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sbi4211通过抑制S100B/RAGE表达减轻gp120诱导的中枢神经损伤

南方医科大学学报 2020年第12期40卷 1693-1702页

作者：杨少杰邓小燕张铁松肖仪彭亮李莉何肖龙魏轶刘利群曹虹龙北国黄胜和南方医科大学公共卫生学院//广东省热带病研究重点实验室//微生物学系广东广州510515 广州医科大学金域检验学院广东广州511436 昆明市儿童医院//云南省儿科研究所//昆明市儿童感染与免疫重点实验室云南昆明650228 广州医科大学附属第五医院检验科广东广州510700 中南大学湘雅二医院儿科湖南长沙410011

目的研究S100B抑制剂sbi4211(heptamidine)在人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)包膜蛋白gp120损伤中枢神经系统的作用。方法通过U251细胞和SH-SY5Y细胞建立非接触式星形胶质细胞-神经元共培养体系,由gp120蛋白处理U251细胞激活神经炎症反应造... 详细信息

目的研究S100B抑制剂sbi4211(heptamidine)在人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)包膜蛋白gp120损伤中枢神经系统的作用。方法通过U251细胞和SH-SY5Y细胞建立非接触式星形胶质细胞-神经元共培养体系,由gp120蛋白处理U251细胞激活神经炎症反应造成神经元损伤,体外水平探讨sbi4211在gp120诱导的中枢神经毒性中的作用;体内实验中,以8月龄gp120转基因小鼠模拟HIV相关神经认知障碍(HAND)模型,实验分为对照组、gp120组以及gp120+sbi4211组(sbi4211处理组)。采用CCK-8、流式细胞术检测神经元活性及凋亡情况,ELISA检测S100B及炎症因子IL-6、TNF-α表达水平,Western blot和免疫组织化学染色分析RAGE、GFAP、NeuN、Syn、MAP-2蛋白表达情况。结果体外实验结果显示sbi4211可以显著抑制gp120刺激后U251细胞S100B、RAGE的表达(Psbi4211显著降低gp120转基因小鼠S100B、RAGE表达及炎症水平(Psbi4211可能通过下调S100B/RAGE表达,抑制gp120引发的神经炎症反应,继而阻断gp120的中枢神经毒性作用。

关键词： HIV-1 gp120 HAND sbi4211 S100B/RAGE

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宿主钙结合蛋白S100B介导HIV-1 gp120损伤中枢神经系统的作用和机制研究

宿主钙结合蛋白S100B介导HIV-1 gp120损伤中枢神经系统的作用和机...

引用

作者：魏轶南方医科大学

学位级别：硕士

一、研究背景和目的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)包膜蛋白gp120诱导的神经毒性是导致HIV相关神经认知障碍(HAND)发病的主要因素。尽管鸡尾酒疗法已被广泛应用,但是感染晚期造成的脑损伤依然是艾滋病防治热点。S100B蛋白隶属于S100蛋白家族... 详细信息

一、研究背景和目的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)包膜蛋白gp120诱导的神经毒性是导致HIV相关神经认知障碍(HAND)发病的主要因素。尽管鸡尾酒疗法已被广泛应用,但是感染晚期造成的脑损伤依然是艾滋病防治热点。S100B蛋白隶属于S100蛋白家族,是一种具备广泛生物特性,并富集在中枢神经系统胶质细胞内的钙结合蛋白。该蛋白对神经元具有双向调节作用,低浓度时,细胞外的S100B对神经元具有一定的营养作用,而高浓度时,S100B则具有神经毒性。因此,普遍将S100B视为神经损伤的一个分子标记物。目前研究表明,HIV-1 gp120蛋白在损伤中枢神经系统在过程中均提示有S100B的参与。因此,本研究目的是,探索S100B在gp120HIV-1神经系统损伤中的作用及其作用机制,为治疗HIV-1感染引起的艾滋病脑病提供防治依据。二、研究方法与结果本实验用U251细胞以及sh-sy5y细胞构建体外模型,8月龄gp120转基因C57小鼠模拟体内HAND模型,以正常C57小鼠作为对照,将其分为三组,对照组、gp120组以及S100B抑制剂给药组。1、体外单独培养U251,ELISA检测S100B蛋白的表达与gp120蛋白处理呈时间/浓度-依赖关系,WB实验证明期间伴随RAGE表达的变化。2、构建U251与神经元细胞共培养模式,经过细胞凋亡以及神经元完整性检测,ELISA试剂盒测定发现细胞中炎症因子IL-6、TNF-α分泌增加,结果表明gp120蛋白刺激下的S100B可以造成神经元损伤。3、建立S100B抑制剂的浓度/时间-效应关系,通过同样的检测方法发现在上述共培养模型中S100B抑制剂可以很大程度上降低炎症水平从而保护神经元。4、通过免疫组化、免疫印迹分析等检测证实gp120 Tg小鼠与WT小鼠中S100B表达水平与神经炎症及脑损伤程度具有相关性。5、同样的方法发现给药组小鼠(抑制剂sbi4211)与gp120组小鼠相比,S100B的蛋白表达量显著降低,神经炎症与脑损伤程度得到一定程度的改善,并伴随RAGE表达量的下调。三、结论1、gp120蛋白能够诱导星形胶质细胞的增生,促进S100B蛋白的表达,并且伴随神经元细胞的损伤;2、S100B抑制剂sbi4211可以抑制gp120蛋白刺激下的S100B蛋白表达,从而对神经元具有保护作用;3、S100B抑制剂sbi4211可以减少小鼠S100B的表达,降低神经炎症水平,减缓gp120转基因小鼠脑损伤的进程,作用机制可能与RAGE的下调有关。

关键词： HIV-1 gp120 S100B 脑损伤 S100B抑制剂 sbi4211

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