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胸腺肽alpha-1长效注射微球的研究

胸腺肽alpha-1长效注射微球的研究

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作者：朱艳第二军医大学

学位级别：硕士

胸腺肽α(thymosin α,简称Tα)是含有28个氨基酸的酸性多肽,具有乙酰化的氨基端。它最早是由牛胸腺中提取的一种称为胸腺组分5中分离出来的多肽,普遍存在于哺乳动物的各种组织细胞中,具有极强的提高免疫功能的活性。它可诱导T细胞表面... 详细信息

胸腺肽α(thymosin α,简称Tα)是含有28个氨基酸的酸性多肽,具有乙酰化的氨基端。它最早是由牛胸腺中提取的一种称为胸腺组分5中分离出来的多肽,普遍存在于哺乳动物的各种组织细胞中,具有极强的提高免疫功能的活性。它可诱导T细胞表面标志的产生,诱导包括巨噬细胞移动抑制因子、干扰素和白细胞介素等淋巴因子的产生,从而发挥调节机体免疫功能的作用。已有的研究表明,在AIDs、乙型肝炎和丙型肝炎患者中,Tα表达水平低于正常水平,而在肿瘤患者中有高水平的表达。因此,Tα有可能在许多疾病状态中发挥一定的作用。临床上常应用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎等病毒感染、肿瘤(如黑色素瘤、肺癌、白血病、鳞状上皮细胞癌和结肠癌等)、以及免疫缺陷病人的辅助治疗效果较为显著。并可作为疫苗增强剂使用。目前,国内外对胸腺肽的研究多数集中在生物学功能和应用方面,并取得很大进展,但在药物剂型方面的研究很少,未见有缓释剂型的报道。然而Tα在体内易被降解失活,体内半衰期很短(1.5-2h),多次皮下注射给药才能获得理想的疗效,这制约了利用的前景。本课题设计采用体内可生物降解的高分子材料聚乳酸—聚羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)将Tα包被成微球,一次给药可使药效持续四周,从而提高用药质量和病人的顺应性。我们首先研究了复乳法(w/o/w)制备Ta-PLGA微球的制备工艺及其影响因素。通过单因素实验设计考察了制备复乳的搅拌速度、外水相聚乙烯醇(PVA)浓度、油相PLGA浓度、内外水相比例、外水相的渗透压以及PLGA的平均分子量等因素对微球形态、平均粒径和包封率的影响。结果表明制备复乳的搅拌速度、PVA浓度、PLGA浓度、外水相的渗透压都对微球的外观和粒径有显著影响。微球形态和粒径是微球释药调控的重要因素,微球粒径越小,突释效应越明显。通过增加外水相的渗透压我们可以得到高包封率(80%以上)的微球,此外PLGA浓度、PVA浓度对包封率也有较大影响。体外释放实验证明,采用低分子量PLGA制备的微球其降解速度明显加快,药物的累积释放也显著增加。外水相含有5%的NaCl所制备的微球表面致密,累积释放可达80%以上,符合零级释放模式。外水相含10%的Glucose,累积释放也可达80%以上,体外释放符合Riger-Peppas模型。考虑到油水界面可能会对药物活性有影响,我们又进行了s/o/o法制备微球

关键词： Tα1 微球聚乳酸-聚羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA) 缓释 W/o/W s/o/o

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胰高血糖素样肽-1长效注射微球的研究

胰高血糖素样肽-1长效注射微球的研究

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作者：尹东锋第二军医大学

学位级别：硕士

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like pepide-1,GLP-1),是由小肠和大肠的内分泌细胞(L细胞)及脑的神经细胞分泌的多肽,具有多种生物活性。有很强的刺激胰岛素分泌作用,这种作用具有严格的血糖浓度依赖性。GLP-1还具有抑制胰高血糖素分泌的作... 详细信息

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like pepide-1,GLP-1),是由小肠和大肠的内分泌细胞(L细胞)及脑的神经细胞分泌的多肽,具有多种生物活性。有很强的刺激胰岛素分泌作用,这种作用具有严格的血糖浓度依赖性。GLP-1还具有抑制胰高血糖素分泌的作用,可抑制食欲减缓胃排空。因为GLP-1以上的作用,可以降低空腹或餐后血糖,其作用已在健康人体和糖尿病病人的临床研究中得到证实,有很好的治疗糖尿病的临床应用前景。然而GLP-1在体内易被降解失活,体内半衰期很短(小于2分钟),必须持续静滴或多次皮下注射给药才能获得理想的疗效,这制约了其作为药品的开发和利用。本课题设计采用体内可生物降解的高分子材料聚乳酸—聚羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)将GLP-1包被成微球,一次给药可使药效持续四周,从而提高用药质量和病人的顺应性。我们首先研究了复乳法(w/o/w)制备GLP-1 PLGA微球的制备工艺及其影响因素。通过单因素实验设计考察了制备复乳的搅拌速度、外水相聚乙烯醇(PVA)浓度、油相PLGA浓度、内水相粘度、外水相的渗透压以及PLGA的平均分子量等因素对微球形态、平均粒径和包封率的影响。结果表明制备复乳的搅拌速度、PVA浓度、PLGA浓度、外水相的渗透压都对微球的外观和粒径有显著影响。微球形态和粒径是微球释药调控的重要因素,微球粒径越小,突释效应越明显。通过提高内水相的粘度或增加外水相的渗透压我们可以得到高包封率(80%以上)的微球,此外PLGA浓度、PVA浓度对包封率也有较大影响。体外释放实验证明,采用低分子量PLGA制备的微球其降解速度明显加快,药物的累积释放也显著增加。以明胶溶液作为内水相,低分子量PLGA制备的微球,药物突释ol/L的NaCl所制备的微球表面致密,使用了低分子量的PLGA,释放过程中仍出现了较长的时滞期。在油相中加入了15%(w/w)的PEG6000,可进一步促进药物的释放,消除时滞期,累积释放可达80%以上,符合零级释放模式。为了避免油水界面对药物活性的影响,我们又进行了s/o/w法及s/o/o法制备微球工艺的研究。这两种方法避免了药物在油水界面聚集的,有助于药物活性的保持。这两种工艺的关键是多肽的微粉化,我们利用药物与PEG6000共溶后冷冻干燥,使用有机溶剂洗去PEG,即得到GLP-1微粉。为了减少药物的突释效应我们在处方中引入了Zn,由于的Zn可与GLP-1形成复合物,成功的降低了药物的突释。通过单因素实验设计考察这两种制备工艺,实验发现s/o/w法的包封率较低(小于60%),搅拌速度、外水相PVA浓度、PLGA浓度等对微球的平均粒径及形态有显著影响而对包封率作用较小。而s/o/o法没有使用水性介质,药物

关键词： GLP-1 微球聚乳酸-聚羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA) 缓释 W/o/W s/o/W s/o/o

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