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rbap48作为逆转肺癌顺铂耐药性靶点的实验研究

RBAP48作为逆转肺癌顺铂耐药性靶点的实验研究

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作者：何关生南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景据国家卫生部公布的《全国第三次死因调查》报告,肺癌已替代肝癌成为我国恶性肿瘤死亡原因第一位（约占全部恶性肿瘤致死的22.7%）。在全球,肺癌的发病率和死亡率也是居各种癌症之首,根据第38届美国临床肿瘤学会年会报告的... 详细信息

研究背景据国家卫生部公布的《全国第三次死因调查》报告,肺癌已替代肝癌成为我国恶性肿瘤死亡原因第一位（约占全部恶性肿瘤致死的22.7%）。在全球,肺癌的发病率和死亡率也是居各种癌症之首,根据第38届美国临床肿瘤学会年会报告的统计数据,肺癌每年约造成全球140万人死亡,并且呈逐年上升态势。肺癌早期多无明显症状,尤其是占肺癌80%的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）,65%-80%的患者确诊时已属中晚期,有远处病灶转移,常失去外科手术和放疗机会。因此,在肺癌的治疗上,药物的作用显得尤为重要。遗憾的是,对于肺癌的药物治疗,目前仍缺乏持久有效的药物,即便是具有特异性强、毒性作用小等优势的新兴分子靶向治疗药物（如酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂）,也因其局限的适用指征,而并不适合多数肺癌患者。国际癌症组织推荐的以顺铂为基础的联合化疗作为NSCLC的一线标准化疗方案,并取得了一定的疗效。多项随机临床试验及荟萃分析显示,不同的含铂方案疗效近似,而目前还没有总体疗效优于含铂治疗方案。随着铂类药物的广泛应用,不可避免地会引起肿瘤细胞对其产生耐药性,使化疗效果明显降低[3]。研究显示,70-80%的患者化疗初期可暂时缓解病情,但长期应用时会对铂类药物产生抗性,导致复发率高达60%以上,而复发性肺癌的耐药性明显增加,化疗药物缓解率则不足30%,这已成为当前困扰肺癌治疗的一大难题。铂类药物是目前应用最广泛的化疗药,对肺癌、睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、肝癌、肠癌、乳腺癌等都是一线治疗用药,也常用于骨肉瘤及白血病的治疗。研究发现,肿瘤细胞对铂类药物耐药的形成与多药耐药蛋白（MRP）无关,尽管诸如铜离子受体、ATP7B、谷胱甘肽以及DNA的修复蛋白等许多因素被认为在铂的耐药形成中起一定作用,但至今并没有一个明确的机制,也正因为如此,目前并没有合适的靶点用于逆转细胞对铂的耐药性。然而癌细胞一旦对顺铂形成耐药,会对阿霉素、长春碱、氟尿嘧啶、VP-16、丝裂霉素等众多一线化疗药形成多药耐药,其危害尤为严重。因此,寻找特异的的铂类耐药相关的分子靶点而开发针对肺癌铂类耐药的逆转药物或疗法已成为肺癌临床治疗中亟待解决的难题,也是当前国内外研究的热点。近年来研究者发现,抑癌基因的表观遗传学沉默与肺癌及其耐药的发生发展关系密切。DNA甲基化转移酶抑制剂（DNA methyltransferases inhibitor, DNMTi）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors, HDACi）等药物可逆转由DNA甲基化及组蛋白去乙酰化所导致的化疗敏感基因下调,诱导其重新表达,进而恢复肿瘤细胞的顺铂敏感性。此类药物为肺癌耐药的临床治疗提供可能性,目前已开发出许多针对DNMTs或HDACs的抑制剂,且已进入临床评估阶段。然而,这种疗法能使全基因组发生DNA去甲基化及组蛋白高乙酰化,可导致基因组不稳定,进而增加发生广泛肿瘤及生长缺陷的危险性。同时,在恶性肿瘤中,有部分基因由于DNA低甲基化而呈高表达,进行DNA去甲基化治疗可增加肿瘤耐药及转移的可能性。因此,寻找更为特异性的逆转肿瘤耐药的表观遗传学作用靶点而提高化疗敏感性,具有重要意义。 rbap48（Retinoblastoma-associated protein48）属于多梳蛋白家族（Polycomb Group, PcG）,是从许多涉及染色质集合、装配以及核小体修饰复合物中分离出的第一个被鉴定的高峰度蛋白。rbap48作为核染色质重构和脱乙酰酶（NuRD）、组蛋白脱乙酰酶复合物Sin3、组蛋白去乙酰化酶复合物HDAC、Lin复合物、CAF-1复合物等ATP依赖的染色体重组复合物的组成成分,并且调节它们的功能,通过直接作用于Rb蛋白或参与PRC2介导的DNA甲基化、组蛋白甲基化、去乙酰化等表观遗传学调控,从而在细胞周期、细胞衰老、细胞增殖分化和基因印记等一系列染色质活动中发挥重要作用。国内外有学者发现rbap48在宫颈癌、甲状腺癌、原发性肝癌、急性骨髓性粒细胞性白血病等恶性肿瘤中的表达均有改变,并与肿瘤的增殖等恶性生物学行为密切相关。有研究认为,rbap48有望成为判断肿瘤复发及预后的有效指标之一。本课题组前期关于HDCAi逆转肺癌顺铂耐药性的机制研究中也发现,曲古菌素A联合顺铂可抑制耐药细胞株增殖活性并抑制rbap48的表达。本研究设想,rbap48可能与肺癌细胞的增殖及其顺铂耐药性的形成存在相关关系。然而,目前仍缺乏关于rbap48在肺癌中的表达及其在细胞顺铂耐药中的作用的系统性研究。本研究计划正是基于以上设想而设计和开展的,首先拟以非小细胞肺癌细胞及其顺铂耐药株为主要研究对象,研究细胞中RBA

关键词：肺癌顺铂耐药性 rbap48基因 siRNA DNA重组质粒

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