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新型药物筛选系统建立及通过hTERT通路诱导细胞凋亡的新型serm的机制研究

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新型药物筛选系统建立及通过hTERT通路诱导细胞凋亡的新型SERM的...

作者： Koirala,Diwa 上海交通大学

学位级别：硕士

药物筛选是药物研发领域中至关重要的步骤。MTT法是利用化学显色，基于药物对细胞生长繁殖抑制的抗肿瘤药物筛选方法，它作为一种标准检测方法而广泛运用。但是MTT法误差较大，而且耗费时间较长。本文建立了一种新的基于细胞的药物筛选... 详细信息

药物筛选是药物研发领域中至关重要的步骤。MTT法是利用化学显色，基于药物对细胞生长繁殖抑制的抗肿瘤药物筛选方法，它作为一种标准检测方法而广泛运用。但是MTT法误差较大，而且耗费时间较长。本文建立了一种新的基于细胞的药物筛选方法，该方法是通过检测绿荧光蛋白量来评价药物的，简便易操作，节省时间而且数据可靠。我们的研究结果显示，该新方法在细胞生长曲线的准确性和灵敏度，抗肿瘤药物对细胞生长抑制的检测，药物剂量反应以及抗肿瘤药物IC50确定等方面都可以和MTT法媲美，甚至优于MTT法。运用该筛选方法我们筛选得到了一种新的雌激素受体抑制剂——化合物11#,它的细胞毒作用比tamoxifen更强。化合物11#在乳腺癌细胞系MCF7和卵巢癌细胞系SKOV3上都表现出细胞毒性的剂量和时间依赖型。荧光素酶检测显示化合物11#是一个多功能的调节因子，它可以下调由雌激素诱导的tk‐ERE启动子的荧光素酶活性，表明它可以拮抗雌激素以及地塞米松对tk‐GRE启动子的诱导作用。化合物11#能抑制MCF7细胞系中hTERT启动子的活性，而对SKOV3细胞系的hTERT启动子没有作用。免疫印记结果显示用化合物11#处理细胞后hTERT蛋白表达量下降，这一结果与荧光素酶检测结果一致，我们还发现化合物11#处理的MCF7细胞，hTERT蛋白从细胞核转移到细胞质中。而且，该化合物能抑制SKOV3细胞所引起的裸鼠肿瘤的生长。我们所有的研究结果表明化合物11#能调控特定肿瘤细胞系的hTERT表达，并且在乳腺癌和卵巢癌方面能够成为一种很有前景的抗肿瘤药物。

关键词：抗癌药物药物筛选绿色荧光蛋白试验 serm hTERT

核受体共调节蛋白与serm的组织选择性调节

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国外医学（妇产科学分册） 2005年第3期32卷 159-161页

作者：夏贤张绍芬复旦大学附属妇产科医院 200011

选择性雌激素受体调节剂(serm)可以与雌激素受体(ER)结合,在不同靶组织中表现为雌激素激动剂和(或)拮抗剂的作用。核受体(nuclearreceptor熏NR)共调节蛋白主要通过以下几方面在serm的组织选择性调节中起作用:共调节蛋白可以与不同结合态... 详细信息

选择性雌激素受体调节剂(serm)可以与雌激素受体(ER)结合,在不同靶组织中表现为雌激素激动剂和(或)拮抗剂的作用。核受体(nuclearreceptor熏NR)共调节蛋白主要通过以下几方面在serm的组织选择性调节中起作用:共调节蛋白可以与不同结合态的ER相互作用;不同组织共调节蛋白的表达种类和比例不同;同一组织在不同状态下表达和招募的共调节蛋白的种类和比例不同。

关键词：选择性调节核受体共调节蛋白 serm 选择性雌激素受体调节剂 receptor 雌激素激动剂相互作用不同状态拮抗剂靶组织结合态比例

Severe &Moderate BPH Symptoms in Mid-Aged Men Improve with Isoflavonoid-Equol Treatment: Pilot Intervention Study

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Open Journal of Urology 2013年第1期3卷 21-27页

作者： Edwin D. Lephart The Department of Physiology and Developmental Biology Brigham Young University Provo USA

Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the pathological cellular progression of glandular proliferation associated with aging. Current available treatment options for BPH have limitations and various adverse effects. Equol is a polyphenolic/isoflavonoid molecule derived from intestinal metabolism, dairy and dietary plant sources. It has the unique characteristic to bind specifically 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) by sequestering 5α-DHT from the androgen receptor, thus decreasing androgen hormone actions to improve prostate health by acting as a selective androgen modulator (SAM). It also has affinity for estrogen related receptor gamma (ERR-γ) and estrogen receptor beta (ER-β) within the prostate that is known to improve male health via selective estrogen receptor modulatory (serm) activities to decrease inflammation, cellular proliferation and carcinogenesis. We investigated the possible clinical efficacy of equol on the symptoms associated with benign prostatic hyperplasia (BPH) in this study. Materials and Methods: We performed a pilot intervention study evaluating the effects of low dose oral equol supplement (6 mg, twice a day with meals) for 4 weeks in a total of 18 men (49 - 60 years old) with moderate or severe BPH. Subjects included in the study: gave informed consent, underwent a physical examination and verified their BPH symptoms as measured by the International Prostate Symptom Scores (IPSS) and then were assigned to the moderate or severe BPH groups based upon their total IPSS index. All adverse events were reported. The primary efficacy measure was the IPSS parameters comparing baseline to 2 and 4 week IPSS indices. Blood samples were collected at the baseline and 4th week visits that served as secondary efficacy parameters that included testosterone, 5α-DHT and general blood chemistries along with cardiac and hepatic function panels. Results: Low dose equol positively improved moderate to severe BPH symptoms according to the IPSS indices. In moderate

关键词： Isoflavonoid Equol BPH Androgens serm

Review: Anti-Oxidant and Anti-Aging Properties of Equol in Prostate Health (BPH)

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Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases 2014年第1期4卷 1-12页

作者： Edwin D. Lephart The Department of Physiology and Developmental Biology Brigham Young University Provo USA The Neuroscience Center Brigham Young University Provo USA

Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the pathological cellular progression of glandular proliferation associated with aging. The primary changes in prostate disorders are mediated by the conversion of the principle androgen, testosterone, to its more potent metabolite, 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT). However, recent evidence suggests that estrogen hormonal actions via estrogen receptor subtypes also play an important role in BPH. Current pharmaceutical options for BPH have advantages, limitations and adverse effects. Complementary and Alternative Medicine (CAM) treatments for BPH include botanicals such as polyphenols and isoflavones. Equol is a polyphenolic/isoflavonoid molecule derived from intestinal metabolism, dairy and dietary plant sources. Equol has potent anti-oxidant and anti-aging properties to decrease prostatic irritation and potentially neoplastic growth. It has the unique characteristic to bind specifically 5α-DHT by sequestering 5α-DHT from the androgen receptor (AR), thus decreasing androgen hormone actions to improve prostate health by acting as a selective androgen modulator (SAM). It also has affinity for estrogen related receptor gamma (ERR-γ) and estrogen receptor beta (ER-β) within the prostate that is known to improve male health via selective estrogen receptor modulatory (serm) activities to decrease inflammation, cellular proliferation and carcinogenesis. The possible clinical efficacy of equol on the symptoms associated with BPH is presented and the reviewed findings suggest that equol may provide a well-tolerated and rapid beneficial therapy for BPH that can be used alone or in combination with current pharmaceutical therapies. The beneficial clinical efficacy of equol observed may be due to the multiple positive biological actions that are not present in current pharmaceutical treatments.

关键词： Androgens Estrogens Isoflavonoid Equol BPH serm Selective Androgen Modulator (SAM)

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选择性雌激素受体调节剂的筛选及其活性评价

选择性雌激素受体调节剂的筛选及其活性评价

作者：谭乘方华东理工大学

学位级别：硕士

雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)是核受体超家族的成员之一,是一类重要的转录调控因子,是治疗乳腺癌、骨质疏松等疾病的重要药物作用靶标。选择性雌激素受体调节剂在治疗ER相关疾病上具有很高的临床应用价值。我们通过计算机虚拟筛... 详细信息

雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)是核受体超家族的成员之一,是一类重要的转录调控因子,是治疗乳腺癌、骨质疏松等疾病的重要药物作用靶标。选择性雌激素受体调节剂在治疗ER相关疾病上具有很高的临床应用价值。我们通过计算机虚拟筛选和生物实验相结合的手段来寻找新的选择性ER配体。首先我们采用分子动力学结合虚拟筛选的策略,从商业数据库中搜寻选择性ER配体。通过分子动力学模拟得到ER晶体结构的平均平衡构象作为虚拟筛选的结构基础,然后进行三轮基于分子对接的虚拟筛选,最后确定了70个候选化合物。在活性测试中,我们利用ER与其共激活因子的相互作用构建了酵母双杂交系统,通过检测报告基因活性的方式评价待测化合物的活性和作用类型。结果发现,在这70个化合物中至少有18个表现出良好的ER配体活性。其中有两个双效配体：同时表现为ERa拮抗剂及ERp激动剂;还有11个ER激动剂和5个ER拮抗剂,且不少化合物表现出较高的ER亚型选择性。通过细胞转染和报告基因检测实验,我们验证了这些化合物在细胞水平上能够改变ER的转录激活活性。MTT实验表明,具有ER拮抗活性的化合物能够抑制乳腺癌细胞增殖。我们还较深入地探讨了ER拮抗剂JB042对乳腺癌细胞的生长抑制作用。通过western blot和流式细胞周期分析实验,发现JB042可以下调雌二醇诱导的雌激素效应基因cyclin D1的表达,并将细胞周期阻滞于G1期,最终抑制癌细胞增殖。

关键词：雌激素受体 serm 酵母双杂交细胞增殖抑制

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选择性雌激素受体调节剂的作用机制研究近况

天津药学 2003年第6期15卷 49-51页

作者：李小红陈凯李灵芝中国人民武装警察部队医学院天津300162

选择性雌激素受体调节剂 (serm)在不同的靶组织可以表现为雌激素激动剂和 (或 )拮抗剂 ,本文综述了近年来关于 serm结构、ER亚型、共调节子、靶启动子、细胞亚型、细胞内信号通路、雌激素受体相关受体等对

关键词：选择性雌激素受体调节剂雌激素受体 serm ER 拮抗剂生物活性

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绝经期的新疗法

国外医学情报 2004年第10期25卷 9-12页

作者：郭荣惠

传统的绝经后性激素治疗的风险/效益比值并不能被大多数人接受;小剂量雌激素-孕酮疗法(口服或非口服、连续或脉冲式给药)的风险/效益比值相对较好,但尚待进一步验证。具有选择性组织激活作用的类固醇(如替勃龙)可缓解症状并防止骨丢失,... 详细信息

传统的绝经后性激素治疗的风险/效益比值并不能被大多数人接受;小剂量雌激素-孕酮疗法(口服或非口服、连续或脉冲式给药)的风险/效益比值相对较好,但尚待进一步验证。具有选择性组织激活作用的类固醇(如替勃龙)可缓解症状并防止骨丢失,但尚缺乏长期应用的安全性资料。选择性雌激素受体调节剂(serms)单独应用可防止骨丢失(如雷诺昔酚),与雌二醇联用可预防骨质疏松性骨折。serms 对心血管系统的作用正在评估之中。

关键词：新疗法 serm 骨丢失绝经期比值替勃龙长期应用风险效益雷诺

其它——托瑞米芬用于ADT副作用的Ⅲ期试验成功

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国外药讯 2008年第6期 31-32页

作者：黄敏燕（摘）

在Ⅲ期临床试验得到阳性结果后．GTx公司计划于夏天在美国申请serm，Acapodene（toremifene citrate，柠檬酸托瑞米芬）（I）治疗晚期前列腺癌患者在接受雄激素去除疗法（ADT）时产生的副作用。这一在美国和墨西哥开展的为期两年、由138... 详细信息

在Ⅲ期临床试验得到阳性结果后．GTx公司计划于夏天在美国申请serm，Acapodene（toremifene citrate，柠檬酸托瑞米芬）（I）治疗晚期前列腺癌患者在接受雄激素去除疗法（ADT）时产生的副作用。这一在美国和墨西哥开展的为期两年、由1389名患者参加的噩期临床试验达到了其主要终点，即由独立第三方阅片所观察到的新的形态学脊椎骨折。

关键词：托瑞米芬副作用 Ⅲ期试验 ADT Ⅲ期临床试验前列腺癌患者雄激素去除 serm

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雷诺昔芬的研究进展

国外医学（内分泌学分册） 2004年第4期24卷 244-247页

作者：矫杰孟迅吾中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内分泌科100730

雷诺昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,在不同的靶组织分别表现类雌激素样或拮抗雌激素作用。大量临床研究证实其可降低骨转换,增加骨密度,降低骨折危险性,有类雌激素的防止骨质疏松的作用,同时发现雷诺昔芬不诱导子宫内膜增生,尚可降... 详细信息

雷诺昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,在不同的靶组织分别表现类雌激素样或拮抗雌激素作用。大量临床研究证实其可降低骨转换,增加骨密度,降低骨折危险性,有类雌激素的防止骨质疏松的作用,同时发现雷诺昔芬不诱导子宫内膜增生,尚可降低乳腺癌的发生等,因而具有拮抗雌激素的作用。

关键词：雷诺昔芬雌激素受体调节剂靶组织 serm 骨质疏松