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儿童急性淋巴细胞白血病中ras基因突变的检测及其临床意义

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儿童急性淋巴细胞白血病中RAS基因突变的检测及其临床意义

作者：姚燕玲郑州大学

学位级别：硕士

研究背景急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)作为儿童常见的血液系统恶性肿瘤,对携带的基因突变进行研究以靶向治疗并预测预后是近些年来医疗工作者们努力探求的方向。随着医学检验技术的日益精进,ras基因受到越来... 详细信息

研究背景急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)作为儿童常见的血液系统恶性肿瘤,对携带的基因突变进行研究以靶向治疗并预测预后是近些年来医疗工作者们努力探求的方向。随着医学检验技术的日益精进,ras基因受到越来越多的关注。既往研究ras基因多与胰腺癌、结肠癌等有关。在儿童血液系统疾病方面,ras基因突变多出现在急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)中,也可出现于骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化等疾病。关于ras基因与儿童ALL的研究较少,故本课题将对儿童ALL中ras基因突变的检测及临床意义进行探讨研究。目的探讨儿童急性淋巴细胞白血病与ras基因突变的关系,为ALL患儿临床个体化分层治疗提供理论依据。方法回顾性收集2015年1月至2020年1月就诊于郑州大学第三附属医院并完成二代测序的初治ALL患儿,共120例。统计ALL患儿的临床特点并进行细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(包括融合基因及ras基因)检测。根据是否存在ras基因突变分为ras基因突变组和ras基因阴性组,比较两组在性别、诊断年龄、免疫分型、危险度分型、染色体核型、髓外浸润、初诊白细胞数等临床特征方面有无差异。分析ras突变与其它基因突变的相关性。随访ALL患儿预后,探讨上述临床特征及其它基因突变对ras突变患儿的预后影响。结果1.120例ALL患儿中,ras基因突变35例(29.2%),单纯Kras基因突变30例(25.0%),Kras基因突变伴Nras基因突变5例(4.2%)。ras基因突变在B-ALL中检出率为33.3%(35/105),在T-ALL中检出率为0%。全部(5/5)Nras突变和57%(20/35)Kras突变均发生于第12号密码子上,14%(5/35)Kras突变发生于第13号密码子上,29%(10/35)Kras基因突变发生于其他密码子上,未发现第61号密码子突变。***基因突变组与ras基因阴性组在性别、诊断年龄、危险度分型、髓外浸润等方面无统计学差异(均P>0.05)。ras基因突变组在B-ALL表达率、染色体核型异常率高于ras阴性组。将染色体核型异常再次分类,两组并无明显差异。ras突变组初诊白细胞计数无明显升高。***突变与ETV6呈明显正相关,与FBXW7、NF1、NOTCH1、BCR-ABL1呈负相关。***基因突变患儿的2年总生存(overall survival,OS)率低于ras基因阴性患儿(Pras突变ALL患儿预后不良的因素(P基因突变多见于B-ALL,染色体核型异常率高,初诊时白细胞计数无明显升高。***突变常与ETV6呈明显正相关,与FBXW7、NF1、NOTCH1、BCR-ABL1呈负相关;ras基因突变可能是ALL患儿预后不良因素之一。

关键词：急性淋巴细胞白血病 ras基因突变预后儿童

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ras基因与脂代谢在恶性肿瘤中的相互调控

浙江大学学报（医学版） 2021年第1期50卷 17-22页

作者：张明佺潘俊辰黄蓬中山大学肿瘤防治中心广东广州510060

ras基因是恶性肿瘤中常见的驱动基因,在多种恶性肿瘤中高频率突变并异常活化,是驱动肿瘤发生发展的重要因素。代谢重编程作为恶性肿瘤重要特征之一,是抗肿瘤治疗的关键靶点。ras基因可通过蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1信号... 详细信息

ras基因是恶性肿瘤中常见的驱动基因,在多种恶性肿瘤中高频率突变并异常活化,是驱动肿瘤发生发展的重要因素。代谢重编程作为恶性肿瘤重要特征之一,是抗肿瘤治疗的关键靶点。ras基因可通过蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1信号轴或其他多条信号通路调控脂代谢,如脂质合成途径和降解途径等。同样,脂代谢也能修饰并激活ras蛋白及其下游信号通路。因此,本文概述了现阶段脂代谢与ras之间相互调控的研究,旨在为靶向脂代谢在ras驱动型肿瘤的临床应用提供思路。

关键词： ras基因脂代谢肿瘤治疗综述

融合基因、ras基因改变的急性淋巴细胞白血病患儿相关临床特征及早期治疗反应研究

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融合基因、RAS基因改变的急性淋巴细胞白血病患儿相关临床特征及...

作者：王子成广州医科大学

学位级别：硕士

目的急性淋巴细胞白血病是一类常见的儿童血液系统恶性肿瘤疾病。随着细胞遗传学及分子生物学技术的临床应用,儿童急性淋巴细胞白血病的诊断及治疗取得了极大的进步,提高了临床治愈率,但仍有部分急性淋巴细胞白血病患儿难治或缓解后复... 详细信息

目的急性淋巴细胞白血病是一类常见的儿童血液系统恶性肿瘤疾病。随着细胞遗传学及分子生物学技术的临床应用,儿童急性淋巴细胞白血病的诊断及治疗取得了极大的进步,提高了临床治愈率,但仍有部分急性淋巴细胞白血病患儿难治或缓解后复发。因此探究儿童急性淋巴细胞白血病预后的影响因素,对于个体化治疗方案的制定及改善患儿预后十分重要。本研究通过对融合基因、ras基因改变的急性淋巴细胞白血病患儿相关临床特征及早期治疗反应分析,以期为急性淋巴细胞白血病患儿的个体化诊治方案的制定及其预后判断提供临床参考价值。方法收集2017年7月至2022年9月于广州医科大学附属第一医院儿科就诊的111例符合纳入标准的初治急性淋巴细胞白血病患儿的临床资料,所有患儿均进行骨髓形态学、免疫分型、染色体核型、融合基因及ras基因突变检测,分析患儿临床特征及早期治疗反应。结果1.初诊的111例ALL患儿的融合基因检查结果显示,融合基因阴性患儿60例(54.1%),阳性患儿51例(45.9%)。共检出6种融合基因阳性类型,根据每种融合基因阳性患儿在总体的占比情况从高到低排序依次为TEL/AML1阳性18例(16.2%)、TCF3/PBX1阳性11例(9.9%)、HOX11阳性6例(5.4%)和MLL重排6例(5.4%)、BCR/ABL阳性5例(4.5%)和SIL/TAL1阳性5例(4.5%),各融合基因类型均为独立检出,未检测出同时合并两种及以上的融合基因类型。111例ALL患儿的ras基因检查结果显示,未突变患儿80例(72.1%),突变患儿31例(27.9%),其中N-ras突变患儿13例(11.7%),K-ras突变患儿18例(16.2%),未检测出同时合并N-ras突变和K-ras突变基因类型以及H-ras基因类型。2.融合基因阴性与阳性ALL患儿的临床特征比较:性别构成、髓外白血病情况、免疫分型之间差异均无统计学意义(P>0.05),而年龄构成、白细胞计数、危险度分型、染色体核型之间差异均有统计学意义(P基因阴性与阳性ALL患儿的泼尼松反应之间差异有统计学意义(P0.05)。3.融合基因阴性组、不同融合基因阳性组患儿的临床特征比较:年龄构成、白细胞计数、髓外白血病情况、免疫分型、危险度分型之间差异均有统计学意义(P0.05)。早期治疗反应比较:融合基因阴性组、各融合基因阳性组之间的泼尼松反应、诱导治疗第19天骨髓MRD水平、诱导治疗第33天骨髓MRD水平之间均存在统计学差异(P0.05)。***基因突变与未突变患儿的临床特征比较:性别、年龄、髓外白血病情况、白细胞计数、免疫分型、染色体核型、危险度分型之间均无统计学差异(P>0.05)。早期治疗反应比较:ras基因突变与未突变患儿的泼尼松反应、第33天骨髓缓解情况、第19天骨髓MRD、第33天骨髓MRD水平之间均无统计学差异(P>0.05)。结论1.融合基因、ras基因改变在ALL患儿中发生率高;融合基因中以TEL/AML1、TCF3/PBX1基因型常见。2.不同融合基因阳性ALL患儿的临床特征及早期反应不尽相同。TEL/AML1、TCF3/PBX1基因型的早期治疗反应良好,而MLL重排、HOX11、BCR/ABL1、SIL/TAL1基因型早期治疗反应不良。***基因突变与未突变的ALL患儿的临床特征及早期治疗反应相似。

关键词：急性淋巴细胞白血病儿童 ras基因融合基因临床特征早期治疗反应预后

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临床儿科杂志 2019年第4期37卷 256-259页

作者：吴正宙黄科方建培周敦华詹丽萍中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州510120

目的探讨ras基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病(RALD)进展为幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的临床经过及基因变异特点。方法回顾性分析1例Kras基因突变、以RALD起病进展至JMML患儿的临床资料,并复习相关文献。结果男性患儿,2月龄出现... 详细信息

目的探讨ras基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病(RALD)进展为幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的临床经过及基因变异特点。方法回顾性分析1例Kras基因突变、以RALD起病进展至JMML患儿的临床资料,并复习相关文献。结果男性患儿,2月龄出现面色苍白、肝脾肿大,外周血白细胞17.56×10~9/L、单核细胞5. 8%,α4. 2基因杂合缺失;随后反复发热、贫血加重、肝脾肿大,白细胞波动于(16.4～58)×10~9/L、单核细胞比例增高(21. 4%～36%)、血小板波动于(50～110)×10~9/L,Coomb’s试验阳性;4月龄时骨髓涂片未见明显异常。经治疗后病情好转停药。2周岁时,患儿再次持续高热;查HbF 28.9%;胸部CT示双肺不排除真菌感染、心包积液、双侧腋窝多发增大淋巴结;骨髓涂片示感染性骨髓象;流式细胞检测见1. 2%髓系原始细胞和7. 6%单核细胞;荧光原位杂交未见白血病相关融合基因;Kras基因Exon 2上检测到杂合错义变异c. 37 G>T(*** 13 Cys)。2岁4个月时患儿再次发热,外周血幼稚细胞51%,诊断JMML。结论 RALD与JMML是由一系列基因学和表观遗传学事件促成的不同临床表型及疾病进展的连续过程,须密切监测RALD患者病情变化,以早期诊断及治疗。

关键词： ras基因自身免疫白细胞增殖性疾病免疫缺陷综合征

结直肠癌肝转移切除术后患者ras基因突变影响生存的整合分析

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中国普外基础与临床杂志 2022年第12期29卷 1583-1590页

作者：岳育民陈曦王慧蔡祥礽郑波波陕西省人民医院普外一科西安710068 延安大学陕西延安716000 西安医学院西安710021

目的评估结直肠癌肝转移切除术后患者ras基因突变对生存的影响。方法对PubMed等数据库中的文献进行全面系统地检索,检索时间截至2022年1月5日。使用Stata 12.0软件和Review Manager version5.3软件对纳入的整体文献和按研究类型、地区及... 详细信息

目的评估结直肠癌肝转移切除术后患者ras基因突变对生存的影响。方法对PubMed等数据库中的文献进行全面系统地检索,检索时间截至2022年1月5日。使用Stata 12.0软件和Review Manager version5.3软件对纳入的整体文献和按研究类型、地区及ras基因突变位点数目亚组进行整合分析,分析结直肠癌肝转移切除术后患者ras基因突变对生存的影响。结果共纳入26项研究共13356例患者,整合分析结果显示,相对于ras基因野生型患者,ras基因突变型患者的总生存时间[HR=1.54,95%CI(1.43,1.65),Pras基因突变型患者的2~5年总生存率和1~5年无病生存率均低于ras基因野生型患者(Pras基因突变型患者相比野生型患者其OS和DFS均缩短(Pras基因突变位点数目(>2个和≤2个)进行的亚组分析结果发现,突变位点数目>2个较≤2个其OS与DFS也均缩短(Pras基因突变型患者的生存情况差于ras基因野生型患者。

关键词：结直肠癌肝转移 ras基因突变生存整合分析

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ras基因突变与人类肿瘤

癌症 1993年第1期12卷 81-84页

作者：王俊茹邓国仁刘为纹重庆第三军医大学附属一院 630000 北京市肿瘤研究所北京100034

自八十年代发现ras基因以来,科学家们对ras基因激活在肿瘤发生发展中的作用作了深入的研究。目前已在多种人类肿瘤中发现ras基因的激活,激活的主要方式是点寒变。ras基因突变在肿瘤发生的分子机制中起到了十分重要的作用,所以ras基因突... 详细信息

自八十年代发现ras基因以来,科学家们对ras基因激活在肿瘤发生发展中的作用作了深入的研究。目前已在多种人类肿瘤中发现ras基因的激活,激活的主要方式是点寒变。ras基因突变在肿瘤发生的分子机制中起到了十分重要的作用,所以ras基因突变的研究已成为目前研究的焦点之一。

关键词： ras基因突变肿瘤

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ras基因与胰腺肿瘤

中华医学杂志 1994年第6期74卷 386-388页

作者：杨尹默黄莚庭刘强北京医科大学附属第一医院普外科

ｒａｓ基因与胰腺肿瘤杨尹默，黄庭，刘强癌基因及抗癌基因结构、功能及表达产物的研究，有助于对肿瘤的本质性认识，并为肿瘤的基础研究及临床应用开辟了一条新的途径。ｒａｓ基因在诸多癌基因中研究得较为彻底，其包含有Ｋ－ｒａｓ、... 详细信息

ｒａｓ基因与胰腺肿瘤杨尹默，黄庭，刘强癌基因及抗癌基因结构、功能及表达产物的研究，有助于对肿瘤的本质性认识，并为肿瘤的基础研究及临床应用开辟了一条新的途径。ｒａｓ基因在诸多癌基因中研究得较为彻底，其包含有Ｋ－ｒａｓ、Ｈ－ｒａｓ及Ｎ－ｒａｓ，三种ｒａｓ...

关键词： ras基因胰腺肿瘤基因突变

佛波醇酯对HeLa细胞Ha-ras基因启动子活性的影响(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2002年第4期23卷 14-18页

作者：张伟王永军柳惠图高萍中国 100875 北京师范大学生命科学学院教育部细胞增殖与调控生物学重点实验室北京师范大学生命科学学院教育部细胞增殖与调控生物学重点实验室北京

目的:研究佛波醇酯(PMA)对HeLa细胞Ha-ras基因启动子活性的影响.方法:利用MTT法检测PMA对HeLa细胞生长速率的影响,并通过逆转录聚合酶链反应法测定HeLa细胞Ha-ras基因表达水平,进一步将Ha-ras基因上游调控序列插入到不含启动子元件的EYF... 详细信息

目的:研究佛波醇酯(PMA)对HeLa细胞Ha-ras基因启动子活性的影响.方法:利用MTT法检测PMA对HeLa细胞生长速率的影响,并通过逆转录聚合酶链反应法测定HeLa细胞Ha-ras基因表达水平,进一步将Ha-ras基因上游调控序列插入到不含启动子元件的EYFP基因的上游,构建了重组质粒prasEYFP,并将其瞬时转染到heLa细胞中.以EYFP,作为报告基因分析了PMA长期处理对Ha-ras基因启动子活性的影响.在此基础上对PMA处理的HeLa细胞中蛋白激酶C(PKC)的活性进行了检测.结果:与未处理细胞相比,PMA长期处理引起HeLa细胞生长速率明显降低.经PMA处理(100μg/L)48小时和72小时,与未处理细胞相比HeLa细胞中Ha-ras基因的表达降低,Ha-ras基因启动子活性分别下降了34.0％和26.7％,同时PKC的活性分别降低了76.3％和73.2％.结论:PMA在Ha-ras基因启动子活性的调节中扮演着重要的角色.其作用的机理可能与PKC信号通路有关.

关键词：蛋白激酶C ras基因佛波醇酯类 HeLa细胞

骨髓增生异常综合征ras基因突变的分子学特征及预后意义

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中华血液学杂志 2020年第9期41卷 723-730页

作者：黄慧君李冰秦铁军徐泽锋胡耐博潘丽娟曲士强刘丹张喻堤肖志坚中国医学科学院、北京协和医学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床研究中心天津300020

目的探讨骨髓增生异常综合征(MDS)ras基因突变的分子学特征及其对预后的影响。方法收集2011年12月至2018年12月新诊断且完成二代测序的776例MDS患者病例资料,回顾性分析ras基因突变患者的临床及分子学特征,并比较不同突变状态对总生存(... 详细信息

目的探讨骨髓增生异常综合征(MDS)ras基因突变的分子学特征及其对预后的影响。方法收集2011年12月至2018年12月新诊断且完成二代测序的776例MDS患者病例资料,回顾性分析ras基因突变患者的临床及分子学特征,并比较不同突变状态对总生存(OS)的影响。结果共52例(6.7%)患者伴有ras基因突变,Nras突变38例(4.9%),Kras突变18例(2.3%),4例(0.5%)同时伴Nras及Kras突变,全部Nras突变及65%的Kras突变位于第12、13及61号密码子。ras基因突变与PTPN11、FLT3、U2AF1、RUNX1、WT1、ETV6及NPM1突变呈显著正相关(Qras基因突变的患者中诊断为MDS伴原始细胞增多(MDS-EB)的比例(82.7%)明显高于无ras突变患者(35.2%)(Pras基因突变患者相比,伴ras基因突变患者的外周血白细胞水平和中性粒细胞水平明显升高[WBC:4.33(0.98~20.42)×10^9/L对2.71(0.61~21.17)×10^9/L,Pras基因突变患者中较高危分组(高危和极高危组)的比例显著增高(71.1%对37.9%,Pras突变与更短的OS显著相关(P=0.011),经多因素校正后,Nras突变对OS的影响失去显著性,突变基因中仅PTPN11及SETBP1为独立的不良OS因素。结论ras基因突变常作为亚克隆发生在MDS疾病晚期且常与转录因子及信号转导相关的突变伴随发生。ras通路相关的PTPN11突变在MDS中为独立不良预后因素。

关键词：骨髓增生异常综合征 ras基因突变克隆演变预后