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Macrophage rgs12 contributes to osteoarthritis pathogenesis through enhancing the ubiquitination

Genes & Diseases 2022年第5期9卷 1357-1367页

作者： Gongsheng Yuan Shuting Yang Shuying Yang Department of Basic and Translational Sciences School of Dental MedicineUniversity of PennsylvaniaPhiladelphiaPA 19104USA The Penn Center for Musculoskeletal Disorders School of MedicineUniversity of PennsylvaniaPhiladelphiaPA 19104USA Center for Innovation&Precision Dentistry School of Dental MedicineSchool of Engineering and Applied SciencesUniversity of PennsylvaniaPhiladelphiaPA 19104USA

Ubiquitination has important functions in osteoarthritis(OA),yet the mechanism remains unclear.Here,we identify the regulator of G protein signaling 12(rgs12)in macrophages,which promotes the association between ubiquitin and IκB during inflammation.We also find that rgs12 promotes the degradation of IκB through enhancing the ubiquitination whereas the process can be inhibited by MG132.Moreover,the increased ubiquitination further inhibits the expression of MTAP,which can indirectly activate the phosphorylation of IκB.Finally,due to the degradation of IκB,the NF-κB translocates into the nucleus and further promotes the gene expression of cytokines such as IL1β,IL6,and TNFαduring inflammation.Importantly,rgs12 deficiency prevents ubiquitination and inflammation in surgically or chemically induced OA.We conclude that the lack of rgs12 in macrophages interferes with the ubiquitination and degradation of IκB,thereby preventing inflammation and cartilage damage.Our results provide evidence for the relevance of rgs12 in promoting inflammation and regulating immune signaling.

关键词： IkB NF-kB Osteoarthritis rgs12 Ubiquitination

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一个新的耳聋基因rgs12的鉴定及致聋机制研究

一个新的耳聋基因RGS12的鉴定及致聋机制研究

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作者：张志雄山东大学

学位级别：硕士

目的:听力损失是一种严重影响人类健康和交流的感知性疾病,在全球范围内普遍存在。超过全球人口的5%,即4.66亿人患有致残性听力损失。60%的听力障碍是由遗传因素导致的。导致人类耳聋的基因预估有500个,目前仅有超过150个耳聋基因得到鉴... 详细信息

目的:听力损失是一种严重影响人类健康和交流的感知性疾病,在全球范围内普遍存在。超过全球人口的5%,即4.66亿人患有致残性听力损失。60%的听力障碍是由遗传因素导致的。导致人类耳聋的基因预估有500个,目前仅有超过150个耳聋基因得到鉴定,仍有大量的耳聋基因有待鉴定。因此,鉴定新的耳聋致病基因、揭示其致聋的作用机制以及丰富听觉系统研究的理论对耳聋的防治具有重要意义。方法:本课题组前期在实验室饲养的小鼠群中发现一种自发性听力缺陷型小鼠,通过全外显子组测序、Sanger测序、保守性分析和致病性预测鉴定导致小鼠耳聋的致病基因;通过全身性敲除小鼠模型验证致病基因的耳聋致病性;通过耳聋家系确定基因型与表型的关联;通过耳蜗基底膜免疫荧光染色、ABR/DPOAE、行为学检测、点突变小鼠模型、全身性敲除小鼠模型以及体外实验探究rgs12的生物学功能及其致聋的作用机制。结果:全外显子组测序、Sanger测序证实耳聋小鼠存在rgs12基因纯合突变,c.2333C>T(p.A778V),呈常染色体隐性遗传方式。在排除现有耳聋基因变异后,本研究在一个人类常染色体隐性遗传耳聋家系中发现存在rgs12基因复合杂合突变,c.1035C>A(p.D345E)/c.2896A>G(p.I966V)。rgs12 在小鼠组织中有较为广泛的表达,其中脑组织和肺组织的表达较高,耳蜗中也有一定量的表达。野生型(rgs12+/+)、纯合突变型(rgs12M/M)与全敲型(rgs12-/-)小鼠在个体发育、体重、内耳形态以及基底膜大小上并无显著性差异。与rgs12+/+小鼠相比,rgs12M/M与rgs12-/-小鼠在1月龄ABR/DPOAE检测中表现出更高的听力阈值,表明小鼠出现严重的听力损失。与rgs12+/+小鼠相比,rgs12M/M与rgs12-/-小鼠在P1时静纤毛异常,表现为朝向由正常的居中朝向变成倾斜朝向,形态由正常的“V”字形变成圆形、半圆形甚至部分有发生断裂现象。与rgs12+/+小鼠相比,rgs12M/M与rgs12-/-小鼠在1月龄时耳蜗基底膜底回有部分毛细胞丢失,顶回和中回毛细胞基本正常;在3月龄时耳蜗基底膜中回有部分毛细胞丢失,底回毛细胞几乎全部丢失,顶回毛细胞丢失不明显;在6月龄时耳蜗基底膜顶回有部分毛细胞丢失,中回和底回毛细胞几乎全部丢失。与rgs12+/+小鼠相比,rgs12M/M与rgs12-/-小鼠在转棒上维持的时间变短,游泳泳姿出现异常,表现为歪头、转圈。与rgs12+/+小鼠相比,rgs12M/M与rgs12-/-小鼠在P1时GNAI3荧光信号显著变弱。体外实验中,野生型和突变型rgs12都与GNAI3在COS-7细胞中共定位,并且都与GNAI3具有相互作用。结论:rgs12基因为一个新的耳聋致病基因。rgs12M/M与rgs12--不影响小鼠个体发育、体重、内耳形态以及基底膜大小。rgs12M/M与rgs12-/-小鼠听觉功能受损、静纤毛异常、毛细胞丢失以及前庭功能受损。

关键词： rgs12 错义突变耳聋毛细胞静纤毛

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海马区miR-204-5p调控炎症-氧化应激反应参与CUMS诱导的抑郁症发病的机制研究

海马区miR-204-5p调控炎症-氧化应激反应参与CUMS诱导的抑郁症发...

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作者：兰天山东大学

学位级别：硕士

研究背景:抑郁症是以心境低落为主要特征,且反复发作、难以治愈的神经精神类疾病,其发病机制尚未完全阐明。目前研究表明,增强的神经炎症、氧化应激反应可能是抑郁症等神经系统相关疾病发病的主要病理学机制之一。然而,其诱发神经损伤,... 详细信息

研究背景:抑郁症是以心境低落为主要特征,且反复发作、难以治愈的神经精神类疾病,其发病机制尚未完全阐明。目前研究表明,增强的神经炎症、氧化应激反应可能是抑郁症等神经系统相关疾病发病的主要病理学机制之一。然而,其诱发神经损伤,继而参与抑郁症发病的内在分子机制目前仍不清楚。因此,本课题基于慢性应激诱导的抑郁样大鼠,采用转录组测序、病毒遗传学、电生理等技术研究海马齿状回（Dentate Gyrus,DG）miR-204-5p在调控神经炎症-氧化应激反应及大鼠抑郁样行为中的作用机制,期待完善抑郁症发病的病理学机制,为抑郁症的治疗提供潜在靶点。研究方法:（1）采用慢性不可预测性温和刺激（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）构建抑郁症大鼠模型,与正常对照组大鼠同时进行行为学测试。（2）通过转录组学测序分析对照组与CUMS组大鼠海马DG区差异表达的microRNA。通过Target scan预测及双荧光素酶实验验证miR-204-5p对rgs12的靶向调控作用。（3）构建过表达或敲减miR-204-5p的腺相关病毒（Adreno-AssociatedVirus,AAV）,通过脑立体定位向各组大鼠注射相应病毒,2周后进行行为学测试,并运用免疫荧光法、免疫印迹法等检测海马DG区miR-204-5p的表达及氧化标志物和神经炎症相关指标。（4）通过透射电镜观察突触数量、形态;采用全细胞膜片钳记录兴奋性突触后电流,分析突触传递效率。研究结果:（1）行为学实验结果显示,6周的CUMS刺激可有效诱导正常大鼠产生抑郁样行为。（2）与正常大鼠相比,抑郁大鼠海马vmPFC区、海马CA1区、DG区活性氧含量显著增加,且抗氧化酶活性降低。（3）转录组测序及Q-PCR验证结果显示:与正常大鼠相比,抑郁大鼠海马DG区miR-204-5p表达下调;双荧光素酶实验结果表明rgs12为miR-204-5p的下游靶基因。（4）在正常大鼠海马DG区敲低miR-204-5p后,rgs12蛋白表达增加,抗氧化因子Nrf2、HO-1表达降低;促炎性细胞因子表达升高;大鼠表现抑郁样行为。（5）在抑郁大鼠海马DG区过表达miR-204-5p后,rgs12蛋白表达减少,氧化应激损伤显著减轻,炎症反应明显减弱;大鼠的抑郁样行为得到明显改善。（6）电镜结果显示过表达miR-204-5p后,抑郁大鼠海马DG区突触的数量和形态显著改善,电生理实验结果显示突触传递效率显著恢复。结论:慢性应激刺激通过下调海马DG区miR-204-5p,导致其下游靶基因rgs12表达增加,继而通过调控Nrf2信号通路导致氧化应激损伤和神经炎症的增强。而过表达miR-204-5p可减轻抑郁大鼠海马DG区的氧化应激和神经炎症反应,并改善DG区神经突触可塑性调节,减少抑郁样行为的发生。综上所述,研究结果提示慢性应激刺激可能通过miR-204-5p/rgs12/Nrf2信号通路调控炎症-氧化应激损伤,参与抑郁症的发病过程。

关键词：抑郁症 MiR-204-5p 氧化应激神经炎症 rgs12

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