinal perfusion,spip)是生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)研究化合物渗透性的常用载体。随着BCS在中药领域的应用与深入,采用spip模型研究中药成分的肠吸收也愈来愈普遍。该研究基于spip模型在某些中药渗透性研究的局限性问题上,推测苷元可能比苷更适合采用spip模型研究肠吸收问题,并对其在苷元成分的适用性方面进行了分析和评价。以槲皮素、大豆苷元、芒柄花素、染料木素和甘草次酸为研究对象,通过spip的定量研究评估这几种苷元成分的肠道通透性并做人体有效渗透系数(Peff)和吸收分数(Fa)的预测。结合多种渗透性研究方法的文献对比分析及基于生理的药代动力学(physiologically based pharmacokinetic models,PBPK)模型对苷元成分的人体吸收预测,以进一步说明spip模型是研究中药苷元渗透性及预测人体吸收的良好工具,为单向肠灌流技术和BCS在中药成分的肠吸收研究方面提供数据基础及理论参考。

关键词：生物药剂学分类系统 PBPK模型 spip 苷元渗透性

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黄芩苷镁盐肠吸收动力学和药代动力学研究及葡萄糖对其吸收的影响

黄芩苷镁盐肠吸收动力学和药代动力学研究及葡萄糖对其吸收的影响

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作者：许海舰承德医学院

学位级别：硕士

本课题组研究发现黄芩苷在中药黄芩中的原本存在形式是黄芩苷镁盐(baicalin magnesium salt)。前期研究了黄芩苷镁盐的水溶性、在纯水中及磷酸盐缓冲溶液中的稳定性以及抗炎、抑菌疗效。但尚未研究其肠吸收和药代动力学。而药物肠吸收... 详细信息

本课题组研究发现黄芩苷在中药黄芩中的原本存在形式是黄芩苷镁盐(baicalin magnesium salt)。前期研究了黄芩苷镁盐的水溶性、在纯水中及磷酸盐缓冲溶液中的稳定性以及抗炎、抑菌疗效。但尚未研究其肠吸收和药代动力学。而药物肠吸收在某一程度上能反映药物口服后整体的吸收情况,了解肠内酶及其细胞的屏障作用对药物吸收的影响。且药代动力学可定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,在指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。因此本研究建立了HPLC分析方法以测定黄芩苷镁盐在大鼠血浆及肠液中的含量,以研究黄芩苷镁盐的肠吸收动力学和药代动力学特征,并比较了与黄芩苷的肠吸收动力学和药代动力学的差异。同时,据文献报道葡萄糖对硫酸镁具有促吸收作用,故本文考察了葡萄糖对黄芩苷镁盐在大鼠肠道吸收的影响,同时探讨了在葡萄糖影响下,黄芩苷镁盐药代动力学的改变。目的:1.建立一种高效液相色谱(high-performance liquid chromatography,HPLC)法测定黄芩苷镁盐在大鼠血浆和收集肠液中的含量,计算肠吸收动力学及药代动力学参数,研究黄芩苷镁盐的肠吸收动力学及药代动力学特征,并与黄芩苷比较。2.从肠吸收动力学和药代动力学两方面,评价葡萄糖对黄芩苷镁盐吸收的影响,并探讨黄芩苷镁盐的体内吸收机制。方法:1.采用安捷伦1260型高效液相色谱仪建立体内分析方法,用于两种药效成分黄芩苷镁盐的含量测定,以计算其肠吸收动力学和药代动力学参数。2.采用原位肠单向灌流(in situ single-pass intestinal perfusion,spip)技术研究黄芩苷镁盐和黄芩苷的肠吸收动力学,比较二者在大鼠肠道的吸收差异;大鼠分别灌胃给予黄芩苷镁盐颗粒(baicalin magnesium salt granule,BMG)和黄芩苷颗粒(baicalin granule,BG),考察黄芩苷镁盐和黄芩苷的药代动力学差异。3.配制两种K-R液作为肠灌流液,其中K-R液中加入1.4g葡萄糖,K-R液中加入2.8 g葡萄糖,spip法研究在葡萄糖影响下,黄芩苷镁盐在大鼠肠道的吸收差异;配制高、中、低不同浓度的黄芩苷镁盐肠灌流液,以探讨黄芩苷镁盐在大鼠体内的吸收机制;制备黄芩苷镁盐肠溶包衣颗粒(baicalin magnesium salt coated-granule without glucose,BMSM)和黄芩苷镁盐肠溶包衣糖颗粒(baicalin magnesium salt granule coated-granule containing glucose,BMSG),大鼠灌胃给药后考察葡萄糖对黄芩苷镁盐药代动力学的影响。结果:1.建立了一种HPLC分析方法测定大鼠体内黄芩苷镁盐的含量,色谱柱:Discovery C(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:乙腈-0.2%甲酸水溶液(23:77,v:v);检测波长:278 nm;流速:0.8 mL/min;柱温:37℃;进样量:10μL。2.黄芩苷镁盐每小时单位体积的肠吸收量(Intestinal absorption per unit volume within one hour,Abs)是黄芩苷的2.42倍,二者药代动力学参数,包括AUC,C,T,CL及t间无差异性(P>0.1)。3.肠吸收动力学研究表明,黄芩苷镁盐的浓度越高,肠累积吸收量越大,并且黄芩苷镁盐高、中、低三个浓度组间的吸收速率常数(absorption rate constant,Ka)及表观分布系数P(the apparent permeability coefficient)无差异性。K-R溶液中加倍葡萄糖后,黄芩苷镁盐高、中、低三个浓度组的平均Abs分别增加了2.08、1.79和2.18倍;药代动力学实验结果表明BMSG组黄芩苷镁盐的AUC和AUC分别是BMSM组的1.32倍和2.67倍,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.成功建立HPLC分析方法,用以测定大鼠血浆及肠液中黄芩苷镁盐的含量。2.黄芩苷镁盐的肠吸收显著优于黄芩苷,但二者药代动力学参数结果未有显著性差异,原因是黄芩苷镁盐在胃酸的作用下被还原成黄芩苷。3.葡萄糖对黄芩苷镁盐具有促吸收作用,但具体机制尚未见报道,值得深入研究;黄芩苷镁盐的体内吸收机制为被动扩散,参与体内肠肝循环,并存在外排分泌现象。

关键词： HPLC 葡萄糖黄芩苷镁盐黄芩苷肠吸收动力学 spip 药代动力学

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