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中华医学杂志 2017年第17期97卷 1333-1336页

作者：杜明泽段然邵德成张晓阳张凡李晗河北医科大学生物化学与分子生物学教研室神经与血管省部共建重点实验室石家庄050017 河北医科大学第三医院骨科河北省骨科生物力学重点实验室

目的观察钾通道开放剂（qo-58）对大鼠碘乙酸钠所致骨关节炎疼痛的影响。方法大鼠右侧膝关节腔内单次注入3mg／50山碘乙酸钠建立骨关节炎疼痛模型，模型成功后腹腔注射给予化合物50mg／kgqo-58，观察其单次给药以及多次给药对大鼠骨关... 详细信息

目的观察钾通道开放剂（qo-58）对大鼠碘乙酸钠所致骨关节炎疼痛的影响。方法大鼠右侧膝关节腔内单次注入3mg／50山碘乙酸钠建立骨关节炎疼痛模型，模型成功后腹腔注射给予化合物50mg／kgqo-58，观察其单次给药以及多次给药对大鼠骨关节炎疼痛模型机械刺痛和辐射热痛痛阈的影响。结果单次腹腔注射给予化合物qo-58，于6h和10h显著提高大鼠骨关节炎疼痛模型机械刺痛和辐射热痛痛阈。从第10-14天每天1次腹腔注射给予化合物qo-58，显著提高第12、14天大鼠骨关节炎疼痛模型机械刺痛和辐射热痛痛阈。结论化合物qo-58能够有效缓解碘乙酸钠所致大鼠骨关节炎疼痛。

关键词：骨关节炎乙酸钠疼痛 qo-58

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新型钾通道开放剂(qo-58)在大鼠体内药代动力学研究

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中国药理学通报 2014年第4期30卷 574-577页

作者：刘灿仿祁金龙张海林贾庆忠河北医科大学药理学教研室教育部血管与神经生物重点实验室河北省新药药理毒理重点实验室河北石家庄050017 邢台医学高等专科学校药剂教研室河北邢台054000

目的：建立一种新型高效M型钾通道开放剂（qo-58）体内检测方法,研究其在大鼠体内的药代动力学特征。方法大鼠灌胃（ ig,25、50、100 mg＆#183;kg-1）3个剂量和静脉单剂量注射15 mg＆#183;kg-1 qo-58,于给药后不同时间采集血样,乙腈沉... 详细信息

目的：建立一种新型高效M型钾通道开放剂（qo-58）体内检测方法,研究其在大鼠体内的药代动力学特征。方法大鼠灌胃（ ig,25、50、100 mg＆#183;kg-1）3个剂量和静脉单剂量注射15 mg＆#183;kg-1 qo-58,于给药后不同时间采集血样,乙腈沉淀蛋白,HPLC内标法测定血药浓度,DAS2.1.1软件计算药代动力学参数。结果血浆标准曲线在0．1~160 mg＆#183; L-1范围内线性良好。血浆中qo-58的最低定量限（ LQD ）为0．1 mg＆#183;L-1。方法回收率为89．56%~101．38%,精密度良好,日内和日间RSD中、高浓度样品均小于15%,低浓度样品小于20%。大鼠灌胃及注射给药,药时曲线均呈二室模型。 qo-58灌胃给药25、50、100 mg ＆#183; kg-1的主要药动学参数如下：Cmax （ mg＆#183;L-1）为8．25、16．29、18．27；T 12β（ h）：8．24、5．01、5．92；AUC0-∞（ g ＆#183; min ＆#183; L-1）：261．94、189．57、90．65。结论所建立的HPLC方法简单、专属性强,适用于qo-58在大鼠体内的药代动力学研究。

关键词： qo-58 药代动力学高效液相色谱法大鼠钾通道灌胃 qo-58

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化合物qo-58对KCNQ1/KCNE1/IKs通道电流调节作用的研究

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中国细胞生物学学报 2015年第4期37卷 508-513页

作者：张凡李晗丁杰李毅张海林河北医科大学药理学教研室石家庄050017 河北医科大学第三医院关节科石家庄050017

慢激活延迟整流钾电流(slowly activated delayed rectifier potassium current,IKs)由KCNQ1通道与KCNE1通道共同编码。KCNQl或KCNEl通道电流功能上调能够引发短QT综合征。全新化学结构化合物qo-58对KCNQ1-5通道具有开放作用。该文采用... 详细信息

慢激活延迟整流钾电流(slowly activated delayed rectifier potassium current,IKs)由KCNQ1通道与KCNE1通道共同编码。KCNQl或KCNEl通道电流功能上调能够引发短QT综合征。全新化学结构化合物qo-58对KCNQ1-5通道具有开放作用。该文采用电生理膜片钳技术探讨qo-58对KCNQl/KCNEl/IKs通道电流作用,观察qo-58的心脏电生理毒性。结果表明,化合物qo-58能够浓度依赖性地增大KCNQ1/KCNE1通道电流,并且引起KCNQ1/KCNE1通道电流电压关系曲线向超极化方向移动。qo-58能够轻微增大豚鼠心室肌IKs通道电流,但对豚鼠乳头肌动作电位时程无显著影响。结果提示,qo-58心脏电生理毒性较低,具有进一步研发成为治疗兴奋性增强等相关疾病的新型药物的潜力。

关键词： KCNQ1通道 KCNE1通道 IKs qo-58 膜片钳

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新型钾通道开放剂qo-58对血管平滑肌的舒张作用

新型钾通道开放剂QO-58对血管平滑肌的舒张作用

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作者：刘灵河北医科大学

学位级别：硕士

高血压是最常见的慢性心血管疾病，严重的高血压可引起心、脑、肾等多种靶器官的损害，控制高血压是防治心脑血管疾病的关键。因此，研发高效、安全的抗高血压药十分必要。钾通道在血管平滑肌上分布广泛，KCNQ基因编码的电压依赖型钾离... 详细信息

高血压是最常见的慢性心血管疾病，严重的高血压可引起心、脑、肾等多种靶器官的损害，控制高血压是防治心脑血管疾病的关键。因此，研发高效、安全的抗高血压药十分必要。钾通道在血管平滑肌上分布广泛，KCNQ基因编码的电压依赖型钾离子通道（Kv7）可以有效地调控血管平滑肌的舒缩。qo-58属吡唑并嘧啶酮类化合物，具有开放Kv7钾离子通道的作用。本研究拟观察qo-58对SD大鼠离体小动脉血管张力的影响以及对自发性高血压大鼠血压和心率的影响，并进一步探讨其作用机制，为高血压的治疗提供理论和实验依据。一、新型钾通道开放剂qo-58对SD大鼠离体小动脉血管张力的影响目的：观察qo-58对大鼠肠系膜小动脉、肾脏小动脉、基底动脉和冠状动脉血管张力的影响，并探讨其作用机制。方法：采用微血管张力测定仪记录大鼠离体肠系膜小动脉、肾脏小动脉、基底动脉和冠状动脉在氯化钾（KCl）或新福林（PHE）预收缩时qo-58对血管张力的影响，并与硝苯地平的舒血管作用相比较，此外，还观察Kv7通道阻断剂XE991对qo-58作用的影响。采用实时定量PCR方法检测SD大鼠肠系膜小动脉、肾小动脉、基底动脉和冠状动脉血管KCNQ4RNA的含量。结果：1qo-58对肠系膜小动脉血管的舒张作用qo58在1μmol/L00μmol/L范围内浓度依赖性地舒张60mmol/LKCl预收缩以及60mmol/L KCl和10μmol/L XE991共同预收缩的肠系膜小动脉，EC50分别为（19.1±1.0）μmol/L、（18.4±3.1）μmol/L，二者无统计学差异（P>0.05）。给予XE991后100μmol/L、300μmol/L qo-58的舒血管作用与未加入XE991相比明显降低（Pqo-58扩血管作用的效能。qo58在1μmol/L00μmol/L范围内浓度依赖性地舒张10μmol/LPHE预收缩以及10μmol/L PHE和10μmol/L XE991共同预收缩的肠系膜小动脉，EC50分别为（3.3±0.3）μmol/L、（5.77±0.25）μmol/L，二者相比有明显差异（Pqo-58的舒血管作用与未加入XE991相比明显降低（Pqo-58扩血管作用的效价强度。qo58在1μmol/L00μmol/L范围内浓度依赖性地舒张120mmol/LKCl预收缩的肠系膜小动脉，EC50为（17.97±1.58）μmol/L，与60mmol/LKCl预收缩的EC50（19.1±1.0）μmol/L相比，无明显差异（P>0.05），但是30μmol/L、100μmol/L、300μmol/L qo-58的血管舒张率与60mmol/LKCl预收缩相比明显降低（P qo-58扩血管作用。qo58舒张60mmol/L KCl预收缩的肠系膜小动脉的量效曲线与10μmol/L PHE预收缩相比明显右移（P qo-58扩血管作用。硝苯地平在1×10-4μmol/L0μmol/L范围内浓度依赖性地舒张60mmol/L KCl预收缩的肠系膜小动脉，EC50为（3.5±0.4）nmol/L，与qo-58相比明显减小（Pqo-58。2qo-58对肾脏小动脉血管张力的舒张作用qo58在1μmol/L00μmol/L范围内浓度依赖性地舒张60mmol/LKCl预收缩以及60mmol/L KCl和10μmol/L XE991共同预收缩的肾脏小动脉，EC50分别为（55.0±21.7）μmol/L、（56.3±5.0）μmol/L。给予XE991后10、30、300μmol/L qo-58的舒血管作用与未加入XE991相比明显降低（P qo-58扩血管作用的效能。qo58在1μmol/L00μmol/L范围内浓度依赖性地舒张1μmol/L PHE预收缩以及1μmol/L PHE和10μmol/L XE991共同预收缩的肾脏小动脉，EC50分别为（6.25±1.04）μmol/L、（23.4±1.19）μmol/L，给予XE991后1μmol/L、3μmol/L、10μmol/L、30μmol/L、100μmol/L qo-58的舒血管作用与未加入XE991相比明显降低（P qo-58舒张肾脏小动脉的作用的效能和效价强度。qo58对60mmol/L KCl预收缩的肾脏小动脉的舒

关键词： qo-58 Kv7钾通道 XE991 Retigabine 肠系膜小动脉肾脏小动脉基底动脉冠状动脉

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qo-58对大鼠背根神经节神经元钠通道的作用和痛觉行为的影响

QO-58对大鼠背根神经节神经元钠通道的作用和痛觉行为的影响

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作者：李黎河北医科大学

学位级别：硕士

疼痛的产生与外周感觉神经节（如背根神经节，三叉神经节）神经元的异常自发性放电活动密切相关。成年大鼠背根神经节（dorsal rootganglion, DRG）上至少表达五种不同的电压门控性钠通道α亚单位，包括对TTX敏感的NaV1.1、NaV1.6和NaV... 详细信息

疼痛的产生与外周感觉神经节（如背根神经节，三叉神经节）神经元的异常自发性放电活动密切相关。成年大鼠背根神经节（dorsal rootganglion, DRG）上至少表达五种不同的电压门控性钠通道α亚单位，包括对TTX敏感的NaV1.1、NaV1.6和NaV1.7，以及对TTX不敏感的NaV1.8和NaV1.9。其中NaV1.8主要表达于无髓小直径感觉神经元中，产生慢激活和慢失活的钠离子电流，这些神经元细胞主要感受伤害性刺激，参与了慢性疼痛状态下痛觉增敏和异常性疼痛的形成。NaV1.7突变可导致原发性红斑肢痛症和先天性无痛症。而NaV1.6则与糖尿病病理性疼痛有关。大量的临床和基础研究证实钠通道阻断药具有治疗疼痛的潜力。目前，钠通道阻断剂在神经科学研究领域和新药研发中受到越来越多的关注。qo-58是新研发的吡唑并嘧啶酮类化合物，前期研究发现qo-58为KCNQ钾通道开放剂，对电惊厥及PTZ化学惊厥小鼠模型均有良好的抗癫痫作用。此外，qo-58还明显提高坐骨神经慢性挤压损伤（chronicconstriction sciatic nerve injury, CCI）模型大鼠的机械刺激阈值，并浓度依赖性地延长CCI大鼠对热刺激的潜伏期。这说明qo-58对于一些与神经元兴奋性异常增高的相关疾病具有调节作用。钾通道开放和钠通道抑制都可导致神经元兴奋性降低，因此qo-58的上述作用除与钾通道开放有关外，是否也与钠通道功能调节有关也值得研究。首先，本研究将研究qo-58对大鼠DRG神经元钠通道的影响;其次，还将研究qo-58对大鼠CCL2和CFA引发的痛觉行为的影响，因为有研究表明炎性介质（如趋化因子CCL2，完全弗氏佐剂CFA）引发的神经病理性疼痛可能与改变钠通道功能有关。第一部分qo-58对大鼠背根神经节神经元钠通道功能的调节目的：确定qo-58对成年大鼠DRG神经元上的总钠通道、TTX敏感钠通道（TTX-S）、TTX不敏感钠通道（TTX-R）以及NaV1.8钠通道电流幅度的影响，并对其动力学特征进行研究。方法：应用全细胞膜片钳技术观察qo-58对成年大鼠DRG上钠通道电流的影响。结果：（1）qo-58能够剂量依赖性地抑制DRG神经元上总钠通道电流。在0mV电压下，以药物对钠电流峰值的抑制百分率为纵坐标，qo-58对数浓度为横坐标绘制量效曲线。用Hill方程对其进行拟合得到IC50=9.8±1.1μM，斜率为1.4±0.2(n=7)。（2）qo-58（10M,30M,100M）能够浓度依赖性抑制0mV电压下的TTX-R钠通道、NaV1.8钠通道和TTX-S钠通道的电流幅度。qo-58（30M）对高敏感性和低敏感性的两种TTX-S钠通道电流幅度的抑制率分别为95.1±3.7%和28.7±5.2%，两者间存在显著性差异（P＜0.01）。（3）qo-58对钠通道激活过程的影响：在化合物qo-58（30M）作用下，总钠通道和TTX-S钠通道的半数最大激活电压（V1/2）向去极化方向移动，而TTX-R钠通道和NaV1.8钠通道的V1/2则无明显改变。表明qo-58（30M）抑制总钠通道和TTX-S钠通道的电压依赖性激活。（4）qo-58对钠通道失活过程的影响：qo-58（30M）能够将TTX-R钠通道、NaV1.8钠通道及TTX-S钠通道失活曲线向超极化方向偏移。相对于TTX-R钠通道快失活曲线，30M的qo-58可使其慢失活曲线发生更大程度的左移。结论：（1）化合物qo-58剂量依赖性地抑制大鼠DRG上的总钠通道、TTX-R钠通道、NaV1.8钠通道和TTX-S钠通道的电流幅度。qo-58在10～30M范围内对qo-58敏感的TTX-S钠通道电流作用相对更强。（2）化合物qo-58可使总钠通道和TTX-S钠通道的电压依赖性激活曲线向去极化方向移动。同时，化合物qo-58使TTX-R钠通道、NaV1.8钠通道、TTX-S钠通道的失活曲线向超极化方向移动。相对于TTX-R钠通道的快失活曲线，其慢失活曲线发生更大程度的左移。第二部分qo-58对CCL2和CFA引发的大鼠痛觉行为的影响目的：观察qo-58对CCL2和CFA引发的大鼠痛觉行为的影响，探讨其作用机制。方法：制备在CCL2作用下的大鼠CFA炎性疼痛模型。应用热刺痛仪或Von Frey纤维刺痛针，测定大鼠痛阈值，观察腹腔注射30mg/kgqo-58对疼痛模型大鼠热刺激痛阈和机械痛阈的影响。结果：（1）qo-58组大鼠的热痛阈值于第3、4、5、6h时分别为16.9±1.0s,16.3±1.7s,21.0±1.9s,17.8±1.6s;显著高于对照组大鼠的11.7±1.6s,12.1±1.1s,11.4±1.2s和12.9±1.0s,比较两组间差别有统计学意义（P<0.001;P<0.05;P<0.001;P<

关键词： qo-58 钠通道膜片钳 CCL2 CFA疼痛模型背根神经节大鼠

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The effects of qo-58 on Na+ currents in DRG neurons and pain behavior of adult rats

The effects of QO-58 on Na+ currents in DRG neurons and pain...

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中国神经科学学会第十届全国学术会议

作者： Li LI HL Zhang Department of Pharmacology Hebei Medical University

Objective qo-58 is a potent opener of Kv7 channels.Previous study found that qo-58 shows anticon-vulsant and analgesic effects.Both epilepsy and pain are closely related to abnormal activity of sodium channel in sensory system.This study is intended to investigate whether qo-58 could also affect Na currents besides its activation of K currents,and whether the pain behavior produced by CCL2(Monocyte chemoattractant protein-1) and CFA(Freund’s complete adjuvant)could be prevented by qo-58.Methods Sodium current was measured by whole cell patch clamp technique.CCL2/CFA-induced inflammatory pain model of rats was established.Mechanical allodynia and thermal hyperalgesia were assessed using the von Frey filaments and radiate heat tests,respectively.Results(1) qo-58 caused a concentration-dependent inhibition of sodium current in DRG neurons.Within the concentration of 10 μM to 30 μ,qo-58 was more effective in reducing TTX-sensitive(TTX-S) than TTX-resistant(TTX-R) Na currents.(2) qo-58 induced a right shift of the voltage-dependent activation curve of total and TTX-S channels,and also produced a leftward shift of the voltage-dependent inactivation curve of total,TTX-R,NaV1.8 and TTX-S Na currents.Compared with the fast inactivation,qo-58 shifted the slow-inactivation channel curve to more hyperpolarized direction.(3) Application of qo-58(30 mg/kg,i.p.) increased the withdrawal latency to thermal stimulus of CCL2/CFA-induced rats,which was not affected by Kv7 specific inhibitor XE991.Conclusion qo-58 significantly increased the threshold for the pain behavior induced by thermal stimulation of CCL2/CFA rats pain model.This analgesic effect of qo-58 mentioned above is possibly not related to the opening of Kv7 K channels but rather related to the blockade of voltage-gated sodium channels.

关键词： qo-58 sodium channel patch clamp CCL2 CFA pain model dorsal root ganglion rat

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Modulation of KCNQ potassium channels by a novel opener pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-one compound qo-58

Modulation of KCNQ potassium channels by a novel opener pyra...

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中国神经科学学会第九届全国学术会议暨第五次会员代表大会

作者： Fan ZHANG,Jing-Jing MA,Yi MI,Jin-Long QI,Qing-Zhong JIA,Xiao-Na DU,Hai-Lin ZHANG 1 Department of Pharmacology,2 Department of New Drug Development,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China

Voltage-gated Kv7/KCNQ/M-potassium channels play an essential role in setting the resting membrane potential and in controlling the excitability of neurons.Mutation or depression of KCNQ channels results in neuronal hyperactivity and disease.KCNQ function is also indicated in nociceptive sensory systems.Therefore,modulation of KCNQ2/3 function represents a potentially new strategy to treat neuronal excitability disorders such as epilepsy and neuropathic pain.We designed and synthesized a novel serial compounds of pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)- ones(PPOs)which activate KCNQ channels.Here,in this study,we characterized one of these compounds,qo- 58’s effect and mechanism underlying the activation of KCNQ channels using patch clamp technique.(1)qo-58 activated KCNQ2/Q3 currents at-40 mV concentration-dependently with a ECof 2.3±0.8μM.(2)qo-58 shifted the voltage-dependent activation of the KCNQ2/Q3 channel,and the Vwas shifted approximately-40 mV towards more negative potential in the presence 10 uM qo-58.(3)qo-58 significantly slowed channel activation and deactivation kinetics.(4)Among KCNQ channels,qo-58 increased homomeric KCNQ1-4 and heteromeric KCNQ3/Q5 currents recorded at-40 mV;The ECs value were 7.05±1.0,1.31±1.0,9.70±2.4,0.60±0.1,5.16±2.2μM,for KCNQ1, KCNQ2,KCNQ3,KCNQ4 and KCNQ3/Q5,respectively.(5)qo-58 enhanced native M currents from rat DRG neurons.(6)qo-58 dose-dependently prevented seizures induced by electroshock in rats,with a 73.3%reduction of seizures obtained at a dose of 50 mg/kg.The results indicate qo-58 is a potent KCNQ channel opener with more selective effect on KCNQ2 and KCNQ4.qo-58 activates KCNQ channels through enhancing voltage-dependent activation and slowing channel deactivation.qo-58 shows potent anti-seizure effects and can be developed further to treat disease related with neuronal hyperexcitability.

关键词： KCNQ channels M channel opener qo-58 seizures

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吡唑并[1,5-a]嘧啶酮类M通道开放剂脂水分配系数的测定及计算

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医学信息（医学与计算机应用） 2014年第15期18卷 225-226页

作者：李瑞宏沈立茹祁金龙河北省儿童医院药剂科石家庄河北050031 唐山市食品药品检验中心唐山河北063000 河北医科大学药理教研室石家庄河北050071

目的计算并测定吡唑并[1,5-a]嘧啶酮类(PPOs)化合物qo-58,qo-58-L及qo-58-Cl的脂水分配系数,并比较两者的相符程度。方法摇瓶法(正辛醇/水)处理样品,水相用C18固相萃取小柱浓缩,高效液相色谱外标法测定qo-58,qo-58-L和qo-58-Cl水相和油... 详细信息

目的计算并测定吡唑并[1,5-a]嘧啶酮类(PPOs)化合物qo-58,qo-58-L及qo-58-Cl的脂水分配系数,并比较两者的相符程度。方法摇瓶法(正辛醇/水)处理样品,水相用C18固相萃取小柱浓缩,高效液相色谱外标法测定qo-58,qo-58-L和qo-58-Cl水相和油相中的浓度,并分别计算其脂水分配系数(log P)。结果 qo-58的logP=2.43,qo-58-L的logP=1.07,qo-58-Cl的logP=5.50。结论 PPOs结构修饰后的脂水分配系数发生了较大改变,与计算结果趋势相符。

关键词：高效液相色谱法 qo-58 qo-58-L qo-58-Cl 脂水分配系数

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