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Histone deacetylase inhibitor pracinostat suppresses colorectal cancer by inducing CDK5-Drp1 signaling-mediated peripheral mitofission

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Journal of Pharmaceutical Analysis 2023年第10期13卷 1168-1182页

作者： Xiao-Ling Liang Lan Ouyang Nan-Nan Yu Zheng-Hua Sun Zi-Kang Gui Yu-Long Niu Qing-Yu He Jing Zhang Yang Wang MOE Key Laboratory of Tumor Molecular Biology and Key Laboratory of Functional Protein Research of Guangdong Higher Education Institutes Institute of Life and Health EngineeringCollege of Life Science and TechnologyJinan UniversityGuangzhou510632China Department of Radiology The First Affiliated Hospital of Jinan University and MOE Key Laboratory of Tumor Molecular BiologyJinan UniversityGuangzhou510632China

Divisions at the periphery and midzone of mitochondria are two fission signatures that determine the fate of mitochondria and *** induction of excessively asymmetric mitofissionassociated cell death(MFAD)by switching the scission position from the mitochondrial midzone to the periphery represents a promising strategy for anticancer *** screening a series of paninhibitors,we identified pracinostat,a pan-histone deacetylase(HDAC)inhibitor,as a novel MFAD inducer,that exhibited a significant anticancer effect on colorectal cancer(CRC)in vivo and in *** increased the expression of cyclin-dependent kinase 5(CDK5)and induced its acetylation at residue lysine 33,accelerating the formation of complex CDK5/CDK5 regulatory subunit 1 and dynaminrelated protein 1(Drp1)-mediated mitochondrial peripheral *** cells with high level of CDK5(CDK5-high)displayed midzone mitochondrial division that was associated with oncogenic phenotype,but treatment with pracinostat led to a lethal increase in the already-elevated level of CDK5 in the CRC ***,pracinostat switched the scission position from the mitochondrial midzone to the periphery by improving the binding of Drp1 from mitochondrial fission factor(MFF)to mitochondrial fission 1 protein(FIS1).Thus,our results revealed the anticancer mechanism of HDACi pracinostat in CRC via activating CDK5-Drp1 signaling to cause selective MFAD of those CDK5-high tumor cells,which implicates a new paradigm to develop potential therapeutic strategies for CRC treatment.

关键词： HDAC inhibitor pracinostat CDK5 Mitochondrial fission Acetylation Drp1

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泽布替尼协同pracinostat通过下调HDAC7/BCL2表达治疗弥漫大B淋巴瘤

泽布替尼协同Pracinostat通过下调HDAC7/BCL2表达治疗弥漫大B淋巴...

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作者：杨婕华南理工大学

学位级别：硕士

目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤类型。目前,以抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗（Rituximab）为基础的R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案是DLBCL患者... 详细信息

目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤类型。目前,以抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗（Rituximab）为基础的R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案是DLBCL患者的一线治疗方案,但仍有约三分之一的患者经历复发、难治。靶向B细胞受体（B-cell receptor,BCR）信号通路的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）抑制剂是目前治疗DLBCL最有前途的小分子抑制剂之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor,HDACI）可以通过阻断基因表达、抑制肿瘤细胞的生长和调节细胞功能等多个途径来实现抗肿瘤作用,但其单药效力有限。泽布替尼（Zanubrutinib）是新一代BTK抑制剂,相比一代BTK抑制剂,具有更优异的选择性和安全性。早期研究发现细胞表观遗传学的改变会导致肿瘤的进展和耐药的发生,如组蛋白去乙酰化蛋白（HDAC）高表达是导致淋巴瘤耐药和疾病进展的重要原因。pracinostat是泛HDAC抑制剂,在多种实体瘤和血液肿瘤中显示了一定治疗活性,尤其是与其他小分子抑制剂的双联疗法中取得更好疗效,但在DLBCL中的应用仍然缺少尝试。本研究旨在探索pracinostat协同泽布替尼治疗DLBCL作用机制研究。研究内容与方法:（1）浓度为0、2.5、5、10、20、40、80和160μM的泽布替尼和浓度为0、15.625、31.25、62.5、125、250、500、1000和2000n M的pracinostat分别处理DLBCL细胞株（包括ABC型DLBCL NU-DUL-1和SU-DHL-2;GCB型DLBCL SU-DHL-6和SU-DHL-10）24小时、48小时和72小时。采用Cell Titer-Glo法检测细胞增殖活力,并计算半数抑制浓度(IC)。（2）不同浓度的泽布替尼和pracinostat联合处理DLBCL细胞株48小时,采用Cell Titer-Glo法检测细胞增殖活力,并对比各联合组与单药组经处理后细胞的增殖活力变化。（3）将浓度为0、15.63、31.25、62.5、125、250n M的pracinostat与浓度为0、5、7.5、10、12.5、15μM的泽布替尼联合处理NU-DUL-1和SU-DHL-6细胞48小时。将浓度为0、15.63、31.25、62.5、125、250n M的pracinostat分别与浓度为0、5、10、15、20、25μM的泽布替尼联合处理SU-DHL-2细胞48小时;与浓度为0、10、15、20、25、30μM的泽布替尼联合处理SU-DHL-10细胞48小时。采用Cell Titer-Glo法检测细胞增殖活力,使用Synergy Finder（https://***）选用最高单用药效法（the highest single agent,HSA）模型计算出联合用药的协同指数,大于10表示两种药物之间的相互作用为协同效应。（4）Annexin V-APC/7-AAD（7-氨基放线菌素D）染色流式细胞术检测DLBCL细胞株Control组、泽布替尼组、pracinostat组和联合组的细胞凋亡情况。Western blot检测DLBCL细胞株在Control组、泽布替尼组、pracinostat组和联合组的细胞中凋亡相关蛋白PARP1、Cleaved-PARP1、Caspase 3、Cleaved-Caspase 3、Caspase 8和Cleaved-Caspase 8的表达情况。（5）碘化丙啶（Propidium iodide,PI）染色流式细胞术检测DLBCL细胞株Control组、泽布替尼组、pracinostat组和联合组的细胞周期变化。（6）实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR,q PCR）检测泽布替尼处理DLBCL细胞株24小时后HDAC7 m RNA表达变化,免疫印迹实验（Western blot）检测泽布替尼处理DLBCL细胞株24小时后,HDAC蛋白表达变化。（7）Western blot检测pracinostat处理DLBCL细胞株24小时后,HDAC蛋白表达变化。（8）q PCR检测DLBCL细胞株在Control组、泽布替尼组、pracinostat组和联合组中HDAC7 m RNA表达量的变化。Western blot检测DLBCL细胞株在Control组、泽布替尼组、pracinostat组和联合组中HDAC7及BCL-2蛋白表达量的变化。（9）在Balb/c裸鼠皮下建立人源ABC

关键词：泽布替尼 pracinostat 弥漫大B细胞淋巴瘤 HDAC7 BCL2 双联疗法协同作用

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两种新型的BTK和HDAC抑制剂在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中的协同抗肿瘤作用

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中国病理生理杂志 2023年第10期39卷 1814-1822页

作者：杨婕魏婷许艳丽玉斌杨荧李庆山华南理工大学附属第二医院血液科广东广州510180 暨南大学附属广州红十字会医院血液科广东广州510220 华南理工大学医学院广东广州510006

目的:探索两种新型的布鲁顿激酶(BTK)抑制剂泽布替尼(zanubrutinib)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂pracinostat在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中是否具有协同抗肿瘤作用。方法:(1)用浓度为0、2.5、5、10、20、40、80、160μmol/L的单... 详细信息

目的:探索两种新型的布鲁顿激酶(BTK)抑制剂泽布替尼(zanubrutinib)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂pracinostat在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中是否具有协同抗肿瘤作用。方法:(1)用浓度为0、2.5、5、10、20、40、80、160μmol/L的单药泽布替尼和浓度为0、15.63、31.25、62.5、125、250、500、1 000、2 000nmol/L的单药pracinostat分别处理NU-DUL-1(ABC型人弥漫性大B淋巴瘤细胞)和SU-DHL-6(GCB型人弥漫性大B淋巴瘤细胞)细胞24、48和72 h后,采用CellTiter-Glo法检测药物对细胞的增殖抑制率,并计算半数抑制浓度(IC_(50))。(2)用浓度为0、5、7.5、10、12.5、15μmol/L的泽布替尼和浓度为0、15.62、31.25、62.5、125、250 nmol/L的pracinostat单药或联合处理NU-DUL-1细胞和SU-DHL-6细胞48 h后,采用CellTiter-Glo法检测药物对细胞的增殖抑制率,在SynergyFinder(https://synergyfinder. fimm. fi)网站选用零相互作用效价模型计算联合用药的协同指数。(3)浓度为0、20μmol/L的泽布替尼和浓度为0、200 nmol/L的pracinostat单药或联合处理NU-DUL-1细胞,浓度为0、20μmol/L的泽布替尼和浓度为0、150 nmol/L的pracinostat单药或联合处理SU-DHL-6细胞,48 h后采用流式细胞术检测药物对细胞凋亡的影响。(4)浓度为0、10、20μmol/L的泽布替尼和浓度为0、100、200 nmol/L的pracinostat单药或联合处理NU-DUL-1细胞,浓度为0、10、20μmol/L的泽布替尼和浓度为0、150、300 nmol/L的pracinostat单药或联合处理SUDHL-6细胞,采用Western blot法检测凋亡相关蛋白多腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)、cleaved PARP1、caspase-3、cleaved caspase-3、caspase-8和cleaved caspase-8的表达。结果:(1)泽布替尼和pracinostat可在体外抑制NU-DUL-1细胞和SU-DHL-6细胞增殖且具有时间和剂量依赖性。(2)泽布替尼和pracinostat联用在NU-DUL-1细胞中协同指数为19.553(>10),在SU-DHL-6细胞中协同指数为19.392(>10),两药联合具有明显的协同效应。(3)泽布替尼和pracinostat联合可增强细胞凋亡,联合组细胞凋亡细胞比例较对照组和单药组显著增加(Ppracinostat联合增加NU-DUL-1和SU-DHL-6细胞中凋亡蛋白cleaved caspase-3、cleaved caspase-8和cleaved PARP1的表达,诱导细胞凋亡,联合组凋亡蛋白相对表达量较对照组和单药组显著增加(Ppracinostat联合可显著抑制NU-DUL-1和SU-DHL-6细胞增殖并促进其凋亡,通过增加凋亡蛋白caspase-3、caspase-8和PARP1的剪切诱导细胞凋亡,发挥协同效应。

关键词：弥漫性大B细胞淋巴瘤泽布替尼组蛋白脱乙酰酶抑制剂 pracinostat 联合用药协同

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