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runx1在心血管疾病中的研究进展

中国医学前沿杂志(电子版) 2024年 19-26页

作者：徐可张彬张红松田乃亮南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心血管内科南京雨花医院心血管内科

Runt相关转录因子1 (runt-related transcription factor 1,runx1)是一种转录因子,它广泛地参与到生物体细胞的增殖,分化等过程中,既往对它的研究主要集中在造血、肿瘤等方面。近年来,人们越来越关注到它在心血管发育和心血管疾病中的... 详细信息

Runt相关转录因子1 (runt-related transcription factor 1,runx1)是一种转录因子,它广泛地参与到生物体细胞的增殖,分化等过程中,既往对它的研究主要集中在造血、肿瘤等方面。近年来,人们越来越关注到它在心血管发育和心血管疾病中的潜在作用。本文将回顾近年来在心血管领域对runx1的研究,探讨它可能的作用机制,为今后的研究提供线索。

关键词： runx1 心脏重构心血管疾病

靶向runx1调控胃癌细胞生物学功能的作用研究

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解放军医学杂志 2024年

作者：李志刚贺祺琛周辉年焦作义兰州大学第二医院普通外科

目的　探究Runt相关转录因子1(runx1)在胃癌中作为特异分子标志物的潜力，以及使用小分子抑制剂Ro24-7429靶向调控runx1对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭等生物学行为的影响。方法　利用GEPIA数据库分析runx1 mRNA在胃癌组织与正常胃组织中... 详细信息

目的　探究Runt相关转录因子1(runx1)在胃癌中作为特异分子标志物的潜力，以及使用小分子抑制剂Ro24-7429靶向调控runx1对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭等生物学行为的影响。方法　利用GEPIA数据库分析runx1 mRNA在胃癌组织与正常胃组织中的表达差异；基于TCGA数据库中的runx1基因表达数据，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估runx1作为胃癌生物标志物的潜在价值。2022年9月采集兰州大学第二医院普外科手术中6例胃癌患者的组织样本，提取组织蛋白，采用Western blotting检测runx1蛋白在胃癌组织及癌旁组织中的表达情况。采用Western blotting筛选runx1高表达的胃癌细胞株，评估小分子抑制剂Ro24-7429对runx1蛋白表达的抑制作用；采用CCK-8、克隆形成、细胞划痕、Transwell等实验评估Ro24-7429对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响；利用免疫组织化学染色检测胃癌组织中runx1蛋白的表达情况，基于高表达样本建立胃癌类器官模型，并对该模型进行HE和免疫组织化学染色加以验证；通过生物显微镜在固定区域进行连续观察，监测Ro24-7429对胃癌类器官生长的影响。结果　GEPIA数据库分析结果显示，runx1 mRNA在胃癌组织中的表达高于正常组织(Prunx1的表达数据绘制的ROC曲线，曲线下面积(AUC)为0.956，提示runx1可作为一个高度敏感的诊断标志物；Western blotting检测结果显示，胃癌组织中runx1蛋白的表达明显高于癌旁组织(P1)；在5种胃癌细胞系中，AGS和HGC27细胞株中runx1蛋白呈现高表达，靶向runx1的小分子抑制剂Ro24-7429在胃癌细胞中有效地抑制了runx1的表达(P1)；CCK-8、克隆形成、细胞划痕和Transwell等实验进一步证实Ro24-7429明显抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力(P1)；基于runx1高表达样本建立的胃癌类器官模型，其runx1的表达与原始组织高度一致；当使用Ro24-7429针对runx1进行靶向抑制时，胃癌类器官生长能力明显下降。结论　runx1在胃癌中具备潜在的生物标志物价值，利用Ro24-7429可特异性地抑制胃癌细胞中runx1的表达，进而在细胞系与类器官模型中明显抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭等生物学行为。

关键词： runx1 Ro24-7429 胃癌细胞生物学功能类器官

伴runx1基因突变骨髓增生异常综合征患者的临床特征及预后分析

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中国实验血液学杂志 2024年第4期 1173-1180页

作者：陈怡及月茹张静宜秦炜炜刘苍春刘利严学倩空军军医大学第二附属医院(唐都医院)血液内科

目的:探讨伴runx1基因突变的骨髓增生异常综合征(MDS)患者的临床特征及生存分析；方法:回顾性分析了2015年10月1日至2022年10月31日就诊于空军军医大学第二附属医院血液内科的177例初诊MDS患者临床资料，采用二代测序技术进行基因突变... 详细信息

目的:探讨伴runx1基因突变的骨髓增生异常综合征(MDS)患者的临床特征及生存分析；方法:回顾性分析了2015年10月1日至2022年10月31日就诊于空军军医大学第二附属医院血液内科的177例初诊MDS患者临床资料，采用二代测序技术进行基因突变检测，分析runx1基因突变患者的临床特征并进行预后分析。结果:共有30例(16.95%)检测出runx1基因突变，突变位点均位于21号染色体上，突变类型包括错义突变15例(50.0%),移码缺失突变9例(30.0%),剪接位点突变4例(13.3%),插入突变1例(3.3%),无义突变1例(3.3%)。伴有runx1基因突变的患者诊断时中位年龄68.5(62.25-78.50)岁。伴有runx1基因突变与非突变患者在年龄、性别、初诊时外周血白细胞计数、血红蛋白水平、骨髓及外周血原始细胞比例、IPSS-R细胞遗传学，IPSS-R分期等方面均无统计学差异，但在血小板计数及是否伴有复杂染色体核型上有统计学差异，伴有runx1基因突变患者的血小板计数更低(P=0.018),初诊时不易出现复杂核型(P=0.01)。Cox风险比例模型分析结果显示，保持其他协变量不变时，血小板计数越高，生存情况愈好(HR=0.995, 95%CI:0.990-0.999,P=0.036);IPSS-M预后分层中，保持其他协变量不变时，中高危组、低危组与高危组相比骨髓增生异常综合征进展或死亡的风险显著降低(HR=0.149, 95%CI:0.031-0.721,P=0.018;HR=0.026, 95%CI:0.003-0.234,P=0.001)。生存分析结果显示，伴runx1基因突变的MDS患者总生存时间差于未突变的患者(P1);在WHO早期组中伴有runx1突变患者的中位OS差于非突变患者；IPSS-M危险分层低危组runx1基因突变患者的中位OS和中位LFS均差于非突变患者。结论:runx1基因突变是MDS患者预后不良因素，尤其IPSS-M预后分层低危、中高危组及WHO分类早期患者。

关键词：骨髓增生异常综合征 runx1 IPSS-M 基因突变

转录因子runx1上调MFAP2调控Notch信号通路促进甲状腺癌血管生成

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西部医学 2024年第6期36卷 838-845页

作者：张劲男刘邦卿李军刘晓辉唐山市人民医院头颈科河北唐山063000 唐山市人民医院胸外二科河北唐山063000

目的探究微纤维相关蛋白2(MFAP2)在甲状腺癌中的功能以及其影响血管生成的分子机制。方法生信分析靶基因在甲状腺癌组织中的表达量及其富集通路,预测靶基因潜在的上游转录因子并分析其表达量与靶基因的相关性以及结合位点。双荧光素酶... 详细信息

目的探究微纤维相关蛋白2(MFAP2)在甲状腺癌中的功能以及其影响血管生成的分子机制。方法生信分析靶基因在甲状腺癌组织中的表达量及其富集通路,预测靶基因潜在的上游转录因子并分析其表达量与靶基因的相关性以及结合位点。双荧光素酶报告实验和染色质免疫沉淀(ChIP)实验验证基因之间的结合关系。实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测靶基因的表达水平,western blot检测信号通路和血管形成相关蛋白的表达水平。细胞计数试剂盒(CCK-8)实验和血管形成实验检测细胞活力和血管形成能力。结果生信分析确定MFAP2在甲状腺癌中高表达(P133、TCP-1和IHH-4显著高表达于人甲状腺正常细胞NTHYORI3-1(均P1(runx1)与MFAP2表达呈正相关,runx1与MFAP2上游2000 bp处有结合位点。qRT-PCR实验证实runx1与MFAP2在甲状腺癌细胞中高表达(Prunx1与MFAP2之间存在靶向结合关系。CCK-8实验和血管形成实验证实MFAP2通过激活Notch信号通路促进甲状腺癌细胞的活力和肿瘤的血管生成。回复实验证实runx1/MFAP2轴通过Notch轴促进甲状腺癌的血管生成。结论runx1/MFAP2/Notch信号网络在甲状腺癌进展中有促癌机制,提示抑制该调控网络的药物开发可能是甲状腺癌治疗的新途径。

关键词： runx1 MFAP2 Notch信号通路甲状腺癌血管生成

LncRNA TMPO-AS1调节miR-340-5p/runx1轴对结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响

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河北医药 2024年第2期46卷 165-170页

作者：许汉兵韩建涛张成鹏湖北省武汉市第三医院(武汉大学同仁医院)普外科 430000

目的探讨长链非编码RNA TMPO反义RNA1(LncRNA TMPO-AS1)调控miR-340-5p/RUNT相关转录因子1(runx1)轴对结直肠癌(CRC)细胞增殖、迁移和侵袭的影响。方法qRT-PCR检测人正常结肠上皮细胞HCoEpiC、人CRC细胞SW480、HCT116、LOVO、HT-29中TMPO-AS1、miR-340-5p、runx1表达;将HCT116细胞随机分为:si-ctrl组、si-TMPO-AS1组、mimics NC组、miR-340-5p组、si-TMPO-AS1+anti-miR-ctrl组、si-TMPO-AS1+anti-miR-340-5p组;qRT-PCR检测6组HCT116细胞TMPO-AS1、miR-340-5p、runx1水平;CCK-8法检测HCT116细胞活力;EDU法检测HCT116细胞增殖;Transwell检测HCT116细胞迁移和侵袭;western blot检测HCT116细胞runx1、PCNA、MMP-2表达;双荧光素酶报告基因实验分别验证TMPO-AS1和miR-340-5p、miR-340-5p和runx1的关系。结果与HCoEpiC细胞比较,不同CRC细胞中TMPO-AS1、runx1表达显著性升高,miR-424-5p表达显著性降低(P116细胞变化结果更显著,后续实验选择HCT116细胞。与si-ctrl组比较,si-TMPO-AS1组HCT116细胞TMPO-AS1、runx1 mRNA水平、细胞活力A值、EDU阳性细胞率、迁移与侵袭细胞数、runx1、PCNA、MMP-2蛋白水平均显著性降低,miR-340-5p mRNA水平显著性升高(P116细胞runx1 mRNA水平、细胞活力A值、EDU阳性细胞率、迁移与侵袭细胞数、runx1、PCNA、MMP-2蛋白水平均显著性降低,miR-340-5p mRNA水平显著性升高(P1+anti-miR-ctrl组比较,si-TMPO-AS1+anti-miR-340-5p组HCT116细胞runx1 mRNA水平、细胞活力A值、EDU阳性细胞率、迁移与侵袭细胞数、runx1、PCNA、MMP-2蛋白水平均显著性升高,miR-340-5p mRNA水平显著性降低(P1靶向负调控miR-340-5p表达,miR-340-5p靶向负调控runx1表达。结论沉默TMPO-AS1靶向上调miR-340-5p表达,从而下调runx1表达,抑制HCT116细胞增殖、迁移和侵袭。

关键词： LncRNA TMPO-AS1 miR-340-5p runx1 结直肠癌细胞

伴runx1突变的MDS患者临床特征及预后分析

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医学研究杂志 2024年第3期53卷 67-71,77页

作者：黄楠芳宋扬郭娟贺琪吴凌云张征李晓常春康许峰上海交通大学医学院附属第六人民医院血液内科 200233

目的探究runx1突变在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)患者中的临床特征及预后影响。方法收集2009年1月~2021年2月于上海交通大学医学院附属第六人民医院初诊的661例MDS患者的骨髓标本,采用二代测序检测一系列基因突... 详细信息

目的探究runx1突变在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)患者中的临床特征及预后影响。方法收集2009年1月~2021年2月于上海交通大学医学院附属第六人民医院初诊的661例MDS患者的骨髓标本,采用二代测序检测一系列基因突变,重点回顾性分析runx1患者的临床特征、共同突变表达谱及预后意义。结果661例MDS患者中,65例伴有runx1突变。与无runx1突变患者比较,runx1突变患者骨髓原始细胞比例增加(P1),其预后分层在修订国际预后积分系统(Revised International Scoring System,IPSS-R)较高危组和IPSS-M(IPSS-Molecular)高危/极高危组均占比较高(P1)。59例runx1突变患者同时存在其他基因突变,突变频率较高的是ASXL1(24.62%)、TET2(24.62%)、EZH2(21.54%)和U2AF1(21.54%)等,主要为表观遗传学基因(63.62%)和剪切子基因(38.46%)。相关性分析发现,runx1突变与EZH2、PHF6和U2AF1突变呈正相关(Qrunx1突变患者总体生存期较短(16个月vs 47个月,P1),急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)转化风险较高(P1),但在runx1主克隆和亚克隆突变间患者总体生存差异无统计学意义。结论runx1突变在MDS患者中发生率较高,且常伴有表观遗传学基因和剪切子基因突变。runx1突变预示着较短的总体生存期和较高的AML转化风险。

关键词：骨髓增生异常综合征 runx1 基因突变预后

Distinct gene expression pattern of runx1 mutations coordinated by target repression and promoter hypermethylation in acute myeloid leukemia

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Frontiers of Medicine 2022年第4期16卷 627-636页

作者： Jingming Li Wen Jin Yun Tan Beichen Wang Xiaoling Wang Ming Zhao Kankan Wang Shanghai Institute of Hematology State Key Laboratory of Medical GenomicsNational Research Center for Translational Medicine at ShanghaiRuijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China CNRS-LIA Hematology and Cancer Sino-French Research Center for Life Sciences and GenomicsRuijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China

Runt-related transcription factor 1(runx1)is an essential regulator of normal hematopoiesis.Its dysfunction,caused by either fusions or mutations,is frequently reported in acute myeloid leukemia(AML).However,runx1 mutations have been largely under-explored compared with runx1 fusions mainly due to their elusive genetic characteristics.Here,based on 1741 patients with AML,we report a unique expression pattern associated with runx1 mutations in AML.This expression pattern was coordinated by target repression and promoter hypermethylation.We first reanalyzed a joint AML cohort that consisted of three public cohorts and found that runx1 mutations were mainly distributed in the Runt domain and almost mutually exclusive with NPM1 mutations.Then,based on RNA-seq data from The Cancer Genome Atlas AML cohort,we developed a 300-gene signature that significantly distinguished the patients with runx1 mutations from those with other AML subtypes.Furthermore,we explored the mechanisms underlying this signature from the transcriptional and epigenetic levels.Using chromatin immunoprecipitation sequencing data,we found that runx1 target genes tended to be repressed in patients with runx1 mutations.Through the integration of DNA methylation array data,we illustrated that hypermethylation on the promoter regions of runx1-regulated genes also contributed to dysregulation in runx1-mutated AML.This study revealed the distinct gene expression pattern of runx1 mutations and the underlying mechanisms in AML development.

关键词： runx1 gene mutation acute myeloid leukemia transcriptional repression DNA methylation

Transcriptional factor runx1:A potential therapeutic target for fibrotic pulmonary disease

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BIOCELL 2023年第4期47卷 697-706页

作者： JIA LIU FAPING WANG BO YUAN FENGMING LUO Department of Pulmonary and Critical Care Medicine West China HospitalSichuan UniversityChengdu610041China Laboratory of Pulmonary Immunology and Inflammation Department of Respiratory and Critical Care MedicineFrontiers Science Center for Disease-Related Molecular NetworkWest China HospitalSichuan UniversityChengdu610041China International Medical Center General Practice UnitWest China HospitalSichuan UniversityChengdu610041China

Runt-related transcription factor-1(runx1),also known as the core-binding factor alpha 2 subunit,is closely related to human leukemia.The functions of runx1 in modulating cell proliferation,differentiation,and survival in multiple systems have been gradually discovered with the emergence of transgenic mice.runx1 is a powerful transcription factor implicated in diverse signaling pathways and cellular mechanisms that participate in lung development and pulmonary diseases.runx1 has recently been identified as a target regulator of fibrotic remodeling diseases,particularly in the kidney.However,the role of runx1 in pulmonary fibrosis is unclear.Pulmonary fibrosis is characterized by obscure nosogenesis,limited therapy,and poor prognosis.Moreover,the population of patients with pulmonary fibrosis is gradually increasing.Thus,there is an unmet need for therapeutic targets.In this review,we retrospectively discuss the alteration in runx1 mRNA expression in the RNA sequencing data of human fibrotic lungs and the protein levels in mouse pulmonary fibrosis.Subsequently,we focused on the interaction between runx1 and several signaling pathways involved in pulmonary fibrosis.Finally,this review highlights the therapeutic potential of runx1 as a target for slowing the progression of fibrotic lung disease.

关键词： Pulmonary fibrosis Bioinformatics Cellular signaling pathways runx1 Drug targets

An active runx1-ID1/ID3 axis governs differentiation and chemoresistance of cancer stem cell population in epithelial ovarian cancer cells

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BIOCELL 2022年第1期46卷 75-86页

作者： AJIT CDHADVE PRITHA RAY Imaging Cell Signaling&Therapeutics Laboratory Advanced Centre for TreatmentResearch and Education in CancerTata Memorial CentreNavi Mumbai410210India Homi Bhabha National Institute Mumbai400094India

Progression,relapse,and therapy resistance are the most challenging features of cancer therapy that have been postulated to be driven by Cancer Stem Cell(CSC)population.This enigmatic subpopulation of cancer cells has therefore emerged as promising therapeutic candidate.We earlier reported enrichment of CSC-like side population(SP)with increasing resistance towards Cisplatin and Paclitaxel either alone or in combination in epithelial ovarian cancer(EOC)cells.This SP population is a small proportion of the total population of cancer cells characterised with high expression of drug transporters,a unique feature of stem cells and thereby can be isolated through their efflux properties of DNA binding dyes.While the bulk non-SP(NSP)population of the cancer cells lack overexpression of the drug transporters and thus can be identified as the dye containing population.In this study,we show that increased expression of Runt related transcription factor 1(runx1)maintains undifferentiated state of CSC-like SP cells through upregulation of inhibitors of DNA binding/differentiation genes(ID1 and ID3)in late cisplatinpaclitaxel resistant cells.Higher runx1 expression was found to correlate with decreased median overall survival and disease-free survival in The Cancer Genome Atlas(TCGA)data set of high grade serous ovarian cancer(HGSOC)patients.The protein-protein interaction network analysis of 397 upregulated genes in runx1-high samples of TCGA data show significant enrichment of pathways known to negatively regulate CSC differentiation.Intriguingly runx1 inhibition not only induces CSC differentiation but also downregulates anti-apoptotic protein BCL2 in both SP and NSP cells and potentiates cytotoxic effects of Cisplatin-Paclitaxel in chemoresistant EOC cells.Inhibition of BCL2 through Venetoclax treatment,a small molecule BH3 mimic,sensitized these cells to platinum taxol treatment.Altogether,our data reveal new regulatory roles by runx1 to modulate CSC differentiation via ID1 and ID3 and to promote chemoresistance through

关键词： Cancer stem cells Differentiation runx1 ID1 ID2 BCL2 Chemoresistance Ovarian cancer