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ror1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology

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Protein & Cell 2014年第7期5卷 496-502页

作者： Nicholas Borcherding David Kusner Guang-Hui Liu Weizhou Zhang Department of Pathology College of Medicine University of Iowa Iowa City IA 52242 USA Department of Molecular and Cellular Biology College of Medicine University of Iowa Iowa City IA 52242 USA National Laboratory of Biomacromolecules Institute of Biophysics Chinese Academy of Sciences Beijing 100101 China Beijing Institute for Brain Disorders Brain Tumor Center. Beiiina 100101. China

Receptor tyrosine kinase-Uke orphan receptor 1 （ror1） is a member of the ror family consisting of ror1 and ror2. rors contain two distinct extracellular cysteinerich domains and one transmembrane domain. Within the intracellular portion, ror1 possesses a tyrosine kinase domain, two serine/threonine-rich domains and a proline-rich domain. rors have been studied in the context of embryonic patterning and neurogenesis through a variety of homologs. These physiologic functions are dichotomous based on the requirement of the kinase domain. A growing literature has established ror1 as a marker for cancer, such as in CLL and other blood malignancies. In addition, ror1 is critically involved in progression of a number of blood and solid malignancies. rort has been shown to inhibit apoptosis, potentiate EGFR signaling, and induce epithelialmesenchymal transition （EMT）. Importantly, ror1 is only detectable in embryonic tissue and generally absent in adult tissue, making the protein an ideal drug target for cancer therapy.

关键词： ror1 embryogenesis cancer,immunotherapy

靶向ror1的嵌合抗原受体修饰T细胞的构建及对ror1阳性肿瘤细胞的杀伤作用

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四川大学学报（医学版） 2019年第2期50卷 145-151页

作者：陈玥莫泽明秦笛源郭福春廖雪莲胡敏陈倩王永生四川大学华西医院肿瘤中心生物治疗国家重点实验室成都610041 重庆医科大学乳腺外科重庆400016

目的探讨靶向Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ror1)的嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)治疗ror1阳性肿瘤细胞的体外杀伤作用。方法设计并合成CAR基因,通过慢病毒载体质粒pWPXLd,构建靶向ror1的CAR-T核... 详细信息

目的探讨靶向Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ror1)的嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)治疗ror1阳性肿瘤细胞的体外杀伤作用。方法设计并合成CAR基因,通过慢病毒载体质粒pWPXLd,构建靶向ror1的CAR-T核心质粒,采用BamHⅠ/EcoRⅠ双酶切鉴定,应用流式细胞术检测多种实体瘤癌细胞株表面ror1的表达,并采用流式细胞术、乳酸脱氢酶(LDH)检测试验检测CAR-T对ror1阳性肿瘤细胞的杀伤作用,ELISA检测试剂盒测定培养细胞上清中γ-干扰素(IFN-γ)含量。结果构建的CAR-T质粒双酶切鉴定有CAR基因插入,流式细胞术检测结果显示CAR-T感染效率约为47.23%。多种肿瘤细胞不同程度表达ror1。流式细胞术、LDH检测试验结果提示CAR-T能特异性地杀伤ror1阳性肿瘤细胞。CAR-T针对ror1阳性靶细胞能释放更多的IFN-γ(Pror1的CAR-T,并能特异地杀伤ror1阳性肿瘤细胞,释放大量IFN-γ,为临床应用提供了实验基础。

关键词： CAR-T ror1 免疫治疗

ror1在肺腺癌组织中的表达与气腔播散相关性

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昆明医科大学学报 2022年第11期43卷 22-29页

作者：赵华君潘国庆唐莹王智园赵晓玮陀晓宇昆明医科大学附属精神卫生中心云南昆明650224 昆明医科大学第一附属医院病理科云南昆明650032 昆明医科大学电镜室云南昆明650500

目的研究受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase-like orphan rectetpor 1,ror1)在不同病理亚型肺腺癌组织中的表达与气腔播散(spread through air space,STAS)发生的关系。方法收集昆明医科大学第一附属医院病理科2017年... 详细信息

目的研究受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase-like orphan rectetpor 1,ror1)在不同病理亚型肺腺癌组织中的表达与气腔播散(spread through air space,STAS)发生的关系。方法收集昆明医科大学第一附属医院病理科2017年6月至2022年1月,肺腺癌组织蜡块标本618例,采用HE染色切片判断病理亚型与病理特征,记数STAS数量并分级,免疫组化染色,半定量判读ror1表达水平,统计分析ror1表达与STAS数量及与病理亚型的关系。结果ror1在微乳头型与实体型肺腺癌(低分化)中的表达高于其它亚型肺腺癌,差异有统计学意义(P1);ror1在低STAS、高STAS组中表达率分别为88.0%、94.1%,高于无STAS组且差异有统计学意义(P1)。结论ror1高表达于低分化肺腺癌并提示更高的STAS发生率。ror1有望成为新的肺腺癌诊断生物标志物用于指导临床治疗及辅助预后判断,并可能成为STAS阳性肺腺癌的潜在治疗靶点。

关键词：肺腺癌 ror1 气腔播散病理学亚型免疫组化

ror1和MAP1B与年龄相关性白内障的相关性

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牡丹江医学院学报 2023年第3期44卷 44-47页

作者：刘芳齐胥进姚志伟田瑞胡姗姗牡丹江医学院牡丹江医学院附属红旗医院眼科黑龙江牡丹江157011

目的研究受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1,ror1)及微管相关蛋白1B(microtubule associated protein 1B,MAP1B)在年龄相关性白内障(age-related-cataract,ARC)患者晶状体前囊膜组织中的mRNA和蛋白表达情况,并初步探讨其临床意义及蛋白表达的相关性。方法收集ARC患者晶状体前囊膜组织20例为ARC组,眼外伤发生晶状体脱出的患者15例为对照组,通过RT-qPCR、Western blot、免疫组织化学染色检测组织中ror1与MAP1B的表达情况,利用STRING数据库预测蛋白之间相关性。结果与对照组相比,ARC组ror1、MAP1B的mRNA表达水平[分别为(0.265±0.150)、(0.155±0.069)]呈现低表达,其蛋白表达水平[分别为(0.66±0.015)、(0.75±0.036)]呈现低表达,差异具有统计学意义(Pror1与MAP1B蛋白呈现间接调控关系。结论ror1与MAP1B在ARC中呈明显低表达,且二者可能以间接调控关系介导ARC的发生发展。

关键词： ror1 MAP1B 年龄相关性白内障

人源化抗ror1抗体及其AGAP偶联物对卵巢癌生物学特性的影响

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南京医科大学学报（自然科学版） 2020年第3期40卷 331-341页

作者：龚丹丹高梦云冯恬王怡雯周婷婷王一荃吴立英朱进张慧林童华南京医科大学附属妇产医院妇科江苏南京210004 东部战区疾病预防控制中心江苏南京210002 上海中医药大学附属龙华医院内科上海200032

目的:制备酪氨酸激酶样孤儿受体1(tyrosine-kinase-like orphan receptor1,ror1)的全分子抗体(ror1-IgG1)及其与东亚钳蝎镇痛抗肿瘤多肽的融合蛋白的全分子抗体(fusion protein of ror1 and Buthus martensii Karsch analgesic anti-tumor polypeptide IgG1,IgG1-AGAP),检测ror1-IgG1和IgG1-AGAP对卵巢癌细胞生物学特性的影响,探讨ror1在卵巢癌中的作用机制。方法:以本实验室筛选并保存的ror1Fab载体为模板,构建ror1-IgG1和IgG1-AGAP真核表达载体,并转染中国仓鼠卵巢细胞(CHO-S),收集上清并纯化。利用酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)、Biacore X100、免疫荧光、流式细胞术(fluorescence-activated cell sorting,FACS)等评估IgG1-AGAP和ror1-IgG1的免疫学活性。通过CCK-8法、划痕实验、Transwell侵袭实验等比较两者对卵巢癌细胞HO8910生物学特性的影响。用蛋白质印迹法(Western blot)检测上皮细胞-间充质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)相关标志物的表达,评估ror1-IgG1和IgG1-AGAP对卵巢癌细胞迁移和侵袭能力的影响。结果:成功制备出ror1-IgG1和IgG1-AGAP,且能够与ror1蛋白特异性结合;IgG1-AGAP与ror1-IgG1均可抑制ror1阳性卵巢癌细胞HO8910的增殖、迁移、侵袭,且IgG1-AGAP组的抑制作用显著高于ror1-IgG1组,而未观察到对ror1阴性人正常卵巢上皮细胞IOSE386的抑制作用。Western blot结果表明,在空白对照组、ror1-IgG1组和IgG1-AGAP组中,Snail的表达量呈现递减趋势,而E-cadherin表达量递增,提示ror1-IgG1和IgG1-AGAP可通过调控Snail和E-cadherin而抑制HO8910细胞发生EMT,进而抑制其迁移和侵袭能力。结论:IgG1-AGAP可有效靶向表达ror1的卵巢癌细胞,并具有显著的抗肿瘤活性,IgG1-AGAP可作为ror1阳性肿瘤患者的潜在候选药物。

关键词： ror1 IgG1 卵巢癌东亚钳蝎镇痛抗肿瘤多肽

乳腺癌相关抗原ror1 H-2Kd限制性CTL表位预测及初步鉴定

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重庆医科大学学报 2016年第2期41卷 168-171页

作者：马天明张娜郑维萍陈黎唐俐苏新良重庆医科大学基础医学院病理生理学教研室组织工程与干细胞研究室重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科重庆400016

目的:预测并鉴定乳腺癌相关抗原受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1,ror1)H-2Kd限制性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)表位,为研究以ror1为靶点的乳腺癌免疫治疗奠定基础。方法... 详细信息

目的:预测并鉴定乳腺癌相关抗原受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1,ror1)H-2Kd限制性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)表位,为研究以ror1为靶点的乳腺癌免疫治疗奠定基础。方法:采用生物信息学方法预测乳腺癌相关抗原ror1 H-2Kd限制性CTL表位,选取预测软件中评分较高的抗原表位肽进行人工合成及纯化。肽结合试验检测抗原表位肽与H-2Kd分子的亲和力。选用亲和力较高的抗原表位肽体外刺激脾淋巴细胞,ELISA法检测细胞因子γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)和白介素-12(interleukin-12,IL-12)的分泌。结果:预测的4条候选ror1 CTL表位肽均具有较高的亲和力,其荧光指数(fluorescence index,FI)在30μg/ml时均大于1.5。ELISA结果显示表位肽ror1(NYMFPSQGI)可在体外有效诱导IFN-γ和IL-12细胞因子的产生。结论:ror1(NYMFPSQGI)为乳腺癌相关抗原ror1H-2Kd限制性CTL表位,为研究以ror1为靶点的乳腺癌免疫治疗奠定了基础。

关键词：乳腺癌 ror1 CTL表位生物信息学方法

嵌合性抗ror1抗体Fab片段的制备及鉴定

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中国免疫学杂志 2020年第13期36卷 1610-1614页

作者：殷郑娜梅思伟蒋秀敏张宁芝阜阳市人民医院阜阳236000

目的:构建嵌合性抗ror1抗体Fab片段原核表达载体,初步探讨该抗体的生物学特性。方法:利用小鼠免疫和细胞融合,选取阳性克隆细胞株,在此基础上,运用基因工程技术扩增得到抗体轻链和重链,经酶切后与原核表达质粒pETDUET-1连接,构建重组表... 详细信息

目的:构建嵌合性抗ror1抗体Fab片段原核表达载体,初步探讨该抗体的生物学特性。方法:利用小鼠免疫和细胞融合,选取阳性克隆细胞株,在此基础上,运用基因工程技术扩增得到抗体轻链和重链,经酶切后与原核表达质粒pETDUET-1连接,构建重组表达质粒,将该重组质粒转入E.coli BL21中表达、纯化,SDS-PAGE、Western blot及ELISA对该抗体进行鉴定和分析,流式细胞术及免疫荧光初步检测该抗体与卵巢肿瘤细胞的特异性结合能力。结果:筛选出分泌抗ror1抗体的杂交瘤单克隆细胞株,在此基础上,成功扩增抗体轻链和重链并构建嵌合性抗ror1抗体Fab段原核表达载体,经检测证实抗ror1抗体Fab段可与ror1抗原和卵巢肿瘤细胞特异性结合。结论:初步验证嵌合性抗ror1抗体Fab片段可与卵巢肿瘤细胞结合,为进一步探究抗体肿瘤靶向治疗奠定了基础。

关键词： ror1 Fab片段嵌合性抗ror1抗体卵巢癌

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靶向ror1肿瘤免疫治疗的研究进展

中国免疫学杂志 2020年第9期36卷 1145-1149页

作者：周琪成都中医药大学基础医学院成都611137

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)是一种在癌症生物学中具有新兴作用的蛋白,已被公认为治疗癌症的潜在靶点。近几年,无论是杂交瘤单克隆抗体还是基因工程抗体都已经被广泛地运用于肿瘤免疫治疗中,其技术也已经比较成熟。靶向ror1抗体不... 详细信息

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)是一种在癌症生物学中具有新兴作用的蛋白,已被公认为治疗癌症的潜在靶点。近几年,无论是杂交瘤单克隆抗体还是基因工程抗体都已经被广泛地运用于肿瘤免疫治疗中,其技术也已经比较成熟。靶向ror1抗体不仅具有特异性识别肿瘤抗原的特点,还具有高效、低毒杀死肿瘤细胞的功效。本文主要综述靶向ror1肿瘤免疫治疗的研究进展。

关键词： ror1 抗原抗体肿瘤免疫治疗

ror1基因在结肠癌中的表达及其相关作用机制的研究

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ROR1基因在结肠癌中的表达及其相关作用机制的研究

作者：张瑜上海交通大学

学位级别：硕士

近年来结肠癌在世界范围内的发病率呈上升趋势,环境因素和遗传因素在致病病因中发挥着重要的作用。仅仅依靠手术很难完全治愈结肠癌患者,术后复发是大肠癌患者死亡的主要原因。目前,结肠癌的发病机制尚未阐明。受体酪氨酸激酶样孤儿受体... 详细信息

近年来结肠癌在世界范围内的发病率呈上升趋势,环境因素和遗传因素在致病病因中发挥着重要的作用。仅仅依靠手术很难完全治愈结肠癌患者,术后复发是大肠癌患者死亡的主要原因。目前,结肠癌的发病机制尚未阐明。受体酪氨酸激酶样孤儿受体(receptor tyrosine kinase-like orphan rectetpor,ror)是一类高表达于多种肿瘤细胞的膜受体蛋白,参与细胞间信号交流,胞内信号传导等过程,可促进肿瘤的增殖,生长与转移。因此,ror对于肿瘤的诊断和治疗都有潜在的应用价值。本课题将初步探讨ror1在结肠癌侵袭、转移中的作用及其机制。用Realtime-PCR方法检测40对结肠癌组织及其癌旁组织的ror1表达量,经过Western blot验证ror1在配对组织样品中的蛋白表达情况。通过免疫组织化学技术对包含195例样品的结肠癌组织芯片进行染色,统计学方法分析ror1的表达与结肠癌患者临床病理特征的相关性。采用vshRNA慢病毒载体抑制细胞中ror1的表达,体内和体外实验评估ror1表达下调后对结肠癌细胞毒性生物学行为的影响。结果发现:与正常肠黏膜组织相比,肠癌组织中的ror1表达量显著上升(p1),40例样品中26例出现ror1的高表达,占总例数的65%,14例上调5倍以上,占总例数的35%。Western blot验证结果显示大多数结肠癌组织中ror1的蛋白水平高于其对应的正常黏膜组织。组织芯片中ror1基因在结肠癌组织中的表达明显高于正常肠黏膜组织,与结肠癌患者的预后判断有显著相关性。细胞功能实验发现,ror1基因的下调可抑制结肠癌细胞的增殖、克隆形成和迁移能力;裸鼠成瘤实验发现,ror1基因的表达下调可抑制结肠癌细胞在体内的致瘤能力。本实验研究ror1基因在结肠癌中的表达及其在结肠癌发生发展更中的生物学作用,为ror1作为结肠癌临床诊断和治疗的有效靶点提供理论基础。

关键词：结肠癌 ror1 诊断预后