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Improvement of histone deacetylase inhibitor efficacy by sn38 through TWIST1 suppression in synovial sarcoma

Cancer Innovation 2024年第2期3卷 80-95页

作者： Satoru Sasagawa Jun Kumai Toru Wakamatsu Yoshihiro Yui Molecular Biology Laboratory Research InstituteNozaki Tokushukai HospitalDaitoOsakaJapan Sarcoma Treatment Laboratory Research InstituteNozaki Tokushukai HospitalDaitoOsakaJapan Department of Musculoskeletal Oncology Service Osaka International Cancer InstituteOsakaJapan

Background:Synovial sarcoma(SS)is an SS18-SSX fusion gene-driven soft tissue sarcoma with mesenchymal characteristics,associated with a poor prognosis due to frequent metastasis to a distant organ,such as the lung.Histone deacetylase(HDAC)inhibitors(HDACis)are arising as potent molecular targeted drugs,as HDACi treatment disrupts the SS oncoprotein complex,which includes HDACs,in addition to general HDACi effects.To provide further molecular evidence for the advantages of HDACi treatment and its limitations due to drug resistance induced by the microenvironment in SS cells,we examined cellular responses to HDACi treatment in combination with two-dimensional(2D)and 3D culture conditions.Methods:Using several SS cell lines,biochemical and cell biological assays were performed with romidepsin,an HDAC1/2 selective inhibitor.sn38 was concomitantly used as an ameliorant drug with romidepsin treatment.Cytostasis,apoptosis induction,and MHC class I polypeptide-related sequence A/B(MICA/B)induction were monitored to evaluate the drug efficacy.In addition to the conventional 2D culture condition,spheroid culture was adopted to evaluate the influence of cell-mass microenvironment on chemoresistance.Results:By monitoring the cellular behavior with romidepsin and/or sn38 in SS cells,we observed that responsiveness is diverse in each cell line.In the apoptotic inducible cells,co-treatment with sn38 enhanced cell death.In nonapoptotic inducible cells,cytostasis and MICA/B induction were observed,and sn38 improved MICA/B induction further.As a novel efficacy of sn38,we revealed TWIST1 suppression in SS cells.In the spheroid(3D)condition,romidepsin efficacy was severely restricted in TWIST1-positive cells.We demonstrated that TWIST1 downregulation restored romidepsin efficacy even in spheroid form,and concomitant sn38 treatment along with romidepsin reproduced the reaction.Conclusions:The current study demonstrated the benefits and concerns of using HDACi for SS treatment in 2D and 3D culture conditions and provided molecular evi

关键词： HDAC inhibitor MICA/B sn38 spheroid synovial sarcoma TWIST1

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PEG-SS(O)-sn38的制备及其自组装胶束的质量评价及初步药效研究

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中国医药工业杂志 2022年第1期53卷 69-76页

作者：贾李瑛陈伶俐孙考祥烟台大学药学院山东烟台264000 中国科学院上海药物研究所药物制剂研究中心上海201203

通过二硫键键合聚乙二醇(PEG;)和伊立替康活性代谢物sn38得到还原响应性的两亲性聚合物PEG-SS(O)-sn38,采用薄膜分散法将PEG-SS(O)-sn38制成自组装胶束。透射电镜(TEM)观察显示胶束呈球形或类球形。采用动态光散射法(DLS)测得其平均粒径... 详细信息

通过二硫键键合聚乙二醇(PEG;)和伊立替康活性代谢物sn38得到还原响应性的两亲性聚合物PEG-SS(O)-sn38,采用薄膜分散法将PEG-SS(O)-sn38制成自组装胶束。透射电镜(TEM)观察显示胶束呈球形或类球形。采用动态光散射法(DLS)测得其平均粒径为(106.3±0.5)nm、多分散系数为0.19±0.05。荧光法测得的临界胶束浓度为(0.070±0.008)mg/ml,提示形成的胶束能较好地维持结构完整性。在体外模拟的还原性环境中,测得该胶束2 h时释出的sn38含量增加至(66.55±0.53)%。在pH 7.4磷酸盐缓冲液(PBS)和胎牛血清(FBS)中,该胶束的48 h累积释放率分别为(50.24±4.53)%、(57.43±2.92)%,说明具有一定的缓释效果;并且,该胶束与PBS孵育24 h或与FBS孵育8 h,粒径几乎不变,表明PEG-SS(O)-sn38形成的胶束在模拟的生理条件下稳定性良好。体外细胞毒性试验结果显示,该胶束对人胰腺癌(Capan-1)细胞具有显著的生长抑制作用。裸小鼠体内药效试验结果显示,与相同剂量的盐酸伊立替康注射液相比,PEG-SS(O)-sn38自组装胶束对荷Capan-1瘤裸小鼠具有明显的肿瘤抑制作用,且裸小鼠体质量没有显著下降。

关键词： sn38 伊立替康聚乙二醇化自组装胶束还原响应性稳定性抗肿瘤细胞毒性药效学

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sn38-水凝胶药物递送体系的构建及活性评价

SN38-水凝胶药物递送体系的构建及活性评价

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作者：王树云北京化工大学

学位级别：硕士

结直肠癌(CRC)是结肠或直肠细胞异常分裂或生长的恶性肿瘤。喜树碱类药物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)对治疗结直肠癌有效,但由于水溶性差、生物利用度低以及严重的毒副作用,应用受到限制。因此,需要开发新的载药体系来充分挖掘sn38的治... 详细信息

结直肠癌(CRC)是结肠或直肠细胞异常分裂或生长的恶性肿瘤。喜树碱类药物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)对治疗结直肠癌有效,但由于水溶性差、生物利用度低以及严重的毒副作用,应用受到限制。因此,需要开发新的载药体系来充分挖掘sn38的治疗潜力。来源于天然产物的鸟苷超分子水凝胶由于具有可注射性、自愈性及生物相容性等特点,可以递送sn38用于结直肠癌的治疗。本文通过将鸟苷、sn38、KOH以1:1:1的比例简单混合制成超分子水凝胶载药体系递送sn38,并命名为[G-Bsn38]K。论文首先利用H NMR、C NMR、HRMS等手段验证了7-乙基-10-硼酸酯喜树碱(Bsn38)的成功合成。[G-Bsn38]K水凝胶初步探索合成后,对成胶条件进行了优化,确定了最优成胶条件。通过H NMR、B NMR、FTIR等手段证明了水凝胶中动态硼酸酯键的存在,使用CD证明了[G-Bsn38]K水凝胶的手性特征。TEM、AFM电镜技术显示了水凝胶纳米纤维状的微观形貌特征。流变实验的测试结果表明水凝胶具有自愈性和可注射性。体外药物释放研究表明,在低p H和高ROS的肿瘤微环境下,水凝胶药物释放速率明显加快,从而说明了该水凝胶具有p H、ROS刺激响应性,可以实现药物sn38的靶向递送。进一步评价了水凝胶的体内外抗肿瘤活性。在体外细胞毒性实验中,选取人肺癌细胞系A549、小鼠结肠癌细胞系CT-26进行考察,通过测定IC值评价该水凝胶的抗癌活性。在A549细胞系中,与游离药物sn38相比,[G-Bsn38]K水凝胶表现出更好的抗癌效果;在CT-26细胞系中,该水凝胶表现出与游离药物相当的抗癌活性;未载药GBG水凝胶本身并未表现出明显的毒副作用。在体内抗肿瘤活性评价中,首先建立了CT-26小鼠肿瘤模型,然后使用伊立替康(CPT-11)为阳性对照进行动物实验,结果表明水凝胶组小鼠腹泻显著减少,并且具有比CPT-11组更好的抑瘤效果。该工作的研究,为临床上使用sn38治疗结直肠癌减少毒副作用提供了可能。

关键词：结直肠癌 sn38 超分子水凝胶药物递送

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以内源白蛋白为运输工具的sn38前药给药体系研究

以内源白蛋白为运输工具的SN38前药给药体系研究

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作者：韦清瑜华东师范大学

学位级别：硕士

随着对化疗药物的不断研究与发展,大分子以及超分子药物载体逐渐发展起来。其中白蛋白因其优异的性质而得到关注,基于白蛋白本身半衰期长且可以通过主动运输和被动转运靶向细胞,将药物与白蛋白结合形成超分子药物载体而改善药物性质就... 详细信息

随着对化疗药物的不断研究与发展,大分子以及超分子药物载体逐渐发展起来。其中白蛋白因其优异的性质而得到关注,基于白蛋白本身半衰期长且可以通过主动运输和被动转运靶向细胞,将药物与白蛋白结合形成超分子药物载体而改善药物性质就成为了一种新型的策略。所以本文利用白蛋白天然载体的作用,将喜树碱类衍生物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)进行修饰,然后对此类白蛋白非共价结合型前药进行研究。首先,由于白蛋白与脂肪酸的天然作用,我们设计并合成了长链脂肪二酸直接修饰的sn38前药10-C18-sn38和20-C18-sn38。体外的结合力研究显示20-C18-sn38与白蛋白的非共价结合作用更优。但是20-C18-sn38在体内的抗肿瘤效果以及分布都不佳,药物释放缓慢,相比于伊立替康盐酸盐没有明显的优势。随后我们引入易裂解的甘氨酸联接链,并且改变侧链的长度设计合成了长链脂肪二酸间接修饰的sn38前药20-C18-Gly-sn38和20-C18-GOG-sn38。相比于伊立替康药代动力学有所改善,在HT-29移植瘤模型中,20-C18-GOG-sn38表现出了较优的靶向性,肺脏毒性明显减小,药物释放稳定,且抗肿瘤效果增加。总体表现出了更好的白蛋白非共价结合亲和力。综上所述,本文设计并合成了一系列长链脂肪二酸修饰的sn38前药,探究其体内分布以及对肿瘤的治疗效果,为后续进一步发展白蛋白非共价结合载药体系奠定了基础。

关键词：白蛋白非共价结合 sn38 长链脂肪二酸超分子载药体系

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透明质酸修饰的聚赖氨酸-sn38靶向聚合物胶束的构建及抗肺癌作用研究

透明质酸修饰的聚赖氨酸-SN38靶向聚合物胶束的构建及抗肺癌作用...

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作者：杨淳彭大连医科大学

学位级别：硕士

目的:采用7-乙基-10-羟基喜树碱（sn38）和透明质酸（HA）对聚赖氨酸进行结构修饰,构建HA修饰的聚赖氨酸-sn38靶向聚合物胶束,并以该胶束递送程序性死亡蛋白配体1小干扰RNA（si PD-L1）和纤维蛋白原样蛋白1小干扰RNA（si FGL1）,考察其... 详细信息

目的:采用7-乙基-10-羟基喜树碱（sn38）和透明质酸（HA）对聚赖氨酸进行结构修饰,构建HA修饰的聚赖氨酸-sn38靶向聚合物胶束,并以该胶束递送程序性死亡蛋白配体1小干扰RNA（si PD-L1）和纤维蛋白原样蛋白1小干扰RNA（si FGL1）,考察其基因递送能力、靶向性以及化疗联合基因免疫治疗对小鼠肺癌LLC细胞的抗肿瘤作用。方法:（1）将sn38与聚赖氨酸连接制备聚赖氨酸-sn38结合物（L-S）,采用MS、H-NMR、IR鉴定目标化合物结构。（2）聚合物L-S自组装构建聚合物胶束L-S,以不同比例的HA进行包被,构建HA修饰的靶向聚合物胶束L-S-HA。采用激光纳米粒度仪检测其粒径、Zeta电位、在PBS缓冲液和血清中的稳定性。利用透射电子显微镜（TEM）观察聚合物胶束的形态,使用紫外分光光度法测定聚合物胶束的载药量。（3）采用CCK-8法检测sn38、聚合物胶束L-S及靶向聚合物胶束L-S-HA对LLC细胞活性的影响。以L-S和L-S-HA递送si RNA,用荧光倒置显微镜观察LLC细胞对聚合物胶束的摄取。（4）通过RT-QPCR检测si PD-L1和si FGL1对LLC细胞中相应基因的沉默效率。（5）通过Western blot检测聚合物胶束对程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1（PD-1/PD-L1）、纤维蛋白原样蛋白1/淋巴细胞活化基因3（FGL1/LAG-3）两种免疫检查点通路以及Bax、Bcl2两种凋亡相关蛋白的影响。（6）采用小鼠红细胞研究聚合物胶束的细胞溶血性。在C57BL/6小鼠腋下接种LLC细胞,构建异位移植瘤模型。通过尾静脉注射sn38、L-S、L-S-HA、L-S-HA/si PD-L1、L-S-HA/si FGL1、L-S-HA/si PD-L1/si FGL1,隔天给药,共七次,各组中sn38的给药剂量为5 mg/kg,si RNA的给药剂量为0.33 mg/kg。最后一次给药后两天处死小鼠。通过测量瘤体积、小鼠体重、脏器重量、血液生化指标并观察病理切片,评价靶向聚合物胶束的抗肿瘤作用及安全性。结果:（1）合成了聚合物L-S,通过MS、H-NMR、IR鉴定化合物结构正确。（2）通过水溶液中自组装得到聚合物胶束L-S和不同HA负荷比例的靶向聚合物胶束L-S-HA,其中sn38载药量为19.4%。确定靶向聚合物胶束中HA与L-S最佳负荷比为2:1。两种胶束均呈近圆形,分布均匀,在PBS缓冲液及血清中具有良好的稳定性。（3）CCK-8结果表明,聚合物胶束对LLC细胞的增殖抑制效果优于游离药物。细胞摄取实验结果表明,肿瘤细胞对靶向性聚合物胶束L-S-HA的摄取效率最佳。（4）RT-QPCR结果表明,在si PD-L1和si FGL1作用下,PD-L1和FGL1基因的表达率显著降低,分别为48%和41%。（5）Western blot结果显示,sn38能够上调Bax蛋白表达,下调Bcl2蛋白表达。si PD-L1和si FGL1分别下调PD-L1和FGL1蛋白的表达。（6）溶血实验表明,两种聚合物胶束的溶血率均低于5%,且L-S-HA的溶血率明显降低。体内抑瘤实验结果表明,L-S-HA/si PD-L1/si FGL1抑瘤效果最强,且主要脏器无明显损伤,血液及血清生化指标无明显变化,说明聚合物胶束在给药剂量下具有良好的体内安全性。结论:成功构建了HA修饰的聚赖氨酸-sn38靶向聚合物胶束。该胶束可同时递送药物和基因,实现化疗药物与基因免疫治疗协同作用,对LLC细胞在体内外具有较好的抑制作用,并体现出其良好的肿瘤靶向性和安全性。

关键词： sn38 基因免疫治疗透明质酸聚合物胶束抗肿瘤

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脂质-聚合物掺杂纳米体系用于提高sn38载药效率及其功效研究

脂质-聚合物掺杂纳米体系用于提高SN38载药效率及其功效研究

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作者：杨艳芳华南理工大学

学位级别：硕士

喜树碱类衍生物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)是一种广谱高效的抗肿瘤小分子化合物,能够选择性结合拓扑异构酶I(Top I),抑制细胞分裂期间的DNA合成从而诱导细胞死亡,进而对癌细胞产生细胞毒性作用。然而,sn38水溶性差,且难溶于大部分药用... 详细信息

喜树碱类衍生物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)是一种广谱高效的抗肿瘤小分子化合物,能够选择性结合拓扑异构酶I(Top I),抑制细胞分裂期间的DNA合成从而诱导细胞死亡,进而对癌细胞产生细胞毒性作用。然而,sn38水溶性差,且难溶于大部分药用溶剂,使其临床应用受到很大的限制。目前,纳米载体广泛用于疏水性小分子药物递送,但sn38的高结晶特性一方面导致其包埋效率低,另一方面导致药物易泄露。针对该难题,本文发展了一种脂质-聚合物掺杂纳米体系可实现sn38的高效负载,并系统研究了其功效,取得的成果主要包括:本文探索了一种聚乙二醇单甲醚-聚(D,L-乳酸)嵌段共聚物(PEG-b-PLA)中掺有脂质(2,3-二油酰基-丙基)-三甲基氯化铵(DOTAP)的纳米药物体系,通过调控体系的脂质掺入量以及两亲性嵌段聚合物的分子量等,获得了载药效率90%以上的纳米颗粒。经偏光显微镜、扫描电镜、X射线衍射等表征实验结果表明,脂质掺入能有效破坏sn38的结晶结构以及分子之间的π-π堆积作用,从而实现纳米载体对sn38的高效负载。荧光光谱分析、分子动力学模拟实验也进一步验证该结论。进一步地,本文研究了脂质的带电性、脂质脂肪酸链的饱和度以及头部基团的结构对sn38纳米颗粒结构特性(粒径、电位、sn38的载药效率)的影响,从中优选出了特定的sn38纳米颗粒体系,并进行体内外功效研究,包括细胞毒性实验、单次给药急毒实验以及药效实验等。研究结果表明,体系所构建负载sn38的脂质-聚合物掺杂纳米颗粒在动物水平上相比于临床使用的盐酸伊立替康更有效,具备一定的转化前景。

关键词： sn38 纳米药物递送物理包埋疏水性化疗药物抗肿瘤药物

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细胞穿膜肽修饰的sn38用于三阴性乳腺癌抗转移研究

细胞穿膜肽修饰的SN38用于三阴性乳腺癌抗转移研究

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作者：代云飞吉林大学

学位级别：硕士

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性、预后最差的一种亚型,其主要特征表现为高概率的远端转移,有20%的TNBC患者在五年内死于转移性疾病进展。研究表明,7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)对TNBC细胞有显著的杀伤能力,并且前期研究发现sn38... 详细信息

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性、预后最差的一种亚型,其主要特征表现为高概率的远端转移,有20%的TNBC患者在五年内死于转移性疾病进展。研究表明,7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)对TNBC细胞有显著的杀伤能力,并且前期研究发现sn38对TNBC的转移也具备一定的抑制作用。但是sn38的溶解性极差,在体内有效递送和渗透肿瘤组织存在障碍,不能直接应用于临床。通过细胞穿膜肽修饰的两亲性胶束可以有效地改善上述问题,但需要其对肿瘤细胞具有一定的选择性蓄积能力。本研究采用亲水性的聚乙二醇(PEG)与sn38疏水端相连,合成PEG-sn38前药,并选取了细胞穿膜肽TAT修饰PEGsn38,TAT-PEG-sn38在水溶液中自组装形成胶束。TAT-PEG-sn38胶束极大地改善了sn38的水溶性,TAT的引入也增强了胶束对肿瘤细胞的选择性摄取能力和对肿瘤组织的渗透能力,有效抑制了TNBC的肿瘤活性和远端转移。作为新型、高效且安全的抗TNBC药物,具有潜在的临床应用前景,值得作进一步的深入研究。本研究主要包括以下内容:1、TAT-PEG-sn38的合成及表征利用PEG作为linker两端连接TAT和sn38以制备TAT-PEG-sn38。两亲性的TAT-PEG-sn38在水相溶液中可以自组装形成胶束,粒径约为142 nm,电位约为+8.44 m V;通过扫描电镜观察胶束形态为均匀的近球体,胶束溶解性、稳定性良好,粒径、电位适中可以满足体内外药效评价条件。2、TAT-PEG-sn38的体外抗肿瘤效果研究TAT-PEG-sn38对鼠源三阴性乳腺癌细胞系4T1细胞和人源三阴性乳腺癌BT-549具有显著的细胞毒性:对于4T1细胞系,经过TAT的修饰,PEG-sn38的细胞毒性提高了3.61倍;而对于BT-549细胞系,TAT-PEG-sn38组的细胞杀伤效果也明显高于sn38、CPT-11和PEG-sn38。TAT-PEG-sn38对肿瘤细胞的毒性增强是由于细胞穿膜肽修饰改善了PEG-sn38的细胞摄取能力,与PEGsn38相比,4T1和BT-549细胞对TAT-PEG-sn38的细胞摄取强度分别提高了4.2倍和1.7倍。引入正常乳腺上皮细胞HC-11细胞系作为参照分析TAT修饰对肿瘤细胞的选择性,发现TAT-PEG-sn38的摄取与PEG-sn38相比并未有显著增强,可能由于细胞表面电荷差异,TAT-PEG-sn38对肿瘤细胞的内化具有一定的选择性。以3D肿瘤球模型模拟TAT-PEG-sn38的肿瘤穿透能力,孵育24 h后TAT-PEG-sn38渗透进入肿瘤球内部,PEG-sn38仅存在于肿瘤球表面,并且TAT-PEG-sn38明显抑制了肿瘤球的生长。上述实验证明,TAT-PEG-sn38能选择性地被肿瘤细胞摄取,并渗透进入肿瘤内部,具有优越的体外抗肿瘤活性。3、TAT-PEG-sn38的体内抗肿瘤活性评价建立小鼠乳腺癌原位荷瘤模型,对TAT-PEG-sn38的体内抗肿瘤效果进行评价:活体成像结果表明静脉注射胶束8 h后,TAT-PEG-sn38在肿瘤部位有效蓄积,进一步证明TAT能够将药物有效递送到肿瘤区域增强摄取。与Control组相比,TAT-PEG-sn38抑制了52.42%的肿瘤增长,抑制效果是PEG-sn38的1.57倍。通过对肺组织转移情况观察,可以发现TAT-PEG-sn38组对TNBC在体内器官的转移抑制效果明显高于其余给药组。病理性切片分析验证了同样的结果,除TAT-PEG-sn38组外,肿瘤向肝脏和肺脏均出现了不同程度的转移。由此可见,TAT-PEG-sn38明显改善了4T1小鼠荷瘤模型中的器官转移情况。通过免疫组化分析发现,与其他组相比,TAT-PEG-sn38组的抗原CD31的表达量最低,说明TAT-PEG-sn38组可有效抑制肿瘤新生血管的生成。TAT修饰显著提高了PEG-sn38的体内TNBC抗肿瘤效果,抑制了TNBC远端转移。4、TAT-PEG-sn38的抗转移研究首先,在细胞水平考察TAT-PEG-sn38对4T1和BT-549两种细胞系的转移抑制能力:通过细胞划痕愈合和Transwell细胞迁移的研究可以发现,TAT-PEGsn38划痕愈合率分别仅为16.17%、22.19%;,而在Transwell细胞迁移实验中,TAT-PEG-sn38处理组的细胞几乎未发生迁移。和对照组相比,CPT-11并未显著抑制细胞的迁移,TAT-PEG-sn38显著改善了CPT-11的细胞转移抑制能力。通过蛋白质组学对小鼠肿瘤组织的蛋白表达差异分析发现,相比于对照组,TAT-PEG-sn38给药组中有15种蛋白的表达发生了上调,29种蛋白发生了下调,其中与肿瘤转移相关的蛋白中包括DSG2和LDLR、JUP蛋白,并通过Western Blot实验验证了其表达差异,证明了TAT-PEG-sn38对乳腺癌肿瘤的远端转

关键词：细胞穿膜肽 sn38 三阴性乳腺癌抗转移胶束

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细胞穿膜肽修饰的纳米前体药物递送系统的构建及其在肺癌治疗中的研究

细胞穿膜肽修饰的纳米前体药物递送系统的构建及其在肺癌治疗中的...

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作者：高承志重庆理工大学

学位级别：硕士

肺癌是一种严重危害人类生命健康的恶性肿瘤疾病。化疗作为治疗肺癌的主要方式,虽然应用广泛,但会对患者的身体造成诸多的毒副作用,尤其是肺癌治疗的给药方式极大的限制了化疗药物的应用,如静脉注射给药的系统性毒副作用大、病患的顺应... 详细信息

肺癌是一种严重危害人类生命健康的恶性肿瘤疾病。化疗作为治疗肺癌的主要方式,虽然应用广泛,但会对患者的身体造成诸多的毒副作用,尤其是肺癌治疗的给药方式极大的限制了化疗药物的应用,如静脉注射给药的系统性毒副作用大、病患的顺应性差,而口服给药的生物利用率低、胃部刺激大等。因此探索肺癌治疗的新型给药方式成为肺癌治疗的研究热点。肺部给药因其可以经气管将药物直接渗透进肺部组织,显著降低化疗药物剂量,提高肺部有效药物浓度,从而大大的降低系统性毒副作用并提高药效而受到广泛的关注。另外,为了克服化疗药物溶解性差、毒性大等缺点,本研究构建了一种细胞穿膜肽修饰的纳米前体药物递送系统用于肺癌模型鼠的治疗。本研究以难溶性7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)和姜黄素作为模型药物。以异功能封端的聚乙二醇为连接子,将化疗药物sn38与细胞穿膜肽TAT连接,合成了两亲性前药TAT-PEG-sn38。随后,将TAT-PEG-sn38作为脂质体膜的一部分,通过微流控方法制备了共载sn38前药和姜黄素的脂质体,该共递送系统同时解决了sn38和姜黄素的溶解性问题,并且由于穿膜肽的引入,大大的提高了脂质体的细胞摄取效率。同时,采用肺部给药方式显著降低化疗药物剂量,提高肺部有效药物浓度,从而大大的降低系统性毒副作用,提高药效。本研究的主要研究内容如下:1.sn38前药和姜黄素共载脂质体的制备与表征使用TBDPS·Cl对sn38的C位选择性保护后以甘氨酸为连接子连接sn38的C位与Mal-PEG-COOH的羧基端,使用TBAF去保护基后再将Mal-PEG-sn38与TAT的氨基相连,合成两亲性sn38前药TAT-PEG-sn38。通过核磁共振氢谱对其进行表征,发现sn38的C羟基的特征峰消失而C羟基的特征峰以及PEG和TAT的特征峰仍然存在,证明sn38前药的成功合成。通过微流控方法制备了共载sn38前药和姜黄素的脂质体,测定了其粒径、电位、包封率、载药率,并以乙醇注入法作为对照,证明了微流控方法的优越性。微流控方法制备的共载脂质体粒径为171.21±1.10nm,多分散系数为0.124±0.03,姜黄素的包封率为88.37±2.94%,具有良好的贮存稳定性,透射电镜下观察其为球形,具有明显的核壳结构。2.sn38前药和姜黄素共载脂质体的体外抗肿瘤活性研究在对共载脂质体进行表征后,我们研究了其对A549细胞系的抗增殖效果。首先,我们研究了A549细胞对于共载药脂质体和单载药姜黄素脂质体的摄取情况。结果表明,A549细胞对共载药脂质体的摄取效率明显更高,且与单载姜黄素脂质体相比具有显著性差异,从而验证了穿膜肽对于制剂细胞摄取效率提升的效果。细胞毒性实验表明,剂型改善和药物共载可以提升药物的抗肿瘤效果。细胞凋亡和细胞周期阻滞实验表明,该制剂具有良好的诱导细胞凋亡的能力并能诱导细胞周期S期阻滞效应的产生。3.sn38前药和姜黄素共载脂质体的体内抗肿瘤活性研究以香豆素为指示剂,研究了肺部给药后共载脂质体的体内分布情况,其结果表明给药后药物优先在肺部积累,24 h后肺部仍然存在一定浓度的药物。随后,建立了BALB/c肺癌模型小鼠,应用肺部给药的方法研究了制剂的体内抗肿瘤效果。结果表明Lip-TAT-PEG-sn38/CUR组小鼠肺部肿瘤结节数量最少,其肺部外表类似于健康的肺,证明共载脂质体组具有最好的抗肿瘤效果。治疗期间,各组小鼠的体重均未发生明显变化,证明了制剂的安全性。组织切片实验结果表明Lip-TAT-PEG-sn38/CUR组小鼠肺部切片未呈现致密性。最后,通过免疫组化实验分析了各组小鼠肺部Ki-67的表达情况,结果证明Lip-TAT-PEG-sn38/CUR组表达量最低。

关键词： sn38 姜黄素脂质体微流控肺部给药抗肿瘤

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伊立替康活性代谢物sn38对皮肤鳞状细胞癌细胞坏死性凋亡的调节机制

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浙江临床医学 2022年第6期24卷 814-817页

作者：王佳雯朱君浙江中医药大学第二临床医学院 310053 浙江省温州市人民医院(上海大学附属第三人民医院) 325600

目的探讨伊立替康活性代谢物sn38对皮肤鳞状细胞癌细胞坏死性凋亡的调节机制。方法以A431细胞作为研究对象,分为正常对照组、sn38组、sn38+NEC-1组以及正常对照组、sn38组、sn38+shRNA组、sn38+shRIP3组。通过细胞增殖试验、流式细胞技... 详细信息

目的探讨伊立替康活性代谢物sn38对皮肤鳞状细胞癌细胞坏死性凋亡的调节机制。方法以A431细胞作为研究对象,分为正常对照组、sn38组、sn38+NEC-1组以及正常对照组、sn38组、sn38+shRNA组、sn38+shRIP3组。通过细胞增殖试验、流式细胞技术及蛋白质印迹法观察特异性坏死性凋亡抑制剂NEC-1和基因沉默RIP3(shRIP3)对sn38干预A431细胞的坏死性凋亡水平及蛋白表达水平的影响。结果sn38干预后A431细胞增殖能力降低,而当使用特异性坏死性凋亡抑制剂NEC-1后,其增殖能力较sn38组增强,差异有统计学意义(Psn38组坏死性凋亡蛋白(RIP1/RIP3)表达增加,差异有统计学意义(Psn38后,其坏死性凋亡蛋白表达水平较sn38组明显降低,差异有统计学意义(Psn38组凋亡水平较正常对照组明显增加,差异有统计学意义(Psn38后,其凋亡水平较sn38组明显降低,差异有统计学意义(Psn38促进皮肤癌细胞坏死性凋亡的机制可能是通过RIP1/RIP3/PARP-1信号通路起到调节作用。

关键词：皮肤鳞状细胞癌 sn38 增殖凋亡坏死性凋亡

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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839与伊利替康联合效应的实验研究

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中华肿瘤杂志 2006年第8期28卷 578-582页

作者：徐建明李月敏王岩赵传华袁守军杨武威李志强韩宇 AmaliaAzzariti AngeloParadiso 解放军第307医院全军肿瘤中心消化肿瘤内科北京100071 军事医学科学院放射医学研究所意大利国立癌症研究院巴里医院

目的探讨ZD1839与伊利替康的活性代谢产物7-乙基-10羟基-喜树碱(sn38)联合的最佳方案及其机制。方法以药物联合效应测定方法,评价ZD1839和sn38不同给药顺序对人结肠癌细胞HT-29和LoVo的抑制作用;以Western blot和免疫共沉淀方法,分析ZD1... 详细信息

目的探讨ZD1839与伊利替康的活性代谢产物7-乙基-10羟基-喜树碱(sn38)联合的最佳方案及其机制。方法以药物联合效应测定方法,评价ZD1839和sn38不同给药顺序对人结肠癌细胞HT-29和LoVo的抑制作用;以Western blot和免疫共沉淀方法,分析ZD1839与化疗不同联合方案对各自靶蛋白及其下游分子表达的影响;以流式细胞仪测定不同联合方案对细胞周期的影响;以组蛋白相关的DNA碎片分析,比较不同方案对细胞凋亡指数的影响。结果先sn38后ZD1839的序贯给药方案表现出明显的协同作用;反之,则表现为拮抗作用。sn38明显抑制细胞拓扑异构酶-I (Topo-I)活性;ZD1839不影响表皮生长因子受体(EGFR)的表达,但能抑制EGFR的磷酸化。与sn38单药相比,sn38联合ZD1839对Topo-I的抑制无增强;与单药ZD1839相比,联合方案对EGFR、MAPK磷酸化的抑制作用无增强,但ZD1839、sn38同时给药,和先sn38后ZD1839序贯给药对AKT的抑制有所增强。同时,联合方案对细胞周期分布的改变影响明显。ZD1839可明显维持化疗诱导的DNA损伤和细胞凋亡。结论先sn38后ZD1839序贯给药可能是治疗结肠癌的最佳联合模式。

关键词： ZD1839 伊利替康 sn38 结肠癌细胞系HT-29 结肠癌细胞系LoVo

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