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sphingosine-1-phosphate,a novel TREM2 ligand,promotes microglial phagocytosis to protect against ischemic brain injury

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Acta pharmaceutica sinica B 2022年第4期12卷 1885-1898页

作者： Tengfei Xue Juan Ji Yuqin sun Xinxin Huang Zhenyu Cai Jin Yang Wei Guo Ruobing Guo Hong Cheng Xiulan sun Department of pharmacology Neuroprotective Drug Discovery Key LaboratoryJiangsu Key Laboratory of NeurodegenerationNanjing Medical UniversityNanjing 211166China Nanjing University of Chinese Medicine the Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese MedicineNanjing 210004China The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Nanjing 210029China

The mechanism of sphingosine-1-phosphate(S1P)-mediated phagocytosis remains unknown.Here,we found that S1P or FTY720(an analog of S1P)promoted microglial phagocytosis in stroke independent of S1PRs.First,we used computer simulation of molecular docking to predict that S1P might be a ligand for triggering receptor expressed on myeloid cells 2(TREM2).Next,microscale thermophoresis(MsT),surface plasmon resonance(spR)and liquid chromatography–tandem mass spectrometry(LC–Ms/Ms)were performed to reveal that S1P was a novel TREM2 ligand.Then,we confirmed the pro-phagocytosis of S1P targeting in Trem2-Dap12 transfected CHO cells and TREM2 knockdown microglia.point mutation analysis showed that D104 was the critical binding residue.Trem2^(−/−)mice were used to demonstrate the role of S1P-induced phagocytosis targeting on TREM2 in protecting against ischemic brain injury.Finally,further studies revealed that apolipoprotein E(ApOE)loaded with S1P was released by microglia and bound to apoptotic neurons via LDL receptor related protein 1B(LRp1B)and thereby induced microglia to phagocytose apoptotic neurons.Overall,the present work reveals for the first time that S1P acts as a novel endogenous ligand of TREM2 to effectively promote microglial phagocytosis.Our findings provide a new lead compound for developing immunomodulator targeting on TREM2.

关键词： S1P TREM2 Microglia phagocytosis stroke ApOE LRp1B Apoptotic neurons

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KLF2调控S1P1~S1P5对类中性粒细胞迁移的作用机制

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中国呼吸与危重监护杂志 2023年第2期22卷 124-128页

作者：石丹丹朱黎明长沙市第四医院湖南长沙410006 湖南省人民医院湖南长沙410002

目的研究KLF2是否通过调控S1P1~S1P5影响类中性粒细胞迁移。方法构建携带有si RNA的慢病毒载体,特异性沉默KLF2基因,利用细胞迁移实验检测类中性粒细胞迁移情况,利用蛋白印迹法、实时pCR分别检测KLF2、S1P1~S1P5蛋白和m RNA表达情况。结... 详细信息

目的研究KLF2是否通过调控S1P1~S1P5影响类中性粒细胞迁移。方法构建携带有si RNA的慢病毒载体,特异性沉默KLF2基因,利用细胞迁移实验检测类中性粒细胞迁移情况,利用蛋白印迹法、实时pCR分别检测KLF2、S1P1~S1P5蛋白和m RNA表达情况。结果(1)KLF2病毒干扰组较空白组、空载病毒组,迁移率明显减少(pS1P从0μmol/L至0.1μmol/L,随着浓度的增加,各组类中性粒细胞迁移率都明显增加(pS1P从0.1μmol/L至0.4μmol/L,随着浓度的增加,各组类中性粒细胞迁移率基本相同(p>0.05);(2)KLF2病毒干扰组与空白组、空载病毒组比较,S1P1蛋白及m RNA相对表达量减少(pS1P2、S1P3、S1P4、S1P5 m RNA表达量无差异(p>0.05)。结论S1P对类中性粒细胞迁移的最佳浓度为0.1μmol/L;KLF2通过正调控S1P1表达,促进类中性粒细胞迁移;在类中性粒细胞中KLF2不调控S1P2~S1P5表达。

关键词： KLF2 S1P1~S1P5 S1P 类中性粒细胞迁移

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sphK1缺失对小鼠足月分娩和Lps诱导早产的影响

SphK1缺失对小鼠足月分娩和LPS诱导早产的影响

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作者：冯豆中南大学

学位级别：硕士

背景与目的:早产是指妊娠达到28周但不足37周分娩,是一种由多种原因所引起的综合征。现阶段由于未能详尽地揭示分娩启动的原因及调控因素,故缺乏有效的预测和治疗手段。炎症的发生可能是引发足月产和早产的共同因素。中性粒细胞和巨噬... 详细信息

背景与目的:早产是指妊娠达到28周但不足37周分娩,是一种由多种原因所引起的综合征。现阶段由于未能详尽地揭示分娩启动的原因及调控因素,故缺乏有效的预测和治疗手段。炎症的发生可能是引发足月产和早产的共同因素。中性粒细胞和巨噬细胞通过释放炎性细胞因子参与分娩过程。1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)由鞘氨醇激酶(sphingosine Kinase)的两种异构体sphK1和sphK2产生。S1P是一种关键的炎症信号分子,但目前S1P在足月分娩以及早产中的作用仍缺乏系统的研究。因此本研究通过探索sphK1缺失对小鼠足月分娩和脂多糖(Lipopolysaccharide,Lps)诱导早产的影响来阐明S1P在分娩启动中的关键作用。研究方法:构建野生型小鼠(Wildtype,WT)和sphK1母体缺失小鼠孕晚期至临产模型和Lps诱导早产模型,观察妊娠时长、胎儿、胎盘重量,利用流式细胞术探究妊娠组织中性粒细胞、巨噬细胞的变化,实时荧光定量聚合酶链式反应(Reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction,RT-qpCR)检测中性粒细胞趋化因子 CXC 配体 1(Chemokine C-X-C motif ligand,CXCL1)和 CXCL2 以及巨噬细胞趋化因子巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage-stimulating factor,M-CsF)和 CC 配体 2(Chemokine C-C motif ligand,CCL2)的改变,蛋白质免疫印迹技术(Western blot,WB)检测环氧合酶2(Cyclooxygenase-2,COX2)和核因子 κ B(Nuclear factor kappa-B,NF-κ B)的变化。研究结果:1.在WT小鼠临产时妊娠组织sphK1和sphK2蛋白表达均减少。临产时妊娠组织中性粒细胞浸润增加,CXCL1和CXCL2表达增加。巨噬细胞临产时浸润减少,在子宫肌中M-CsF表达减少,在蜕膜和胎盘中M-CsF表达增加,而CCL2 mRNA在妊娠组织中表达均增加。2.sphK1-/-小鼠在妊娠时长、胎儿、胎盘重量与WT小鼠比较均无明显差异。sphK1-/-小鼠临产时子宫肌中性粒细胞浸润增加,CXCL1和CXCL2表达增加,与WT小鼠变化一致;巨噬细胞无显著变化,M-CsF和CCL2表达无明显改变。在蜕膜中,临产时中性粒细胞浸润减少,CXCL1和CXCL2表达相应减少;巨噬细胞无明显变化,但M-Cs表达增加,CCL2表达减少。在胎盘中,中性粒细胞浸润减少,CXCL1和CXCL2表达减少;巨噬细胞无明显变化,M-Cs表达增加。相比WT小鼠,sphK1-/-小鼠临产时在妊娠组织中巨噬细胞未降低,COX2蛋白表达无明显变化。3.WT小鼠腹腔注射Lps(0.25mg/kg)后均在24h内分娩。Lps诱导WT小鼠子宫肌和胎盘sphK1蛋白表达增加。Lps导致妊娠组织中性粒细胞浸润增加,CXCL1和CXCL2表达增加;巨噬细胞浸润减少,子宫肌M-CsF表达减少,CCL2表达增加。蜕膜和胎盘中M-CsF和CCL2无显著变化。Lps诱导子宫肌COX2蛋白显著增加和NF-κB激活。4.sphK1-/-小鼠腹腔注射Lps(0.25mg/kg)后只有20%小鼠在24h内分娩,显著低于WT小鼠早产率。sphK1-/-小鼠胎儿和胎盘重量和WT小鼠注射Lps相比显著增加。Lps导致sphK1-/-小鼠子宫肌中性粒细胞浸润增加,CXCL1和CXCL2表达增加;巨噬细胞无明显改变,CCL2表达增加。胎盘中性粒细胞浸润减少,巨噬细胞浸润增加,炎性趋化因子无明显改变。蜕膜中性粒细胞和巨噬细胞及其趋化因子均无显著改变。Lps诱导sphK1-/-小鼠COX2蛋白表达增加,NF-κ B未激活。与WT小鼠注射Lps相比,sphK1-/-小鼠注射Lps后妊娠组织中性粒细胞占比较高,巨噬细胞占比较低。结论:1.sphK1缺失小鼠分娩时妊娠组织中性粒细胞和巨噬细胞浸润与WT小鼠有所不同,但不影响正常妊娠时长。2.sphK1缺失阻断早产可能与妊娠组织巨噬细胞无显著变化,NF-κ B未激活有关。3.足月分娩和Lps诱导早产分娩发动炎症激活通路可能不同。图26幅,参考文献75篇

关键词： sphK1 S1P 早产 Lps 免疫微环境

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S1P/S1PR1对大鼠心肌梗死边缘区血管新生的影响及其机制研究

S1P/S1PR1对大鼠心肌梗死边缘区血管新生的影响及其机制研究

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作者：雷偲南华大学

学位级别：硕士

心肌梗死(Myocardial infarction,MI)是指由各种因素引起的冠状动脉堵塞导致心肌组织因缺血缺氧而坏死。经过长时间的发展,缺血区域的心肌组织转化为纤维瘢痕组织,最终引发心力衰竭。促进心肌梗死边缘区血管新生可以通过减小心肌纤维化... 详细信息

心肌梗死(Myocardial infarction,MI)是指由各种因素引起的冠状动脉堵塞导致心肌组织因缺血缺氧而坏死。经过长时间的发展,缺血区域的心肌组织转化为纤维瘢痕组织,最终引发心力衰竭。促进心肌梗死边缘区血管新生可以通过减小心肌纤维化的面积改善心脏功能。1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)是一种具有生物活性的脂质,通过结合并激活其受体S1PR1(S1P Receptor 1,S1PR1)促进血管新生,但S1P/S1PR1对心肌梗死的影响及其作用机制仍不明确。腺病毒基因Bcl-2同源蛋白(B-cell leukemia/lymphoma2/adenovirus E1B interacting protein 3-like,BNIp3L)是一种线粒体外膜蛋白,通过介导线粒体自噬减轻组织的缺血性损伤。本研究证明S1P/S1PR1通过促进BNIp3L介导的线粒体自噬降低内皮细胞中活性氧簇(Reactive oxygen species,ROs)的水平,进而促进心肌梗死边缘区血管新生,改善心脏功能。第一部分S1PR1激动剂对心肌梗死大鼠的影响目的:建立大鼠心肌梗死模型,观察S1PR1激动剂对心肌梗死大鼠的影响。方法:将sD大鼠随机分为sham组、MI组和MI+sEW2871组,使用S1PR1激动剂sEW2871处理MI+sEW2871组大鼠4周。通过超声心动图检测大鼠心脏功能;免疫组织化学染色检测S1PR1的表达;大鼠心脏取材,拍照观察各组大鼠心脏的整体情况;通过TTC染色、Masson染色和HE染色观察心肌梗死的面积和纤维化程度;分别使用免疫组织化学染色和免疫组织荧光染色的方法检测心肌梗死边缘区VEGF、CD31和BNIp3L的表达情况。结果:超声心动图检测显示S1PR1激动剂改善大鼠心肌梗死后的心脏功能;免疫组织化学结果显示S1PR1激动剂促进大鼠心肌梗死边缘区S1PR1的表达;大鼠心脏整体图显示:sham组心脏无明显异常,MI组心脏心肌梗死区的室壁向外膨出形成室壁瘤,MI+sEW2871组心脏心肌梗死区的室壁未见明显向外膨出;TTC染色、Masson染色和HE染色结果表明S1PR1激动剂减小心肌梗死面积和心肌纤维化面积;免疫组织化学和免疫荧光结果显示S1PR1激动剂促进大鼠心肌梗死边缘区的组织中VEGF、CD31和BNIp3L的表达,且CD31和BNIp3L共定位。小结:在大鼠心肌梗死模型中,S1PR1激动剂上调BNIp3L的表达水平,促进心肌梗死边缘区血管新生,减小心肌纤维化面积,改善心脏功能。第二部分S1P/S1PR1通过上调BNIp3L介导的线粒体自噬促进HUVECs迁移和管形成目的:探究S1P/S1PR1对缺氧环境下HUVECs迁移和管形成的影响及其机制。方法:将HUVECs分为Control组和Hypoxia组,通过基质胶实验观察低氧处理对HUVECs管形成的影响;通过透射电镜观察低氧处理后HUVECs的线粒体自噬情况;通过Western blot检测BNIp3L、自噬底物p62和自噬相关蛋白LC3的含量。使用S1P和S1PR1激动剂sEW2871处理低氧环境下的HUVECs,将HUVECs分为Control组、Hypoxia组、Hypoxia+S1P组、Hypoxia+sEW2871组和Hypoxia+S1P+sEW2871组,通过Western blot检测BNIp3L、p62和LC3的表达情况。将HUVECs分为Control组、Hypoxia组、Hypoxia+S1P组、Hypoxia+S1P+sEW2871组和Hypoxia+S1P+sEW2871+氯喹(Chloroquine,CQ)组,观察用CQ阻断线粒体自噬对HUVECs的ROs水平、细胞迁移和管形成的影响。结果:低氧促进HUVECs管形成及BNIp3L介导的线粒体自噬;在低氧环境下,S1P/S1PR1促进HUVECs中BNIp3L和自噬相关蛋白的表达;S1P/S1PR1促进低氧诱导的HUVECs迁移和管形成;在缺氧环境中,S1P/S1PR1降低HUVECs的ROs水平,使用CQ阻断线粒体自噬可以抑制S1P/S1PR1降低HUVECs中ROs水平的作用。小结:低氧激活BNIp3L介导的线粒体自噬并诱导HUVECs管形成。此外,在低氧环境下,S1P/S1PR1通过上调BNIp3L介导的线粒体自噬降低HUVECs的ROs水平,进而促进HUVECs迁移和管形成。结论1.S1PR1激动剂通过促进心肌梗死边缘区的血管新生改善心脏功能。2.在低氧环境下,S1P/S1PR1通过上调BNIp3L介导的线粒体自噬降低ROs水平,进而促进HUVECs迁移和管形成。

关键词： S1P S1PR1 BNIp3L 线粒体自噬血管新生

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S1P通过S1PR-3/pI3K促进少突胶质前体细胞增殖机制的研究

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基因组学与应用生物学 2018年第8期37卷 3635-3640页

作者：高晓燕姜露徐丹张文锦唐勇彭彦重庆医科大学基础医学院重庆400016 重庆医科大学附属第一医院重庆400016

探讨鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate,S1P）对少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells,OpCs）的影响及其作用机制。使用p3sD乳鼠构建OpCs原代培养体系,运用倒置相差显微镜、CCK-8、流式细胞术（FCM）、Ed U及Western blotting检测细胞增殖情况和蛋白表达量。结果证实S1P能促进OpCs增殖,并且随着S1P浓度升高呈上升趋势,在10滋mol/L时细胞增殖能力最佳;其增殖机制是通过与S1PR-3结合,激活pI3K/p-ERK信号通路,使s期细胞比例上调。OpCs可增殖、迁移和分化到损伤部位进行抗髓鞘修复,因此关于OpCs增殖的深入研究对于脱髓鞘疾病的临床治疗具有重大意义。

关键词： OpCs增殖 S1P S1PR-3

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S1P对慢性阻塞性肺疾病大鼠caspase-3、ERK及肺动脉平滑肌细胞的影响

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西部医学 2022年第1期34卷 28-32,39页

作者：李点郑正江叶舟湖南省胸科医院综合科湖南长沙410003

目的探讨S1P对慢性阻塞性肺疾病(COpD)大鼠caspase-3、ERK及肺动脉平滑肌细胞的影响。方法建立COpD大鼠模型,12周的清洁级健康雄性sD大鼠60只平均分为对照组、COpD组和S1P组。比较3组大鼠右心室收缩压(pVsp)和右心室肥大指数(RVMI),HE... 详细信息

目的探讨S1P对慢性阻塞性肺疾病(COpD)大鼠caspase-3、ERK及肺动脉平滑肌细胞的影响。方法建立COpD大鼠模型,12周的清洁级健康雄性sD大鼠60只平均分为对照组、COpD组和S1P组。比较3组大鼠右心室收缩压(pVsp)和右心室肥大指数(RVMI),HE染色比较大鼠肺组织病理改变,TUNEL检测肺动脉平滑肌细胞的凋亡情况,蛋白质印记检测COpD大鼠caspase-3蛋白和ERK蛋白的表达。结果COpD组大鼠肺功能FEV0.3/FVC、Cdyn值明显低于对照组,RI值高于对照组(均pS1P组FEV0.3/FVC、Cdyn值显著升高,RI值明显降低(均ppD组大鼠RVsp值和RVMI显著升高(均pS1P组大鼠RVsp值和RVMI明显低于COpD组(均ppD组大鼠肺组织形态明显恶化,且肺动脉平滑肌细胞发生大量的凋亡;干预后的S1P组大鼠肺组织得到了明显的改善,且肺动脉平滑肌细胞凋亡指数较COpD组得到了明显抑制(ppD组大鼠caspase-3蛋白表达显著升高,p-ERK蛋白表达显著降低(ppD组相比,S1P组大鼠caspase-3蛋白得到了显著抑制,且p-ERK蛋白表达明显升高(pS1P可抑制COpD大鼠caspase-3蛋白的表达,激活ERK蛋白的表达,并且对肺动脉平滑肌细胞的凋亡有一定的促进作用。

关键词： S1P 慢性阻塞性肺疾病 caspase-3 ERK 肺动脉平滑肌细胞

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RIsK信号通路在1-磷酸鞘氨醇后适应减轻心肌细胞缺氧/复氧损伤中的作用

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中国药理学通报 2015年第2期31卷 181-185页

作者：王雨晴吴艳娜李欣尹永强康毅娄建石温克天津医科大学基础医学院药理学教研室天津300070

目的研究再灌注损伤挽救激酶(reperfusion injury salvage kinase,RIsK)信号通路在1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)后适应减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤中的作用。方法将H9c2细胞随机分为7组,即(1)正常对照组(C);(2)缺氧/复氧组(H/R);(3)S1P组;(4)S1P+LY294002组(S1P+LY);(5)LY组;(6)S1P+pD98059组(S1P+pD);(7)pD组。采用MTT法测定各组细胞存活率;比色法测定丙二醛(MDA)含量、总超氧化物歧化酶(TsOD)和锰超氧化物歧化酶(Mn-sOD)活力;采用激光共聚焦显微镜技术检测细胞内游离钙离子浓度变化;流式细胞仪检测心肌细胞凋亡率;Western blot法测定Akt和ERK1/2蛋白的磷酸化水平。结果与H/R组比较,S1P组可明显增加H9c2细胞缺氧/复氧损伤后细胞存活率及凋亡率,增加TsOD及Mn-sOD活力,降低MDA含量,降低钙离子浓度,增加Akt和ERK1/2磷酸化水平,而pI3K/Akt信号通路阻断剂LY294002或ERK1/2阻断剂pD98059可阻断S1P对H9c2的上述作用。结论 S1P能够减轻H9c2细胞缺氧/复氧损伤,加入pI3K/Akt抑制剂LY294002和ERK1/2抑制剂pD98059均使S1P的保护作用被取消,表明S1P通过RIsK信号通路发挥抗H9c2细胞缺氧/复氧损伤作用。

关键词： S1P 缺氧/复氧 H9c2细胞 pI3K/Akt ERK1/2 RIsK

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1-磷酸鞘氨醇葡萄糖依赖性促进大鼠胰岛素分泌及机制研究

1-磷酸鞘氨醇葡萄糖依赖性促进大鼠胰岛素分泌及机制研究

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作者：路志红山西医科大学

学位级别：硕士

目的:1-磷酸鞘氨醇(S1P)是通过鞘氨醇激酶(sph K)催化而形成的鞘氨醇磷酸化代谢产物,具有调节从细胞分化到细胞凋亡的多种细胞功能,并且能够对代谢性疾病、器官移植、多发性硬化症、癌症、神经炎症产生有益的影响,研究表明S1P具有促胰... 详细信息

目的:1-磷酸鞘氨醇(S1P)是通过鞘氨醇激酶(sph K)催化而形成的鞘氨醇磷酸化代谢产物,具有调节从细胞分化到细胞凋亡的多种细胞功能,并且能够对代谢性疾病、器官移植、多发性硬化症、癌症、神经炎症产生有益的影响,研究表明S1P具有促胰岛素分泌,减少β细胞凋亡,改善β细胞功能的作用。然而,S1P促进胰岛素分泌的电生理机制和特征仍不清楚。本课题研究了S1P对大鼠胰岛胰岛素分泌的影响及其电生理机制,以及S1P对小鼠在体血糖的影响,此外,我们还探索了与这些效应相关的细胞信号通路,为探索S1P的降糖机制提供理论依据与实验数据支持。方法:(1)正常雄性Wistar大鼠,断头处死后,胶原酶p溶液经胆总管匀速注入胰腺,分离得到的胰腺组织在37°的水温下消化15分钟,采用密度梯度离心发获取大鼠胰岛,加DispaseⅡ进一步消化得到胰岛β细胞。(2)胰岛素分泌实验,在不同糖浓度条件下,观察S1P对胰岛β细胞胰岛素分泌的影响,特异性信号通路阻断剂对胰岛β细胞胰岛素分泌的影响。(3)膜片钳实验,探讨S1P对β细胞动作电位时程、电压依赖性钙通道电流的影响,S1P和特异性信号通路阻断剂对β细胞电压依赖性钾通道的影响,S1P对CHO细胞电压依赖性钾通道的影响。(4)c AMp测定,利用放射免疫方法研究S1P对大鼠胰岛β细胞内c AMp水平的影响。(5)应用Ca特异的荧光染料Fura-2 AM孵育大鼠胰岛β细胞,研究S1P对胰岛β细胞内Ca水平的影响。(6)应用CCK8法检测S1P对高糖高脂诱导的INs-1细胞和CHO-Kv2.1细胞增殖生存的影响,研究S1P影响β细胞增殖生存的可能机制。(7)应用C57BL/6小鼠行葡萄糖耐量实验(OGTT)检测各个时间点的血糖水平,应用ELIsA方法检测各个时间点血浆胰岛素分泌水平。结果:(1)在2.8mmol/L的低糖浓度条件下,不同浓度的S1P(5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L)对大鼠胰岛素均无影响,在16.7mmol/L的高糖浓度条件下,S1P(5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L)以剂量依赖性的方式明显促进大鼠胰岛素分泌。(2)S1P能够延长β细胞的动作电位时程,抑制电压依赖性钾(Kv)通道。(3)以Forskolin为阳性对照药物,S1P抑制了细胞内c AMp的生成。(4)S1P升高了β细胞内Ca水平,但没有明显激活电压依赖性钙通道(VDCC)。(5)S1P主要通过细胞外Ca内流,而不是释放细胞内Ca储备来升高Ca水平。(6)通过CHO-Kv2.1细胞,发现S1P并不是直接抑制Kv通道。(7)S1P通过pLC/pKC信号转导通路抑制Kv通道电流,促进胰岛素分泌。(8)S1P能够改善高糖高脂诱导的INs-1细胞的活力,对INs-1细胞有保护作用。(9)S1P不能改善高糖高脂诱导的CHO-Kv2.1细胞的活力,对CHO-Kv2.1细胞无明显保护作用。(10)S1P能够增加C57BL/6小鼠的血浆胰岛素水平,并能降低C57BL/6小鼠的血糖水平。结论:在高糖浓度条件下,S1P能够以剂量依赖性的方式明显促进大鼠胰岛素分泌。S1P通过pLC/pKC信号转导通路抑制Kv通道电流,促进胰岛素分泌。S1P升高了β细胞内Ca水平,但没有明显激活电压依赖性钙通道(VDCC)。S1P能够改善高糖高脂诱导的INs-1细胞的活力,对INs-1细胞有保护作用。S1P能够促进C57BL/6小鼠的胰岛β细胞的胰岛素分泌,并能改善C57BL/6小鼠的糖耐量。此外,本研究表明S1P受体可能是治疗2型糖尿病的潜在作用靶点,为探索潜在的糖尿病治疗新方案提供实验数据和理论线索。

关键词： S1P 胰岛素分泌电压依赖性钾(Kv)通道 pLC/pKC cAMp

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FTY720对输血相关急性肺损伤的作用机制初探

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中国输血杂志 2023年第5期36卷 403-410页

作者：周亚玲李玲田力王珏何芮刘忠中国医学科学院北京协和医学院输血研究所四川成都610052 中国医学科学院输血不良反应研究实验室安徽医科大学第一附属医院输血科

目的探讨不同剂量芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)对非抗体介导的输血相关急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury,TRALI)的作用及机制。方法采用脂多糖(lipopolysaccharide,Lps)预刺激,不同保存天数的血小板(platelet,plt)进行二次打击的方法构建TRALI小鼠模型,通过肺组织匀浆中蛋白浓度、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,Mpo)活性、肺组织湿干重比(wet/dry weight ratio,W/D比值)、肺组织损伤评分及病理切片判断建模是否成功,检测不同保存天数血小板中的神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)含量。Lps注射1h后给予不同剂量的FTY720以探讨FTY720在TRALI中的作用。通过WB分析血管内皮钙黏蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)、密闭蛋白1(zonula occludens-1,ZO-1)的表达水平以研究FTY720的作用机制。结果输注保存5 d plt(d5 plt组)的小鼠表现出TRALI的典型症状,肺组织匀浆蛋白浓度(6546.38±409.50)μg/mL、MpO活性(49.38±4.43)U/L、W/D比值4.79±0.21、肺组织损伤评分7.24±0.38与其余各组的差异均具统计学意义(pS1P含量逐渐降低,两者的比例失衡。d5 plt的神经酰胺含量(58.37±5.69)μmol/L、S1P含量(149.81±4.86)nmol/L与其余各组的差异均具统计学意义(p1)。FTY720预防给药后,1 mg/kg FTY720对TRALI小鼠无明显作用,其肺组织匀浆蛋白浓度(6170.26±545.50)μg/mL、MpO活性(45.97±4.79)U/L、W/D比值4.88±0.25、肺组织损伤评分7.92±0.65均显著高于正常组和Lps对照组(p1)。低剂量(0.5、0.2、0.1mg/kg)FTY720组则可缓解肺损伤,其蛋白浓度、MpO活性、W/D比值、肺组织损伤评分均显著低于d5 plt组(p1 mg/kg FTY720组的VEcadherin表达水平显著低于正常组和Lps对照组(p1mg/kg)FTY720组VE-cadherin、ZO-1的表达水平均显著高于d5 plt组(pps一次打击,d5 plt二次打击,成功建立了TRALI小鼠模型。低剂量的FTY720(0.5、0.2、0.1mg/kg)对TRALI具有保护作用,高剂量的FTY720(1mg/kg)则可能加重TRALI的症状。这种保护作用可能一定程度上依赖于VE-cadherin和ZO-1的表达。

关键词： FTY720 输血相关急性肺损伤神经酰胺 S1P

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1-磷酸鞘氨醇与相关疾病的研究进展

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生理科学进展 2019年第3期50卷 200-204页

作者：张婧瑶刘卫东刘函晔李良昌延光海刘恒辰崔弘延边大学医学院延吉133002 哈尔滨医科大学附属第二医院普外科哈尔滨150000

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)是一种重要的生物活性鞘脂类代谢物,其介导的细胞传导途径(sphK-S1P-S1PRs信号通路)参与各种生理病理过程,调节人体生长发育。现发现5种S1P受体(S1PR1-S1PR5)广泛分布于人体各个组织,其形成... 详细信息

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)是一种重要的生物活性鞘脂类代谢物,其介导的细胞传导途径(sphK-S1P-S1PRs信号通路)参与各种生理病理过程,调节人体生长发育。现发现5种S1P受体(S1PR1-S1PR5)广泛分布于人体各个组织,其形成的交联信号通路影响着细胞的迁移、粘附、存活和增殖,并干预着肿瘤、糖尿病、心血管疾病等诸多疾病的发生发展过程。因而S1PRs的研究对治疗疾病提供了新的靶点和方向,将其应用于临床,实施个体化治疗方案,成为当今热门的研究课题之一。

关键词： S1P S1PRs sphK-S1P-S1PRs信号通路疾病 S1P受体调节剂

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