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Full synthesis and bioactivity evaluation of Tn-rc-529 derivative conjugates as self-adjuvanting cancer vaccines

Chinese Chemical Letters 2021年第10期32卷 3011-3014页

作者： Lingqiang Gao Qinghai Lian Leilei Ma Shiwei Su Menglan Yang Yuan Fang Zhongqiu Liu Xiang Luo Guochao Liao Joint Laboratory for Translational Cancer Research of Chinese Medicine of the Ministry of Education International Institute for Translational Chinese MedicineGuangzhou University of Chinese MedicineGuangzhou 510006China

A facile and efficient strategy was established for the construction of rc-529 and its *** conjugates of rc-529 derivatives with Tn antigen were synthesized and all elicited strong and T celldependent immune responses in mice without requiring external *** addition,all antisera induced by these conjugates could specifically recognize,bind to and kill Tn-overexpressing cancer ***,rc-529 shows promise as a useful platform for the development of new vaccine carriers with self-adjuvanting properties for the treatment of ***,preliminary structure-activity relationship analysis provides convincing support for further optimization of,and additional investigation into rc-529.

关键词： rc-529 Tn antigen Glycoconjugates Cancer vaccines

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单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗及Ia型B族链球菌荚膜多糖重复单元构建砌块的合成

单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗及Ia型B族链球菌荚膜多糖重复单元构...

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作者：马磊磊广州中医药大学

学位级别：硕士

本论文分为两个部分:1.单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗的合成;2.1a型B族链球菌荚膜多糖重复单元构建砌块的合成。单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗的合成:肿瘤是严重威胁着人类生命健康的常见病和多发病,是人类死亡的第二病因。其中以肿瘤细... 详细信息

本论文分为两个部分:1.单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗的合成;2.1a型B族链球菌荚膜多糖重复单元构建砌块的合成。单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗的合成:肿瘤是严重威胁着人类生命健康的常见病和多发病,是人类死亡的第二病因。其中以肿瘤细胞表面异常表达的肿瘤相关糖抗原（Tumor-associated carbohydrate antigens TACAs）为靶点的糖疫苗,具有特异性高、副作用小、有改善或者治愈肿瘤的潜力等优点,是治疗性抗肿瘤的理想方式。TACAs属非T细胞依赖性抗原,只能活化B细胞,产生一种低亲和力IgM抗体,不能产生高亲和力的IgG抗体。为了使糖抗原能在体内产生特异性T细胞免疫应答,传统策略是将糖抗原与含有T细胞表位的载体蛋白共价连接制成糖蛋白疫苗,当糖蛋白疫苗进入机体后,能被抗原提呈细胞识别并呈递给T细胞,使T细胞活化,诱导B细胞增殖并产生IgG抗体,同时产生具有免疫记忆的B细胞,从而特异性地杀伤肿瘤细胞。但糖蛋白疫苗具有糖抗原与载体蛋白偶联位点不确定、偶联率不稳定、组成成分复杂和载体蛋白产生的免疫反应会压制对TACAs的免疫反应等缺点。为了克服这些缺点,将TACAs与内源性佐剂共价连接的化学全合成糖疫苗具有化学结构清楚、组成成分明确、无载体蛋白的免疫反应等优点,是目前抗肿瘤疫苗的主攻方向。并且已证明:TLR（Toll-like receptor）激动剂作为内源性佐剂,可以将糖抗原提呈到相应的免疫细胞,从而产生针对糖抗原免疫应答。目前用于内源性佐剂的载体分子主要有各种亚型TLR的激动剂,其中MPLA（Monophosphoryl lipid A）是最主要的TLR的激动剂之一。而且,MPLA被用作疫苗载体与多种糖抗原偶联成二组分疫苗,表现出很好的抗肿瘤活性。对MPLA进行结构优化与改造中,发现了结构更为简单、活性更优的第二代MPLA衍生物rc-529,且rc-529作为疫苗佐剂,其临床作用已经在重组乙肝抗原的Ⅲ期临床试验中得到了证实。因此,本课题结构以rc-529及其衍生物为载体与广谱糖抗原Tn缀合成二组分糖肿瘤疫苗,研究rc-529及其衍生物作为糖疫苗载体的活性。我们共设计合成了四个单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤候选疫苗（图1）。Ia型B族链球菌荚膜多糖五糖重复单元构建砌块的化学合成:B族链球菌（group B streptococcus,GBS）是造成新生儿中细菌性败血症和脑膜炎的主要原因之一。根据GBS表面荚膜多糖结构差异已鉴定出有10种血清型,其中血清型Ia型GBS与新生儿中36%的早发性疾病有关,其中Ia型B族链球菌的荚膜多糖由末端含有唾液酸的五糖重复单元组成(α-D-Neup5Ac-（2→3）-β-D-Galp-（1→4）-β-D-GlcpNAc（1→3）-β-D-Galp-（1→4）-β-D-Glcp-(1→。由于唾液酸的糖苷化反应立体选择性和产率较差,化学全合成比较困难。因此,我们准备用化学合成与酶法合成相结合的方法,来制备该重复单元。我们以化学合成的三糖化合物为起始原料,然后再经过两步酶接反应高效、快捷地得到五糖重复单元。为后期对Ia型B族链球菌荚膜多糖生物功能研究提供物质基础。我参与的主要工作是构建块三糖化合物的全合成,酶法合成正在进行中。实验内容与合成路线:1.单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗的合成1.1 Tn糖抗原的合成:以N-乙酰-D-半乳糖胺为起始原料,在2-氯乙醇和乙酰氯的作用下50℃反应得到α构型的化合物H-1,以吡啶为溶剂和催化剂对羟基乙酰化得到化合物H-2,再与叠氮钠反应得到化合物H-3,用甲醇钠脱去3,4,6位的乙酰基得到化合物Tn。1.2rc-529及其衍生物与肿瘤糖抗原Tn二组分疫苗的合成1.2.1脂肪酸3-R-十四烷酰氧基十四烷酸及其衍生物的化学合成:以1-溴癸烷为起始原料制备格式试剂与R-环氧氯丙烷在碘化亚铜催化下得到重要中间体2-十一烷基-（2R）环氧乙烷,再经过三步得到脂肪酸化合物。1.2.2 rc-529及其衍生物与肿瘤糖抗原Tn二组分疫苗的合成:以D-葡萄糖胺盐酸盐为起始原料,根据葡萄糖上羟基的反应活性不同,按照合理的保护基策略和路线设计,通过16步反应得到四个rc-529衍生物,rc-529衍生物的炔基和抗原Tn上的叠氮在碘化亚铜、N,N-二异丙基乙胺的催化下“click”反应缀合,最后脱去保护基得到四个单磷酸类酯A缀合Tn候选疫苗（MLL-2-67）6-氧-{[1-（2-去氧-乙酰基-α-D-半乳糖苷基）乙基-5-亚甲基]-1,2,3-三氮唑基}-1-氧-{2-[3-R-（十四烷氧基）十四烷酰胺基]乙氧基}-4-氧-磷酸酯基-2-去氧-[3-R-（十四烷酰氧基）十四烷酰胺基]-3-氧-[3-R-（十四烷酰氧基）十四烷酰胺基]-β-D-葡萄糖苷、（MLL-2-68

关键词：脂多糖 rc-529 Tn 疫苗佐剂荚膜多糖

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乙肝疫苗的佐剂

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生物制品快讯 2002年第2期 7-7页

作者：许四宏

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