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scn8a基因变异相关癫痫的临床表型及遗传学特征研究

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SCN8A基因变异相关癫痫的临床表型及遗传学特征研究

作者：张俊娇重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:分析scn8a基因变异相关癫痫的临床特征,探究基因型-临床表型关系。方法:收集2011年1月至2022年3月就诊于重庆医科大学儿童医院,经基因测序明确为scn8a基因突变的癫痫患儿临床资料。回顾性分析scn8a基因变异相关癫痫患儿的癫痫发作... 详细信息

目的:分析scn8a基因变异相关癫痫的临床特征,探究基因型-临床表型关系。方法:收集2011年1月至2022年3月就诊于重庆医科大学儿童医院,经基因测序明确为scn8a基因突变的癫痫患儿临床资料。回顾性分析scn8a基因变异相关癫痫患儿的癫痫发作特点、诊治经过、影像学特点及预后。采集患儿及其父母外周血,使用靶向捕获二代测序方法进行基因测序,通过计算机软件分析基因突变致病性,并使用SWISS-MODEL、Phyre软件同源建模,Pymol软件预测突变前后蛋白质三维结构变化,进一步探讨基因型与临床表型关系。结果:本研究共收集到scn8a基因变异的癫痫患儿11例,其中男性7例,女性4例,起病年龄为2天～2岁1月(中位年龄为5月),其中新生儿期起病2例(18.2%,2/11例),～6月龄起病共7例(63.6%,7/11例),～2岁1月起病共2例(18.2%,2/11例)。11例患儿可分为中间型癫痫6人,中位起病年龄约为5.8月(3月2天～2岁);发育性癫痫性脑病5人,中位起病年龄为1月(2天～2岁1月)。首次癫痫发作最常见类型为局灶性发作(7例),病程中最常见发作类型为为全身强直-阵挛发作(10例,90.9%),仅有1例患儿为热敏感性癫痫发作。9例患儿为药物难治性癫痫,有效抗癫痫药物主要有奥卡西平、丙戊酸。本研究共发现10种形式scn8a基因错义突变,p.R1872Q,p.R1872W,p.N1877S位于蛋白质C端结构域,是scn8a基因热点突变。5例突变为本文首次报道,分别为p.C146Y,p.A243S,p.E1145D,p.T1455I,p.T1787I,计算机软件与空间结构预测提示这些突变可能通过改变氨基酸和氢键,从而改变蛋白质二级结构影响钠离子通道正常功能导致癫痫发生。结论:scn8a基因突变变异癫痫大部分为药物难治性癫痫,伴有不同程度精神运动发育落后。钠离子通道阻滞剂——奥卡西平治疗通常有效,可作为治疗首选用药。5例错义突变p.C146Y,p.A243S,p.E1145D,p.T1455I,p.T1787I为本研究首次报道,扩大了scn8a致病基因突变谱,为进一步探究基因突变与临床表型关系提供更多病例数。

关键词： scn8a基因癫痫发育性癫痫性脑病(DEE) 良性家族性婴儿癫痫(BFIE)

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scn8a基因突变相关婴儿痉挛症1例

中华实用儿科临床杂志 2021年第7期36卷 540-543页

作者：梁萍甘靖刘瀚旻四川大学华西第二医院儿科四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都610041

为探讨scn8a基因突变相关婴儿痉挛症的临床特点与诊治,选择四川大学华西第二医院2019年9月收治的1例1岁9个月的scn8a基因突变相关婴儿痉挛症患儿,采用回顾性分析方法对其临床表现和诊治过程进行分析。同时复习相关文献,总结scn8a基因突... 详细信息

为探讨scn8a基因突变相关婴儿痉挛症的临床特点与诊治,选择四川大学华西第二医院2019年9月收治的1例1岁9个月的scn8a基因突变相关婴儿痉挛症患儿,采用回顾性分析方法对其临床表现和诊治过程进行分析。同时复习相关文献,总结scn8a基因突变相关婴儿痉挛症的临床特点与诊治要点。本研究系国内首次关于scn8a基因突变相关婴儿痉挛症的报道,且该患儿合并食管裂孔疝,目前在scn8a基因突变患儿中尚未报道过。该例患儿在8月龄抽搐发作后出现了明显的发育倒退,联合应用多种抗癫痫药物效果欠佳,此次发作类型转变为婴儿痉挛症,入院后减停左乙拉西坦,应用促皮质素(ACTH)治疗,痉挛发作逐渐缓解。食管裂孔疝可能是scn8a基因突变的一个表型,该例患儿扩展了scn8a基因表型谱。scn8a基因突变相关癫痫的抗癫痫药物选用钠离子通道阻滞剂治疗有效。scn8a基因突变相关婴儿痉挛症应用ACTH治疗有一定效果。

关键词： scn8a基因婴儿痉挛症癫痫食管裂孔疝

scn8a基因突变相关癫痫性脑病2例报告并文献复习

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临床儿科杂志 2019年第6期37卷 462-465页

作者：姚春美赵荣江邓亚仙任守臣王雅洁杨伟力高宝勤首都医科大学附属北京天坛医院儿科北京100070 北京回龙观医院北京100096

目的探讨scn8a基因突变相关癫痫性脑病的临床特点和诊治。方法回顾分析2例确诊scn8a基因突变相关癫痫性脑病患儿的临床资料,并复习相关文献。结果2例患儿均为男性,均以抽搐起病,同时伴有精神运动发育落后;经基因检测均证实有scn8a基因... 详细信息

目的探讨scn8a基因突变相关癫痫性脑病的临床特点和诊治。方法回顾分析2例确诊scn8a基因突变相关癫痫性脑病患儿的临床资料,并复习相关文献。结果2例患儿均为男性,均以抽搐起病,同时伴有精神运动发育落后;经基因检测均证实有scn8a基因突变。例1患儿生后3.5个月起病后,因左乙拉西坦治疗致发作增加而改用妥泰和中药,但抽搐控制不理想;2岁9个月时抽搐频繁,同时伴有严重的语言和运动发育倒退及吞咽功能差;加用拉莫三嗪口服后发作停止,吞咽功能,以及运动和语言恢复至抽搐频繁发作前水平。例2生后2个月起病后,服用妥泰发作减少,但未完全控制;后突然抽搐频繁,同时因在夏季出汗减少和体温增高,逐渐停用妥泰换用左乙拉西坦,但发作次数有增多趋势;遂停用左乙拉西坦换用丙戊酸钠,抽搐发作减少;联合应用奥卡西平后发作完全控制,随访2年半未再发作;例2患儿自出生至今全面发育落后、吞咽功能差。结论scn8a基因突变所致癫痫起病年龄早,常合并智力障碍/发育迟缓,同时伴有语言落后,发作严重时出现吞咽功能异常;对钠离子通道阻滞剂反应较好。

关键词： scn8a基因癫痫钠离子通道阻滞剂脑病

新生大鼠缺氧缺血性脑病scn8a基因表达及病理学改变

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中国老年学杂志 2013年第14期33卷 3353-3355页

作者：徐辉商云飞张鹏霞欧芹谢宁佳木斯大学黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040

目的探讨新生大鼠缺氧缺血性脑病(HIE)scn8a基因表达的变化规律及其与病理学改变的关系。方法采用Rice法制作新生大鼠HIE动物模型,于不同时间段处死大鼠,提取脑组织。HE染色观察脑组织病理学变化,RT-PCR方法检测脑组织中scn8a基因的表... 详细信息

目的探讨新生大鼠缺氧缺血性脑病(HIE)scn8a基因表达的变化规律及其与病理学改变的关系。方法采用Rice法制作新生大鼠HIE动物模型,于不同时间段处死大鼠,提取脑组织。HE染色观察脑组织病理学变化,RT-PCR方法检测脑组织中scn8a基因的表达情况。结果缺氧缺血时间越长,脑细胞损伤愈明显。scn8a基因表达水平在缺氧缺血3、7 d均升高(Pscn8a基因表达与病理学的变化一致,scn8a基因在HIE的发生过程中发挥重要作用。

关键词：缺氧缺血性脑病 scn8a基因 RT-PCR

scn8a基因突变相关癫痫患儿8例的临床与遗传学特征分析

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中国临床新医学 2021年第12期14卷 1200-1204页

作者：林萌陈琅林泉方琼熊丽君林馨王珏福建医科大学省立临床医学院福建省立医院儿科福州350001 福建医科大学附属闽东医院儿科福安350000

目的分析scn8a基因突变相关癫痫脑病的临床与遗传学特征。方法选择2018年1月至2020年12月福建省立医院儿科收治的scn8a基因突变相关癫痫病患儿8例,均经医学外显子测序及Sanger测序验证。收集其临床病历资料和基因检测结果进行总结分析... 详细信息

目的分析scn8a基因突变相关癫痫脑病的临床与遗传学特征。方法选择2018年1月至2020年12月福建省立医院儿科收治的scn8a基因突变相关癫痫病患儿8例,均经医学外显子测序及Sanger测序验证。收集其临床病历资料和基因检测结果进行总结分析。结果8例患儿起病年龄中位数为6个月,男6例,女2例。癫痫发作类型有7种,3例存在≥3种发作类型。出现言语迟缓5例,肌张力低下4例,共济失调4例,步态障碍2例,智力低下5例。除1例脑电图正常外,其余7例发作间期脑电图异常,主要为多灶性放电。8例均为错义突变,其中未报道突变4例。新发突变5例,遗传杂合突变3例,临床表型各有差异。3例位于结构域C端内的突变,表型也有差异。结论scn8a基因相关癫痫是一种谱系疾病,新发突变可出现轻度温和至重度癫痫脑病表现,遗传杂合突变也可出现癫痫脑病的表现。突变方式与表型无相关性。突变位点在结构域中分布与突变来源及临床表型无关联。

关键词： scn8a基因癫痫脑病基因突变临床特征

RNAi干扰电压门控钠通道scn8a基因对人宫颈癌SiHa细胞侵袭转移的影响

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首都医科大学学报 2012年第3期33卷 350-355页

作者：潘惠艳赵群詹阳赵丽红张卫华吴玉梅首都医科大学附属北京妇产医院中心实验室北京100026 首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科北京100026 首都医科大学附属北京妇产医院病理科北京100026

目的研究scn8a基因(编码Nav1.6亚型钠离子通道蛋白)对人宫颈癌SiHa细胞增生、迁移和侵袭能力的影响。方法采用小干扰RNA技术(small interfering RNA,siRNA)下调人宫颈癌SiHa细胞scn8a基因表达,使用半定量RT-PCR和Westernblotting方法分... 详细信息

目的研究scn8a基因(编码Nav1.6亚型钠离子通道蛋白)对人宫颈癌SiHa细胞增生、迁移和侵袭能力的影响。方法采用小干扰RNA技术(small interfering RNA,siRNA)下调人宫颈癌SiHa细胞scn8a基因表达,使用半定量RT-PCR和Westernblotting方法分别检测siRNA转染细胞后scn8a mRNA和Nav1.6蛋白变化,噻唑蓝比色法检测其对SiHa细胞的增生影响,采用划痕实验、Matrigel侵袭实验观察其对细胞迁移和侵袭能力的影响。结果 siRNA转染SiHa细胞48 h后,scn8a mRNA和Nav1.6蛋白水平分别降低62.7%(P8%(Pscn8a基因的siRNA对SiHa细胞的增生无影响(P>0.05),但可有效抑制细胞迁移达55.6%(Pscn8a的siRNA干扰了电压门控钠通道在宫颈癌SiHa细胞中表达,其对细胞增生无影响,但抑制了细胞的迁移和侵袭能力。

关键词：电压门控钠离子通道 scn8a基因 RNA干扰侵袭宫颈癌

缺氧缺血性脑损伤Na^+通道scn8a基因mRNA表达的变化

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黑龙江医药科学 2011年第2期34卷 53-54页

作者：徐辉商云飞欧芹张鹏霞王昭魏晓东佳木斯大学黑龙江佳木斯154007

新生儿缺氧缺血性脑损伤是由于多种因素导致脑部缺氧和缺血而引起新生儿的中枢神经系统病变,是新生儿期发病率较高并可导致死亡的常见疾病之一。该病预后可能会有后遗症,甚至导致儿童残疾,给家庭和社会造成严重的精神和经济负担。因此,... 详细信息

新生儿缺氧缺血性脑损伤是由于多种因素导致脑部缺氧和缺血而引起新生儿的中枢神经系统病变,是新生儿期发病率较高并可导致死亡的常见疾病之一。该病预后可能会有后遗症,甚至导致儿童残疾,给家庭和社会造成严重的精神和经济负担。因此,对新生儿缺氧缺血性脑损伤的研究成为当前国内外关注的热点。目前,有关于新生儿缺氧缺血性脑损伤的发病原因有许多解释,但仍没有一个令人满意的结论。

关键词：缺氧缺血脑损伤 scn8a基因基因表达 RT-PCR

1例scn8a突变所致患儿癫痫局灶性发作的遗传学分析

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中国优生与遗传杂志 2023年第12期31卷 2525-2529页

作者：成子安段丽芬王晓辉边成褚嘉佑杨昭庆中国医学科学院&北京协和医学院医学生物学研究所医学遗传学研究室云南昆明650118 昆明市儿童医院癫痫中心云南昆明650034

目的探讨1个癫痫患儿的临床表现及遗传学病因。方法收集先证者的临床资料,采用全外显子组测序技术(WES)对先证者以及其双亲的外周血来源DNA进行基因变异检测,筛选患儿致病突变,并通过Sanger DNA测序法进行验证;利用蛋白功能预测软件(SIF... 详细信息

目的探讨1个癫痫患儿的临床表现及遗传学病因。方法收集先证者的临床资料,采用全外显子组测序技术(WES)对先证者以及其双亲的外周血来源DNA进行基因变异检测,筛选患儿致病突变,并通过Sanger DNA测序法进行验证;利用蛋白功能预测软件(SIFT&PROVEAN、POLYPHEN2、MUTATIONTASTER)和DNAMAN软件分别对候选基因突变导致的蛋白功能改变以及蛋白位点保守性进行生物信息学分析,UCSF Chimera(Universityof California,San Francisco Chimera)对突变位置的蛋白结构进行了分析。结果先证者临床表现为癫痫局灶性发作,结构性左侧海马体发育异常。检测出先证者scn8a基因(NM_014191)第10外显子存在c.1243G>A:pE415K的新生杂合突变,该突变位于电压门控通道Nav1.6的拓扑结构域1上,可能会影响神经元活性,钠离子通道失活等,此前未见报道。结论本研究确定了该癫痫局灶性发作患儿的病因为scn8a基因突变,阐释了该患者出现的原因,进一步丰富了癫痫发作的基因突变谱。

关键词：癫痫 scn8a基因基因突变全外显子组测序

钠离子通道相关基因突变致儿童癫痫17例的临床特征及致病基因谱

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安徽医药 2021年第6期25卷 1198-1203页

作者：何娟戴园园徐州医科大学研究生学院江苏徐州221004 徐州医科大学附属医院儿科江苏徐州221000

目的探讨钠离子通道相关基因突变致儿童癫痫的临床特征及致病基因谱。方法收集2017年6月至2019年10月徐州医科大学附属医院靶向捕获二代测序发现钠离子通道相关基因可疑致病性突变,并经Sanger测序验证基因突变来源的儿童癫痫17例,进行... 详细信息

目的探讨钠离子通道相关基因突变致儿童癫痫的临床特征及致病基因谱。方法收集2017年6月至2019年10月徐州医科大学附属医院靶向捕获二代测序发现钠离子通道相关基因可疑致病性突变,并经Sanger测序验证基因突变来源的儿童癫痫17例,进行回顾性总结和分析。结果共检测到5种不同类型突变,其中scn1A 8例(47.06%),scn2A 5例(29.41%),scn1B 1例(5.88%),scn8a 1例(5.88%),scn9A 2例(11.77%);涉及多种突变类型,其中错义突变14例(82.36%),非编码区突变1例(5.88%),剪接位点突变1例(5.88%),移码突变1例(5.88%);3种已报道的致病突变,14种新发现的突变;9例携带遗传性突变,8例新生突变;涉及多种癫痫综合征,对药物的反应也不同。结论癫痫的发生与编码电压门控钠离子通道的基因突变密切相关,轻者表型如热性惊厥,预后较好,重者表型如Dravet综合征等癫痫性脑病可导致病儿死亡。钠离子通道基因突变以scn1A基因突变多见,突变类型以错义突变为主。

关键词：癫痫钠离子通道基因突变 scn1A基因 scn1B基因 scn2A基因 scn8a基因 scn9A基因儿童