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serpine2 promotes liver cancer metastasis by inhibiting c-Cbl-mediated EGFR ubiquitination and degradation

Cancer Communications 2024年第3期44卷 384-407页

作者： Shiyu Zhang Xing Jia Haojiang Dai Xingxin Zhu Wenfeng Song Suchen Bian Hao Wu Shinuo Chen Yangbo Tang Junran Chen Cheng Jin Mengqiao Zhou Haiyang Xie Shusen Zheng Penghong Song Division of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Department of SurgeryThe First Affiliated HospitalZhejiang University School of MedicineHangzhouZhejiangP.R.China National Health Commission Key Laboratory of Combined Multi-organ Transplantation HangzhouZhejiangP.R.China Key Laboratory of the Diagnosis and Treatment of Organ Transplantation Research Unit of Collaborative Diagnosis and Treatment for Hepatobiliary and Pancreatic CancerChinese Academy of Medical SciencesHangzhouZhejiangP.R.China Key Laboratory of Organ Transplantation Research Center for Diagnosis and Treatment of Hepatobiliary DiseasesHangzhouZhejiangP.R.China State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases First Affiliated HospitalZhejiang University School of MedicineHangzhouZhejiangP.R.China

Background:Liver cancer is a malignancy with high morbidity and mortality rates.Serpin family E member 2(serpine2)has been reported to play a key role in the metastasis of many tumors.In this study,we aimed to investigate the potential mechanism of serpine2 in liver cancer metastasis.Methods:The Cancer Genome Atlas database(TCGA),including DNA methy-lation and transcriptome sequencing data,was utilized to identify the crucial oncogene associated with DNA methylation and cancer progression in liver can-cer.Data from the TCGA and RNA sequencing for 94 pairs of liver cancer tissues were used to explore the correlation between serpine2 expression and clin-ical parameters of patients.DNA methylation sequencing was used to detect the DNA methylation levels in liver cancer tissues and cells.RNA sequencing,cytokine assays,immunoprecipitation(IP)and mass spectrometry(MS)assays,protein stability assays,and ubiquitination assays were performed to explore the regulatory mechanism of serpine2 in liver cancer metastasis.Patient-derived xenografts and tumor organoid models were established to determine the role of serpine2 in the treatment of liver cancer using sorafenib.Results:Based on the public database screening,serpine2 was identified as a tumor promoter regulated by DNA methylation.serpine2 expression was significantly higher in liver cancer tissues and was associated with the dismal prognosis in patients with liver cancer.serpine2 promoted liver cancer metas-tasis by enhancing cell pseudopodia formation,cell adhesion,cancer-associated fibroblast activation,extracellular matrix remodeling,and angiogenesis.IP/MS assays confirmed that serpine2 activated epidermal growth factor receptor(EGFR)and its downstream signaling pathways by interacting with EGFR.Mechanistically,serpine2 inhibited EGFR ubiquitination and maintained its protein stability by competing with the E3 ubiquitin ligase,c-Cbl.Additionally,EGFR was activated in liver cancer cells after sorafenib treatment,and SER-PINE2 knockdown-induced EGFR downregulation sig

关键词： liver cancer metastasis DNA methylation serpine2 EGFR c-Cbl ubiquitination

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DNA Methylation Profiles of Protease Nexin 1 (serpine2) Gene in Human Cell Lines

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Chinese Journal of Cancer Research 2011年第2期23卷 92-98页

作者： Peter A.Andreasen Danish-Chinese Centre for Proteases and Cancer Department of Molecular Biology University of Aarhus

Objective： To investigated whether epigenetic mechanisms contribute to the variable expression of variable protease nexin1（PN-1） encoded by the serpine2 gene in different cell types. Methods： Working with 5 human cell lines, we determined the CpG methylation status within two CpG islands in the serpine2 gene by bisulphate sequencing and the PN-1 mRNA level by Q-RT PCR. Results： A CpG island spanning the transcription initiation site showed little methylation in 3 of the cell lines and substantial methylation in 2 of the cell lines. A CpG island covering the translation starting site showed full methylation in all investigated cell lines. Methylation within the CpG island was not randomly distributed, but showed accumulation at specific sites. However, we were not able to distinguish any patterns which related the methylation frequency to the gene expression level. Inhibition of CpG methylation with 5-aza-2’-deoxycytidine led to a several fold increase in PN-1 mRNA levels, but based on the results on CpG methylation in the CpG island spanning the transcript, the effect is most likely indirect. Conclusion： We have carefully mapped the CpG methylation pattern in two CpG islands in the 5’ part of the serpine2 gene without finding any obvious inverse correlation between methylation frequency and expression level.

关键词： Protease nexin 1 serpine2 DNA methylation Cancer

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serpine2对水牛卵泡颗粒细胞功能状态的影响

SerpinE2对水牛卵泡颗粒细胞功能状态的影响

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作者：余晨琦广西大学

学位级别：硕士

水牛是我国南方重要的畜种资源,具有耐粗饲、适应性强和易饲养等优点,水牛奶更是高档奶制品的优质原料。然而与黄牛相比,水牛原始卵泡数量少、卵泡闭锁率高、繁殖力低。筛选并研究与卵泡发育和生理状态相关的标志基因及其功能,可以为提... 详细信息

水牛是我国南方重要的畜种资源,具有耐粗饲、适应性强和易饲养等优点,水牛奶更是高档奶制品的优质原料。然而与黄牛相比,水牛原始卵泡数量少、卵泡闭锁率高、繁殖力低。筛选并研究与卵泡发育和生理状态相关的标志基因及其功能,可以为提高水牛繁殖效率提供理论依据。根据前期水牛健康与闭锁卵泡颗粒细胞高通量测序发现serpine2在健康卵泡颗粒细胞中高表达,提示其可能通过影响卵泡颗粒细胞的功能状态来参与卵泡发育。本研究拟检测水牛健康与闭锁卵泡、不同发育阶段卵泡和超数排卵卵泡颗粒细胞中serpine2的表达情况,并探讨serpine2对卵泡颗粒细胞功能状态的影响及作用机制,为建立水牛卵泡发育阶段和生理状态的鉴定方法奠定基础。(1)serpine2对水牛卵泡颗粒细胞功能状态的影响检测serpine2在水牛不同组织、健康与闭锁卵泡、不同发育阶段卵泡和超数排卵卵泡中的差异表达。结果显示,serpine2在卵巢中的表达量高于其他组织,在水牛健康卵泡、大卵泡和超数排卵卵泡颗粒细胞中高表达。采用过表达和干扰serpine2,检测其对水牛卵泡颗粒细胞功能状态的影响。结果显示,过表达serpine2后,水牛卵泡颗粒细胞凋亡率、促凋亡相关基因表达量显著降低;而细胞活性、Ed U阳性率和增殖相关基因表达量显著升高;类固醇激素合成相关基因CYP19A1与CYP11A1的表达量显著升高,雌二醇(Estradiol,E)和孕酮(Progesterone,PROG)的分泌量也显著升高。反之,干扰serpine2后,上述指标检测结果与过表达serpine2相反。(2)serpine2调控水牛卵泡颗粒细胞类固醇激素分泌的作用受转录因子FOXL2调控探究FOXL2在水牛健康与闭锁卵泡中的差异表达和FOXL2对serpine2表达的影响。结果显示,FOXL2在水牛健康卵泡中高表达,过表达或干扰FOXL2后,serpine2的表达也随之升高或降低。双荧光素酶报告试验结果显示,FOXL2可以结合serpine2基因的启动子区。进一步探究serpine2对水牛卵泡颗粒细胞功能状态的影响是否受到转录因子FOXL2的调控。首先验证FOXL2对水牛卵泡颗粒细胞功能状态的影响。结果显示,过表达和干扰FOXL2后,卵泡颗粒细胞活性、增殖相关基因表达量变化不显著,但类固醇激素合成相关基因CYP19A1与CYP11A1的表达量以及E与PROG的分泌量在过表达FOXL2后显著升高,干扰FOXL2后显著降低。同时,干扰FOXL2减弱了过表达serpine2对类固醇激素分泌的促进作用。综上,serpine2对水牛卵泡颗粒细胞类固醇激素分泌的调控作用受到转录因子FOXL2的调控。以上结果表明:serpine2在水牛健康卵泡、大卵泡、超数排卵卵泡中高表达,能抑制卵泡颗粒细胞凋亡,促进卵泡颗粒细胞增殖和分泌类固醇激素,且其对水牛卵泡颗粒细胞类固醇激素分泌的调控作用受到转录因子FOXL2的调控。serpine2可以作为判定水牛卵泡发育阶段和生理状态的标志基因。

关键词：水牛卵泡颗粒细胞 serpine2 FOXL2

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serpine2在胃癌的表达预后及其作为潜在治疗靶点的分子动力学模拟研究

SERPINE2在胃癌的表达预后及其作为潜在治疗靶点的分子动力学模拟...

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作者：王芳中国医科大学

学位级别：硕士

目的:胃癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率居高不下,多数患者目前缺乏有效的靶向治疗药物,总体预后差,对胃癌患者预后评估和靶向治疗的研究具有重要意义。丝氨酸蛋白酶抑制剂E2(serpine2)是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一... 详细信息

目的:胃癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率居高不下,多数患者目前缺乏有效的靶向治疗药物,总体预后差,对胃癌患者预后评估和靶向治疗的研究具有重要意义。丝氨酸蛋白酶抑制剂E2(serpine2)是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员,已有多项研究表明,serpine2的表达与肿瘤的发生发展密切相关,通过研究serpine2在胃癌中的作用为发现新的治疗靶点和开发更有效的治疗策略提供线索。方法:通过筛选到的4个胃癌GEO数据集探索胃癌预后相关基因,发现serpine2为潜在的关键生物标志物。从TCGA数据库下载胃癌相关数据,分析serpine2在不同组织分型中的表达,分析serpine2表达与临床特征及预后的相关性。通过通路富集分析、mi RNA关联分析、甲基化关联分析、拷贝数变异分析探究serpine2在胃癌中的作用机制。利用CMap数据库筛选胃癌serpine2高表达的潜在治疗药物,使用Autodock vina软件将筛选出的药物与serpine2蛋白进行批量分子对接,选出与该蛋白结合最稳定的药物,使用Gromacs软件进行分子动力学模拟分析serpine2-药物配体复合物动态的构象变化和模型验证。从国家癌症研究所的基因组网站下载serpine2突变数据,通过I-Mutant2.0分析、分子动力模拟探究突变对serpine2蛋白结构和功能以及与配体结合能力的影响。使用MMPBSA方法计算分子模拟系统达到稳定后的结合自由能,并将体系的总结合自由能分解到单个残基进行分析。结果:TCGA数据库中serpine2基因的表达在胃癌组织显著高于正常组织,且serpine2高表达与胃癌患者OS显著相关。通路富集分析显示serpine2高表达组主要富集到肿瘤相关通路;serpine2高低表达组与mi RNA关联分析提示,一些micro RNA下调促进serpine2表达从而促进胃癌的侵袭转移;甲基化关联分析提示CPG岛的低甲基化有利于serpine2的表达;将拷贝数发生显著变化的基因富集分析显示与癌症相关通路有关。通过CMap数据库筛选出19种serpine2高表达胃癌治疗的药物,经分子对接得到结合最稳定的药物为MAZ51。分子动力学模拟验证serpine2-MAZ51复合物在模拟过程中表现出一定的稳定性,RMSF提示位于结合腔的残基结构波动性均较低,表明复合物的持续相互作用可以稳定相关结构;氢键在复合物的结合中起关键作用。serpine2 A71V突变位点位于蛋白的结合口袋,分子动力学模拟证明该突变影响了serpine2-MAZ51结合的稳定性。MMPBSA方法计算serpine2-MAZ51的结合自由能为-141.681 k J/mol,结合亲和力非常强。VAL122、ILE119和ILE111是复合物结合过程中涉及的关键残基,ALA71位点亦对复合物的结合强度有影响。结论:serpine2是胃癌的致癌基因,serpine2高表达预示不良预后。serpine2高表达胃癌患者中MAZ51疗效更好,serpine2 A71V突变会使该疗效降低。

关键词： serpine2 胃癌药物筛选分子对接分子动力学模拟突变

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serpine2基因多态性与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

SERPINE2基因多态性与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

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作者：陈岩山东大学

学位级别：硕士

目的时至今日,慢性阻塞性肺疾病(COPD)已经发展成为严重危害广大人民群众,尤其是中老人身体健康的重要疾病之一。国内外众多研究表明,COPD是一种受多种基因和环境因素影响的复杂的疾病。除环境因素外,吸烟是公认的引起COPD的重要危险因... 详细信息

目的时至今日,慢性阻塞性肺疾病(COPD)已经发展成为严重危害广大人民群众,尤其是中老人身体健康的重要疾病之一。国内外众多研究表明,COPD是一种受多种基因和环境因素影响的复杂的疾病。除环境因素外,吸烟是公认的引起COPD的重要危险因素,但只有少数吸烟者患有COPD。通过对于肺功能的测试显示,在波士顿早发性COPD家族研究中,Genomewide连锁分析表明2号染色体长臂与疾病呈强相关性。用表达谱分析小鼠和人的肺组织,DeMeo以及他的同事发现位于2q上的serpine2(丝氨酸蛋白酶抑制剂-2或纤溶酶原激活物抑制物1)是与COPD相关的易感基因。我们的目的是探讨血清中serpine2基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)表型的相关性,从而进一步的明确COPD的发病机制。材料和方法采用病例-对照研究的方法,收集100例中国汉族患者。选取了2007年10月至2008年6月间山东大学齐鲁医院门诊和住院汉族病人100例为实验组,符合2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南的诊断标准。病人吸入沙丁胺醇200μg 15min后,一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值%)均＜70%。选取同一时间本院健康体检者100例为对照组,胸部影像学正常,肺功能FEV1/FVC＞70%,FEV1占预计值%＞80%。提取基因组DNA,使用Primer Express2.0软件设计普通TaqMan探针和引物,通过等位基因特异性的探针检测两组人群血清中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs),判定单个样本的基因型。结果rs6734100位点的突变与COPD不存在相关性。在病例组和正常组的突变频率分别为2.5%、0.0%,经χ2检验两组无统计学意义(P＞0.05)。按照肺功能将病例组分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级(分级标准见2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南),进行χ2检验4组无统计学差异(P＞0.05)。吸烟指数、serpine2 rs6734100多态性对COPD发生交互作用的相关分析,吸烟指数与COPD的相关系数γ为0.208(P=0.112),serpine2rs6734100多态性与COPD的相关系数γ为0.056(P=0.787)。两者P值均＞0.05,无统计学意义。结论serpine2不是汉族人群COPD的易感基因。国外文献通过对小鼠和人类2q区域基因信息的连锁分析,已经证明serpine2基因的变异位点与COPD相关。目前国内尚未有关于serpine2基因多态性与COPD发病相关性的研究,本实验通过检测国人serpine2基因rs6734100位点的多态性与国外相似实验进行比较,显示serpine2 rs6734100位点的突变与COPD并无明显相关性。

关键词：慢性阻塞性肺疾病 serpine2 基因多态性

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serpine2基因rs3795987位点基因多态性与新疆汉族、维吾尔族慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

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中国医药导报 2018年第2期15卷 23-26页

作者：刘北林张俣王利平王筠赵静王海旭新疆医科大学第五附属医院呼吸科新疆乌鲁木齐830011

目的研究新疆维吾尔自治区汉族和维吾尔族人群的丝氨酸蛋白酶抑制剂-2(serpine2)rs3795987位点的基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)之间的相关性。方法本研究采用病例对照研究,选取2015年1~12月新疆医科大学第五附属医院呼吸科收治的... 详细信息

目的研究新疆维吾尔自治区汉族和维吾尔族人群的丝氨酸蛋白酶抑制剂-2(serpine2)rs3795987位点的基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)之间的相关性。方法本研究采用病例对照研究,选取2015年1~12月新疆医科大学第五附属医院呼吸科收治的汉族、维吾尔族COPD患者各88例作为病例组,同期汉族、维吾尔族体检健康者各100例为对照组。利用聚合酶链式反应对入选样本人群serpine2基因rs3795987位点进行基因型测序,并对结果进行相关统计学分析。结果 (1)新疆汉族与维吾尔族COPD患者的rs3795987位点基因型分布差异有统计学意义(P2)新疆汉族与维吾尔族rs3795987位点不同基因型与COPD易感性之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论新疆地区汉族和维吾尔族人群的丝氨酸蛋白酶抑制剂-2基因rs3795987位点基因多态性与COPD的发生无明显相关性。

关键词： serpine2 慢性阻塞性肺疾病基因多态性病例对照研究

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serpine2基因多态性与喀什地区维吾尔族COPD的易感性关系

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新疆医学 2017年第1期47卷 15-19页

作者：李黎米热班.热夏提王怀振钟雪梅任杰刘勋新疆喀什地区第一人民医院呼吸与危重症医学科新疆喀什844000

目的研究世居喀什的维吾尔族serpine2基因相关位点是否存在基因多态性,以及比较它们在疾病和正常个体的差异,判断相关基因位点与疾病发生的相关性。方法选取226例COPD患者作为病例组,同时选147例健康者作为对照组,利用SequenomMassARRAY... 详细信息

目的研究世居喀什的维吾尔族serpine2基因相关位点是否存在基因多态性,以及比较它们在疾病和正常个体的差异,判断相关基因位点与疾病发生的相关性。方法选取226例COPD患者作为病例组,同时选147例健康者作为对照组,利用SequenomMassARRAY SNP技术对serpine2基因进行多态性分析,并且将对COPD病例组及健康对照组实验结果进行SNP位点的哈代平衡(Hardy-Weinberg)卡方检验,并对病例组,对照组中rs16865390不同基因型对PBL的相对危险度分析。结果 serpine2基因rs16865390位点的变异与COPD患病组没有关联性(P>0.05)。结论 rs16865390住点不是世居喀什维吾尔族COPD患者的易感基因位点。

关键词： serpine2 单核酸基因多态性维吾尔族慢性阻塞性肺疾病

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Development and optimization of an antibody array method for potential cancer biomarker detection

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The Journal of Biomedical Research 2011年第1期25卷 63-70页

作者： Shuangshuang Wang Ping Zhao Brian Cao Key Laboratory of Antibody Technology of Ministry of Health Nanjing Medical University Nanjing Jiangsu Province 210029 China Antibody Technology Laboratory Van Andel Research Institute Grand Rapids MI 49503 USA

Biomarkers play an important role in the detection at an early stage of pancreatic cancer. The aim of the present study was to optimize the conditions of antibody arrays for detecting Hippocalcin-like 1 （HPCAL1）, phosphatidylethanolamine binding protein 1 （PEBP1）, lectin galactoside-binding soluble 7 （LGALS7）, and serpin peptidase inhibitor clade E member 2 （serpine2） as biomarkers for pancreatic cancer detection in a single assay and to investigate antibodies’ specificity and cross-reactivity. Capture antibodies against HPCAL1, PEBP1, LGALS7 and serpine2 were printed on nitrocellulose coated glass slides. HPCAL1, PEBP1, LGALS7 and serpine2 proteins with different concentrations were incubated with the capture antibodies at different temperatures for different time periods. Biotinylated detection antibodies recognizing a different epitope on the captured proteins and a secondary detection molecule （Streptavidin-PE） were used to detect fluorescent signals. The arrays showed the strongest signals when the concentration of the capture antibodies was at 500 μg/mL in PBST0.05 （PBS with 0.05% Tween-20）, and the slides were incubated overnight at 4°C. The lowest protein concentration for detection was 2 ng/mL. Each antibody demonstrated high specificity to the corresponding antigen in detecting a mixture of 4 proteins without significant cross-reactivity. The fluorescence and biomarker concentration displayed a linear correlation. The antibody microarray system could be a useful tool for potential biomarker detection for pancreatic cancer.

关键词： cancer biomarker HPCAL1 PEBP1 LGALS7 serpine2 antibody microarray

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