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Disruption of adipocyte HIF-1α improves atherosclerosis through the inhibition of ceramide generation

Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第4期12卷 1899-1912页

作者： Pengcheng Wang Guangyi Zeng Yu Yan Song-yang Zhang Yongqiang Dong Yangming Zhang Xingzhong Zhang Huiying Liu Zhipeng Zhang Changtao Jiang Yanli Pang Department of Physiology and Pathophysiology School of Basic Medical SciencesPeking UniversityKey Laboratory of Molecular Cardiovascular ScienceMinistry of EducationBeijing 100191China Center of Basic Medical Research Institute of Medical Innovation and ResearchPeking University Third HospitalBeijing 100191 China Center for Reproductive Medicine Department of Obstetrics and GynecologyPeking University Third HospitalBeijing 100191 China Center for Obesity and Metabolic Disease Research School of Basic Medical SciencesPeking UniversityBeijing 100191China General Surgery Department Peking University Third HospitalBeijing 100191China

Atherosclerosis is a chronic multifactorial cardiovascular disease.Western diets have been reported to affect atherosclerosis through regulating adipose function.In high cholesterol diet-fed ApoE^(−/−)mice,adipocyte HIF-1αdeficiency or direct inhibition of HIF-1αby the selective pharmacological HIF-1αinhibitor PX-478 alleviates high cholesterol diet-induced atherosclerosis by reducing adipose ceramide generation,which lowers cholesterol levels and reduces inflammatory responses,resulting in improved dyslipidemia and atherogenesis.smpd3,the gene encoding neutral sphingomyelinase,is identified as a new target gene directly regulated by HIF-1αthat is involved in ceramide generation.Injection of lentivirus-smpd3 in epididymal adipose tissue reverses the decrease in ceramides in adipocytes and eliminates the improvements on atherosclerosis in the adipocyte HIF-1α-deficient mice.Therefore,HIF-1αinhibition may constitute a novel approach to slow atherosclerotic progression.

关键词： HIF-1a smpd3 Ceramide PX-478 Adipocyte Cholesterol Inflammatory responses Atherosclerosis

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马鞭草苷对小鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

马鞭草苷对小鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

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作者：邹新荣桂林医学院

学位级别：硕士

目的:肝脏缺血再灌注损伤是临床上较为严重的肝脏术后并发症,发生机制复杂,严重影响患者的预后,目前尚无确切的防治方法和药物。马鞭草苷是可从山茱萸科、马鞭草科及玄参科等植物中提取出来的中草药单体,具有抗炎、抗氧化等多种药理作... 详细信息

目的:肝脏缺血再灌注损伤是临床上较为严重的肝脏术后并发症,发生机制复杂,严重影响患者的预后,目前尚无确切的防治方法和药物。马鞭草苷是可从山茱萸科、马鞭草科及玄参科等植物中提取出来的中草药单体,具有抗炎、抗氧化等多种药理作用。本课题通过研究马鞭草苷对小鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用及相关机制,旨在为开发临床上治疗肝脏缺血再灌注损伤相关药物提供理论支持。方法:选择小鼠建立肝脏缺血再灌注损伤手术模型,假手术组为对照,马鞭草苷于术前1 h灌胃,缺血30 min,再灌注6 h后取材。检测各组小鼠血清肝酶(ALT、AST、LDH)水平、肝脏组织病理变化、炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)水平、髓过氧化物酶(MPO)及CD68的表达变化、肝细胞凋亡水平、神经鞘脂通路代谢酶的表达变化、ERK信号通路的变化。结果:与假手术组相比,手术组小鼠的ALT、AST及LDH水平显著升高(P3)、ERK信号通路参与马鞭草苷保护小鼠HIRI的过程,马鞭草苷保护HIRI的机制可能是通过调控神经鞘脂通路中相关代谢酶n SMase2、Cer S4及ACER3的基因表达,集中调控Cer的水平进而影响细胞凋亡,同时也与抑制ERK磷酸化有关。

关键词：马鞭草苷肝脏缺血再灌注损伤 smpd3

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胆固醇影响胆囊胆固醇结石的形成与神经鞘脂通路变化的研究

胆固醇影响胆囊胆固醇结石的形成与神经鞘脂通路变化的研究

引用

作者：何婵婵桂林医学院

学位级别：硕士

目的:胆囊结石是最常见的胆系疾病,随着人口老龄化及人民生活水平的提高,其发病率呈上升趋势。因此,胆囊结石的发病机制值得深入研究。神经鞘脂通路,是由多种神经鞘脂类脂质分子和相关代谢酶组成的一个非常复杂的代谢通路,在细胞膜结构... 详细信息

目的:胆囊结石是最常见的胆系疾病,随着人口老龄化及人民生活水平的提高,其发病率呈上升趋势。因此,胆囊结石的发病机制值得深入研究。神经鞘脂通路,是由多种神经鞘脂类脂质分子和相关代谢酶组成的一个非常复杂的代谢通路,在细胞膜结构组成、细胞信号转导、脂类代谢等方面发挥重要作用。研究证实,神经鞘脂通路与胆固醇代谢之间存在密切复杂的联系,而胆固醇代谢紊乱是胆囊胆固醇结石形成的重要因素。目前有关胆固醇影响胆囊胆固醇结石的形成与神经鞘脂通路变化之间的研究比较少。本研究通过构建小鼠胆囊胆固醇结石模型,研究胆固醇代谢紊乱对胆囊胆固醇结石形成的影响,进而探索小鼠肝脏组织中神经鞘脂通路的变化。方法:两组小鼠分别饲喂造模饲料及普通对照饲料,8周后,观察胆囊形态以评估成石情况;肝脏组织HE染色观察肝脏形态变化;全自动生化分析仪测定血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度以及胆汁中的总胆固醇、总胆汁酸浓度;通过PCR array方法筛选小鼠肝脏组织中神经鞘脂通路mRNA表达水平变化;用q RT-PCR及Western blot在mRNA和蛋白水平进一步验证PCR array结果;通过蛋白互作网络分析,确认神经鞘脂通路与胆固醇代谢关键蛋白是否具有相关联系。结果:1.高胆固醇喂食导致小鼠胆囊中形成小颗粒状结石,血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇明显升高,高密度脂蛋白胆固醇降低;2.PCR array方法筛选胆固醇代谢紊乱所致胆囊胆固醇结石的小鼠肝脏组织中神经鞘脂通路基因表达变化情况,结果显示,41个目的基因中12个明显上调,而smpd3和smpdL3B高表达差异最显著;3.q RT-PCR进一步验证肝脏组织神经鞘脂通路中上述smpd3及smpdL3B在mRNA水平明显上调;4.Western blot验证神经鞘脂通路中上述smpd3及smpdL3B在蛋白水平也明显上调;5.蛋白互作分析可知,神经鞘脂通路与胆固醇代谢关键基因具有一定的联系。结论:神经鞘脂通路中的smpd3及smpdL3B在小鼠胆固醇代谢紊乱所致胆囊结石的肝脏组织中为表达显著上调,提示其可能在胆囊胆固醇结石形成中发挥重要作用。

关键词：胆囊胆固醇结石胆固醇神经鞘脂 smpd3 smpdL3B

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