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RACK1通过靶定ViSA负调控RLR-ViSA抗病毒信号通路

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RACK1通过靶定VISA负调控RLR-VISA抗病毒信号通路

作者：谢韬江西师范大学

学位级别：硕士

先天免疫是保护宿主细胞远离病原微生物的第一道防线。目前已知三种模式识别受体PRRs(pattern recognition receptors)能识别微生物及病毒组分,包括NLRs(NOD like receptors)、RLRs(rig-i like receptors)和TLRs(Toll like receptors)。其中,RLRs是识别病毒RNA的重要胞浆受体。病毒感染细胞后,rig-i(retinoic acid-induced gene i)识别病毒RNA,导致rig-i受体自身构象变化而活化,活化的rig-i结合下游重要的接头蛋白ViSA(Virus-induced signaling adaptor),转导下游的抗病毒先天免疫信号。ViSA一方面可以通过激活iKKα/β/γ(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinaseα/β/γ)来介导NF-κB(nuclear factor kappa B)的激活,另一方面通过自身的TRAF结合域,与转位到线粒体上的TRAF(tumor necrosis factor receptor-associated factor)蛋白结合形成ViSA-TRAF复合物,随后招募TBK1(TANK-binding kinase 1)和iKKε(ikB kinase-ε)来促进iRF3(interferon regulatory factor 3)和iRF7(interferon regulatory factor 7)的磷酸化。磷酸化的iRF3和iRF7因为自身的同源二聚化作用转位进入细胞核并分别与iFN-β(interferon-β)和iFN-α(interferon-α)的启动子特定区域结合来激起i型干扰素表达。ViSA介导的i型干扰素产生在抗病毒先天免疫中起至关重要的作用,但是关于ViSA介导的抗病毒调控仍有许多未知之处。我们的研究证实在293T细胞中过表达RACK1能够抑制rig-i、ViSA和TBK1介导的iRF3转录因子活化,抑制仙台病毒诱导的iFN-β启动子、iSRE及NF-κB的激活。而siRNA敲减RACK1的表达增强rig-i/ViSA介导和病毒诱导的这种抗病毒信号转导。免疫共沉淀实验结果显示,RACK1特异性地与ViSA相互作用,过表达RACK1遏制ViSA-TRAF2、ViSA-TRAF3和ViSA-TRAF6复合物的形成。进一步研究发现,RACK1能增强ViSA K48-linked泛素化,减弱其K63-linked泛素化,负调控ViSA介导的抗病毒信号转导。这些结果共同表明,RACK1通过与ViSA相互作用,调节ViSA的泛素化修饰,阻碍ViSA招募下游不同TRAF蛋白,抑制病毒诱导的转录因子iRF3的活化,负调控病毒诱导的i型干扰素iFN-β的产生。

关键词：先天免疫 rig-i ViSA RACK1

轮状病毒感染对RLRs及衔接蛋白、iRFs和iFN-λ蛋白表达水平影响的研究

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轮状病毒感染对RLRs及衔接蛋白、IRFs和IFN-λ蛋白表达水平影响的...

作者：郑晓彤华中师范大学

学位级别：硕士

轮状病毒作为呼肠孤病毒属的双链RNA病毒,是世界范围内引起婴幼儿急性肠胃炎的主要病原体。轮状病毒主要感染小肠上皮细胞。已有证据证明固有免疫反应作为第一道防线,能够抑制轮状病毒在宿主内复制和发病。并且,固有免疫反应对于适应性... 详细信息

轮状病毒作为呼肠孤病毒属的双链RNA病毒,是世界范围内引起婴幼儿急性肠胃炎的主要病原体。轮状病毒主要感染小肠上皮细胞。已有证据证明固有免疫反应作为第一道防线,能够抑制轮状病毒在宿主内复制和发病。并且,固有免疫反应对于适应性免疫的强度和持久度的保持非常重要。当轮状病毒感染宿主时,首先,会触发第一道防线,主要诱发一些细胞因子以及某些趋化因子的表达。干扰素(iFNs)是主要的细胞因子,对固有免疫抵抗外源病原体的侵入有着非常的作用。到目前为止,iFNs可以被分成三种类型。Ⅰ型iFNs,包括iFN-α和iFN-β,它们是宿主抗病毒感染的关键成分,它们具有强大的抗病毒特性。Ⅱ型 iFNs,包括 iFN-γ。研究表明 Ⅲ型 iFNs(iFN-λ),包括 iFN-λ(iL-29)、iFN-λ2(iL-28A)、iFN-λ3(iL-28B)和iFN-入4,它们在固有免疫中也发挥重要的作用。Ⅲ型iFNs(iFN-λ)在控制轮状病毒感染的作用比Ⅰ型iFNs更加重要。轮状病毒诱导Ⅲ型iFNs分泌的可能涉及许多基因,随着轮状病毒感染,RLRs(rig-i/MDA5)可以识别它的dsRNA,然后刺激一系列的下游级联反应,导致Ⅲ型iFNs的诱导表达。许多相关基因都参与此过程,包括RLRs及其衔接蛋白(MAVS)和iRFs.为了探究轮状病毒感染对RLRs(rig-i和MDA5)及其衔接蛋白(MAVS)、iRFs以及iFN-λ的蛋白表达水平有何影响。我们使用in-cell western Assay方法定量这些基因的蛋白相对表达量。分离自本实验室轮状病毒株CC0812-1以0.6TCiD50/cell滴度感染铺于96孔细胞板内的肠上皮细胞系HT29,NC组用PBS感染。分别在感染的6h、12h、18h和24h时用3.7%的甲醛固定细胞,随后用TritonX-100透化细胞,非特异性蛋白则使用5%脱脂奶粉进行封闭,细胞孵育用PBS稀释的一抗过夜,最后孵育PBS稀释的荧光二抗与DRAQ5。实验结果表明,rig-i和MDA5在6hpi,轮状病毒感染下调了其基因的相对表达量,但是随着时间的推移,12hpi,18hpi和24hpi,轮状病毒感染上调了其基因的相对表达量。在6hpi,12hpi,18hpi和24hpi时,轮状病毒感染上调了 MAVS基因的相对表达量。仅在18hpi和24hpi时iRF1相对表达量因为轮状病毒的感染而变化,在18hpi上调,与24hpi下调。对于iRF3基因,在6hpi和18hpi,相对表达量并没有因为轮状病毒的感染而发生变化,但是在12hpi和24hpi时,基因的相对表达量都因为轮状病毒的感染而下调。iRF7在12hpi和18hpi时因为轮状病毒的感染而上调,但是在24hpi时下调。iRF9基因仅在轮状病毒感染的24h时下调,在6hpi,12hpi和18hpi没有变化。为了计算iFN-λ1(iL-29)的表达量,我们使用活化的轮状病毒CC0812-1感染肠上皮细胞HT29,感染的滴度为0.6TCiD50。在6hpi,12hpi,18hpi和24hpi分别收获仅含DMEM basic的细胞维持液。使用Human iL-29 ELiSA Kit计算iL-29的含量。结果显示,在 6hpi 时 iFN-λ1(iL-29)的含量增加了 6.67 倍,12hpi 时 7.25 倍,18hpi 时 16.39 倍以及24hpi时 1.78倍,iFN-λ1(iL-29)在 18hpi是达到高峰,为 1049.40ng/mL。在6hpi时为727.10 ng/mL,12hpi为790.50 ng/mL,24hpi为337.35 ng/mL。通过以上实验结果,我们发现轮状病毒感染对RLRs(rig-i和MDA5)及其衔接蛋白(MAVS)、iRFs以及iFN-λ的蛋白表达水平有着非常重要的影响。

关键词：轮状病毒干扰素(iFNs) rig-i MDA5 MAVS iRF1 iRF3 iRF7 iRF9 iFN-λ1(iL-29)

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rig-Ⅰ对Ⅰ型干扰素信号通路的调控

农业灾害研究 2018年第1期8卷 28-32,37页

作者：穆晓玲安徽丰原发酵技术工程研究有限公司安徽蚌埠233010

对rig-Ⅰ介导的抗病毒反应所涉及的活化机制以及iSG化、磷酸化和泛素化等调控机制进行了介绍。

关键词：抗病毒免疫 rig-i i型干扰素病毒RNA 调控分子

登革病毒通过iL-10非依赖性方式抑制NOS2表达介导抗体依赖增强感染

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登革病毒通过IL-10非依赖性方式抑制NOS2表达介导抗体依赖增强感染

第九届全国免疫学学术大会

作者：黄新伟李多赵玉娇孙强明北京协和医学院/中国医学科学院医学生物学研究所云南省重大传染病疫苗研发重点实验室

登革热病毒(DENV)是一种蚊媒病毒,在超过100多个国家中,尤其是亚洲和拉丁美洲,引起了巨大的公共卫生问题。据估计,每年有超过5000万人感染登革热病毒。一般认为登革热病毒感染的抗体增强效应(ADE)参与登革出血热(DHF)和登革休克综合症(D... 详细信息

登革热病毒(DENV)是一种蚊媒病毒,在超过100多个国家中,尤其是亚洲和拉丁美洲,引起了巨大的公共卫生问题。据估计,每年有超过5000万人感染登革热病毒。一般认为登革热病毒感染的抗体增强效应(ADE)参与登革出血热(DHF)和登革休克综合症(DSS)等重症疾病的免疫发病机制。目前普遍认为,登革热病毒的抗体依赖增强感染是导致重或死亡的最主要原因,而对于重症登革热患者的发病机制研究尚不充分。体外THP-1细胞模型的研究提出了DENV ADE感染的假说,即DENV ADE感染时,一方面能够通过负反馈调节rig/MDA5,抑制一型干扰素的产生,从而降低细胞内的抗病毒基因表达,如NOS2;另一方面,抗体与Fc受体的结合能够增强iL-10的表达,从而抑制iFN的进一步产生。该假说虽然被普遍接受,但是与一些体内及体外研究结果不符:例如,DENV通过直接或ADE感染单核细胞后,在iFN分泌水平上并没有变化;另外,直接或ADE感染单核细胞释放iL-10的量主要取决于宿主细胞的基因型,与感染方式不相关。这些研究结果提示,一种不依赖于iFN和iL-10作用的普遍的DENV抗体依赖增强机制的存在。本研究中,我们通过一型干扰素缺陷单核细胞株K562建立的DENV ADE模型,体现出了内部ADE增强作用,即亚中和抗体的结合不仅仅促进病毒进入细胞的过程,而且能够显著增加病毒在胞内的增殖。进一步的分析显示,ADE组和直接感染组中确实存在rig-i和MDA5表达的差异,其随后的NF-κB和iRF-1信号分子的激活也存在显著差异,从而导致最终的抗病毒效应分子NOS2表达异同。通过对NOS2的功能抑制,我们发现K562细胞中的ADE现象主要取决于NOS2的表达调控,而NOS2的转录也恰受到rig-i/MDA-5-NF-κB-iRF-1通路的调控。此外。通过CRiSPR/CAS 9系统,成功构建了iL-10敲除细胞系,该细胞系仍能重现野生型中的ADE感染现象,证明了iL-10对于DENV ADE感染的非依赖性。因此,在K562细胞中,我们发现了一条不依赖于一型干扰素途径的登革热抗体依赖增强机制,即DENV ADE通过下调rig-i/MDA-5—NF-κB-iRF-1信号通路,降低天然抗病毒基因NOS2的表达,从而促进病毒在胞内合成。该研究将有助于加深我们对DENV ADE感染的复杂性的认知,并为重症登革热疾病的治疗提供潜在的靶点。

关键词：登革热病毒 ADE rig-i MDA-5 NOS2

5′-triphosphate-siRNA逆转HBV诱导的NK细胞功能低下的机制研究

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5′-triphosphate-siRNA逆转HBV诱导的NK细胞功能低下的机制研究

第八届全国免疫学学术大会

作者：韩秋菊张彩张建田志刚山东大学药学院免疫药理与免疫治疗研究所

背景/目的:HBV慢性感染后,NK细胞功能受到明显抑制,但是其确切机制尚需进一步探索。本研究拟利用我们从事天然免疫识别和肝脏天然免疫学研究的优势,以乙肝慢性感染患者外周血,NK细胞系以及HBV慢性感染小鼠为模型,探讨HBV感染如何抑制NK... 详细信息

背景/目的:HBV慢性感染后,NK细胞功能受到明显抑制,但是其确切机制尚需进一步探索。本研究拟利用我们从事天然免疫识别和肝脏天然免疫学研究的优势,以乙肝慢性感染患者外周血,NK细胞系以及HBV慢性感染小鼠为模型,探讨HBV感染如何抑制NK细胞功能,以及如何有效逆转NK细胞功能低下的状态。方法:首先,HBV感染后,利用FACS技术检测NK细胞表面天然免疫识别受体NK Rs的表达;并检测NK细胞的杀伤功能和细胞因子分泌能力。同时,检测肝细胞表面NK Rs配体的表达水平,MTT法和CFSE方法检测对NK细胞的杀伤敏感性变化。其次,设计既具HBV基因沉默效果又具 rig-i激活作用的5′-triphosphate-siRNA,ELiSA和免疫组化检测HBsA g、HBe Ag以及HBc Ag的含量。最后,利用FACS技术检测5′-triphosphate-siRNA肝细胞 rig-i信号通路,并进一步分析NK细胞的功能变化。结果:发生HBV感染时,NK细胞的杀伤功能以及iFN-γ和TNF-α的分泌明显受到抑制;并且活化性受体(NKG2D)显著下降,而抑制性受体(NKG2A)有所升高。HBV感染后,肝细胞NK Rs配体的表达亦受到HBV的调节,携带HBV的HepG2.2.15细胞以及转染HBx元件的HepG2细胞,其MiCA/B表达明显下降,且对NK细胞的杀伤敏感性降低。这种现象在HBV感染鼠中亦得到证实。体内实验证实,5′-triphosphate-siRNA可以有效抑制HBV的复制。ELiSA结果显示,血清中HBsAg和HBe Ag的含量明显下降;免疫组化结果进一步证实肝细胞中HBc Ag和HBsAg表达受到明显抑制。并且,5′-triphosphate-siRNA治疗后,NK细胞中抑制性受体(NKG2A)表达明显下降,且分泌iFN-γ和TNF-α的能力显著提高。结论:HBV感染可导致NK细胞功能下降,而双功能5′-triphosphate-siRNA可有效逆转HBV诱导的NK细胞功能低下。

关键词： HBV NK细胞 rig-i SiRNA 免疫应答

H9N2亚型禽流感病毒感染对雏鹅病原识别受体及抗病毒免疫小分子的影响

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H9N2亚型禽流感病毒感染对雏鹅病原识别受体及抗病毒免疫小分子的...

第十届全国免疫学学术大会

作者：闫冰汪铭书程安春陈舜四川农业大学动物医学院预防兽医研究所四川农业大学动物医学院禽病防治与研究中心四川农业大学动物疾病与人类健康四川省重点实验室

目的 :TLRs与rig-i都是十分重要的模式识别受体,在先天性免疫反应中起到非常重要的作用。水禽对于禽流感病毒的携带与传播,有决定性作用。本研究通过检测H9N2AiV感染雏鹅及外周血淋巴细胞(PBL)的TLR7、TLR21、rig-i、OAS、PKR、MX的转... 详细信息

目的 :TLRs与rig-i都是十分重要的模式识别受体,在先天性免疫反应中起到非常重要的作用。水禽对于禽流感病毒的携带与传播,有决定性作用。本研究通过检测H9N2AiV感染雏鹅及外周血淋巴细胞(PBL)的TLR7、TLR21、rig-i、OAS、PKR、MX的转录水平变化,旨在探索鹅对H9N2 AiV的抗病毒分子免疫。方法 :通过定量PCR测定H9N2AiV感染前后(雏鹅与PBLs模型)TLR7、TLR21、rig-i、OAS、PKR、MX的转录水平。结果 :对定量PCR结果分析发现:H9N2AiV感染后,TLR7在脾脏的表达量显著性升高,而在胸腺的表达量显著性下降;TLR21在哈氏腺的表达量显著性升高;rig-i在肺脏及小肠的表达量显著升高;MX在各组织内的表达量无明显变化;OAS与PKR的表达量在肺脏内显著性升高。在PBL细胞模型研究发现:TLR7与rig-i表达量与PBS组相比显著升高,而TLR21的表达量在刺激前后并无显著变化,MX呈现显著低于对照组,OAS与PKR的表达量显著高于对照组。此研究结果表明鹅TLRs及其下游小分子在抗病毒相关的先天性免疫反应中与鸡和鸭相比具有不同的作用。结论 :当宿主受到H9N2AiV刺激后,机体TLR7及rig-i两种能够特异性识别RNA病毒的受体都作出了反应,且其下游小分子OAS与PKR表达量显著上调。哈氏腺TLR21显著升高,可能与其在哈氏腺高本底表达有关,MX基因在组织内无显著变化却在外周血呈现表达量下降。研究表明H9N2AiV感染初期会抑制一些免疫基因的表达,然而由于毒株与宿主的不同,禽流感感染后宿主免疫反应也十分复杂,具体机制还有待研究。本研究体内与体外实验基本呈现一致的规律,即H9N2AiV感染机体初期会抑制机体的一些免疫反应,随后机体的免疫反应被激活大量表达抗病毒因子,而不同基因的表达时间呈现不一致性。

关键词： H9N2AiV TLRs rig-i 抗病毒免疫小分子

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RLR抗病毒信号通路的精准调控新成员

RLR抗病毒信号通路的精准调控新成员

第十四届全国免疫学学术大会

作者：王玺黄珊刘畅李泽兴首都医科大学天津医科大学

人体细胞对新冠病毒等病毒入侵的第一道反应是激活特定信号转导通路,进而引发一系列反应以抑制病毒复制、组装、扩增、释放等诸过程。而这些反应必须得到精准调控,过弱则病毒感染迁延不愈,过强也会诱发炎症反应而损伤自身组织器官甚至... 详细信息

人体细胞对新冠病毒等病毒入侵的第一道反应是激活特定信号转导通路,进而引发一系列反应以抑制病毒复制、组装、扩增、释放等诸过程。而这些反应必须得到精准调控,过弱则病毒感染迁延不愈,过强也会诱发炎症反应而损伤自身组织器官甚至危及生命。其中rig-i样信号通路(RLR通路),在抵抗RNA病毒中起着关键作用。对其如何精准调控的分子机理的探索有着极其重要的生理和病理意义。我们的一系列in vitro、in vivo工作首次揭示了(1)去泛素化酶OTU家族成员YOD1可以通过去泛素化进而解聚RLR通路关键因子MAVS达到精准调节抗病毒细胞因子的产量和持续。(2) DDAH2蛋白通过调控一类非常保守并且有着广泛生理功能的气体信号分子,一氧化氮(NO),的线粒体上局部富集,进而通过Drp1的磷酸化调节线粒体的融合-分裂平衡,继而调控MAVS在线论坛表面的锚定以及聚合,最终有效调节了RLR通路介导的抗病毒功能。同时,我们也发现TBK1可以通过磷酸化而调节DDAH2的功能,这也为调节一氧化氮参与的广泛而重要的生理病理过程提供了很好的药物靶点(Druggable targets)。

关键词：抗病毒信号转导 rig-i YOD1 DDAH2 NO MAVS

SH3BGRL在天然免疫反应中的调控作用及其分子作用机制研究

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SH3BGRL在天然免疫反应中的调控作用及其分子作用机制研究

第九届全国免疫学学术大会

作者：杨明金陈涛涌余宙曹雪涛医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学医学院免疫研究所

研究背景:SH3BGRL(SH3 domain-binding glutamic acid-rich-like protein)即SH3域结合谷氨酸丰富蛋白样蛋白。SH3BGRL是一类广泛表达和高度保守的小分子蛋白,与硫氧还原蛋白超家族中的谷氧还蛋白1(Glutaredoxin1,GRX1)具有很高的相似性,SH3BGRL含有一富含脯氨酸的功能域,此功能域中包含有SH3-binding domain和EVH1-binding domain。SH3BGRL分布在胞浆和胞核,由于其缺失对谷氧还蛋白酶活性起决定性作用的保守性半胱氨酸残基,因此被认为可能是作为一个内源性的调控者,并在GRX蛋白的生物功能中发挥一定的调控作用。目前有研究报道SH3BGRL可能参与调节肺癌、脑部肿瘤的发生或转移以及脑膜炎等相关疾病,但在天然免疫相关的研究中,未见有相关报道。该类蛋白组通过siRNA技术发现SH3BGRL干扰后能促进促炎性因子iL-6及VSV病毒诱导的Ⅰ型干扰素的到产生,表达后发现其抑制这些细胞因子的表达。因此,我们推测SH3BGRL可能在天然免疫反应中发挥重要的调控作用,其研究而且并可一步丰富天然免疫反应的分子调节机制或提供新的研究方向。研究目的:明确SH3BGR调控天然免疫的效应及其机制。研究方法:利用TLRs配体,VSV病毒刺激RAW264.7细胞或腹腔巨噬细胞,定量PCR检测SH3BGR的mRNA表达。SH3BGR干扰后,ELiSA和Q-PCR检测TLRs及各种病毒受体信号通路配体刺激后炎性细胞的表达水平,western blot研究相关信号通路。免疫共沉淀及质谱分析技术来寻找SH3BGR相互作用蛋白,western blot进一步验证靶蛋白。结果:各TLR配体及VSV病毒刺激RAW264.7细胞及腹腔巨噬细胞后,SH3BGR mRNA表达明显降低。在腹腔巨噬细胞中,SH3BGR干扰后能促进TLRs及VSV刺激诱导的促炎性因子iL-6和Ⅰ型干扰素的到产,报基因也显示SH3BGR干扰后能分别促进TRiF和rig-Ⅰ信号通路中的NF-κB和iFN-β的基因活化。结论:SH3BGR负向调控TRiF和rig-i信号通路

关键词： SH3BGR TRiF rig-i TLR

免疫刺激性双功能siRNA用于HBV慢性感染和肝癌的实验性治疗

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免疫刺激性双功能siRNA用于HBV慢性感染和肝癌的实验性治疗

第九届全国免疫学学术大会

作者：张彩韩秋菊兰培祥郭切田志刚山东大学药学院免疫药理与免疫治疗研究所

背景/目的:HBV慢性感染和恶性肿瘤迁延进展均可导致机体天然和获得性免疫耐受,并成为影响抗HBV和抗肿瘤治疗的主要障碍。在HBV所引起的慢性乙型肝炎及肝癌的发病机制中,既有病毒和肿瘤本身的始动作用,又有机体天然免疫和获得性免疫的功... 详细信息

背景/目的:HBV慢性感染和恶性肿瘤迁延进展均可导致机体天然和获得性免疫耐受,并成为影响抗HBV和抗肿瘤治疗的主要障碍。在HBV所引起的慢性乙型肝炎及肝癌的发病机制中,既有病毒和肿瘤本身的始动作用,又有机体天然免疫和获得性免疫的功能不足。因此,对慢性乙肝和肝癌的治疗要求既抑制病毒复制和肿瘤增殖又增强机体本身的抗病毒和抗肿瘤免疫功能。降低HBV负荷、抑制肿瘤细胞增殖的同时提高肝脏微环境中天然和获得性免疫细胞的应答能力有希望纠正或逆转HBV或肿瘤导致的免疫耐受。方法:设计兼具靶基因沉默作用和天然或获得性免疫激活能力的双功能siRNA,在体内外验证其有效性的基础上,分别以HBV慢性感染小鼠模型和肝癌皮下荷瘤模型进行体内实验性治疗,观察对HBV病毒复制及肿瘤细胞生长的抑制能力、肝脏和肿瘤微环境中天然和获得性免疫细胞活化和功能的变化及免疫耐受状态的逆转情况。结果:设计的靶向HBx基因的3p-HBx-siRNA和ssRNA-shRNA双功能表达载体具有较化学合成的***或HBx-shRNA更好的HBV抑制和病毒清除效果,且能分别通过激活rig-i和TLR7信号通路激活天然免疫应答,并进一步活化NK细胞和CD8+T细胞抗病毒免疫应答,纠正HBV诱导的肝脏和全身免疫耐受。靶向Pim-3的ssRNA-shRNA双功能表达载体一方面能通过靶基因沉默作用促进肝癌细胞的凋亡,另一方面能够通过激活TLR7信号通路进一步活化NK细胞和CD4+T细胞,具有优于单纯RNA干扰和单纯激活TLR7的更好的肝癌治疗效果。结论:兼具靶基因沉默作用和免疫激活作用的双功能siRNA具有在降低HBV负荷、抑制肿瘤细胞增殖的同时提高肝脏和肿瘤微环境中天然和获得性免疫应答能力,并进而纠正HBV导致的免疫耐受的独特优势,有望成为新的用于HBV慢性感染和肝癌治疗的新策略。

关键词： HBV慢性感染肝癌双功能siRNA 免疫耐受 rig-i TLR7