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Directly targeting bax for drug discovery:Therapeutic opportunities and challenges

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第6期14卷 2378-2401页

作者： Zhenwei Zhang Linghui Hou Dan Liu Shenglin Luan Min Huang Linxiang Zhao Key Laboratory of Structure-Based Drugs Design&Discovery of Ministry of Education Shenyang Pharmaceutical UniversityShenyang 110016China China Resources Sanjiu Medical&Pharmaceutical Co. Ltd.Shenzhen 518000China

For over two decades,the development of B-cell lymphoma-2(Bcl-2)family therapeutics has primarily focused on anti-apoptotic proteins,resulting in the first-in-class drugs called BH3 mimetics,especially for Bcl-2 inhibitor *** pro-apoptotic protein Bcl-2-associated X protein(bax)plays a crucial role as the executioner protein of the mitochondrial regulated cell death,contributing to organismal development,tissue homeostasis,and *** dysregulation of bax is closely associated with the onset and progression of diseases characterized by pathologic cell survival or death,such as cancer,neurodegeneration,and heart *** addition to conducting thorough investigations into the physiological modulation of bax,research on the regulatory mechanisms of small molecules identified through biochemical screening approaches has prompted the identification of functional and potentially druggable binding sites on bax,as well as diverse all-molecule bax *** review presents recent advancements in elucidating the physiological and pharmacological modulation of bax and in identifying potentially druggable binding sites on ***,it highlights the structural and mechanistic insights into small-molecule modulators targeting diverse binding surfaces or conformations of bax,offering a promising avenue for developing next-generation apoptosis modulators to treat a wide range of diseases associated with dysregulated cell death by directly targeting bax.

关键词： Apoptosis pro-apoptotic protein bax Dynamic conformational activation Small-molecule apoptosis modulators

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