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Novel dual inhibitors against FP-2 and pfdhfr as potential antimalarial agents: Design, synthesis and biological evaluation

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Chinese Chemical Letters 2019年第1期30卷 250-254页

作者： Wenhua Chen Xue Yao Zhenghui Huang Fei Mao Longfei Guan Yun Tang Hualiang Jiang Jian Li Jin Huang Lubin Jiang Jin Zhu Shanghai Key Laboratory of New Drug Design School of Pharmacy East China University of Science and Technology Key Laboratory of Molecular Virology & Immunology Unit of Human Parasite Molecular and Cell Biology Institute Pasteur of Shanghai University of Chinese Academy of Science

Resistance to malaria parasites has quickly developed to almost all used antimalarial drugs. Cysteine protease falcipain-2(FP-2) and Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase(pfdhfr) have crucial roles, which are absolutely necessary, in the parasite life cycle. In this study, based on the uniform pharmacophores of reported pfdhfr inhibitors and the first-generation dual inhibitors against FP-2 and pfdhfr, we identified a novel series of dual inhibitors through fragments assembly. Lead optimization led to the identification of 14, which showed potent inhibition against FP-2 and pfdhfr enzyme(IC_(50)= 6.8 + 1.8 mmol/L and IC_(50)= 8.8 + 0.3 mmol/L) and P. falciparum 3D7 strain(IC50= 2.9mmol/L).Additionally, 14 exhibited more potent inhibition to the proliferation of chloroquine-resistant *** Dd2 strain(IC_(50)= 1.1 mmol/L) than pyrimethamine(IC_(50)>10 mmol/L), and 14 displayed micromolar inhibitory activities against two clinical isolated strains Fab9(IC_(50)= 2.6 mmol/L) and GB4(IC_(50)= 1.0 mmol/L). Collectively, these data demonstrated that 14 might be a good lead compound for the treatment of malaria.

关键词： Antimalarial drug Plasmodium falciparum FP-2 pfdhfr Dual inhibitor

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2010—2018年云南中缅边境地区恶性疟原虫抗磺胺多辛⁃乙胺嘧啶药物基因多态性分析

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2024年第2期42卷 153-159,168页

作者：燕贺黄芳丰俊尹建海夏志贵曹建平中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) 传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室国家卫生健康委员会寄生虫病原与媒介生物学重点实验室世界卫生组织热带病合作中心国家级热带病国际联合研究中心上海200025 上海市疾病预防控制中心上海200051

目的分析云南中缅边境地区恶性疟原虫抗叶酸类药物磺胺多辛-乙胺嘧啶抗性基因的多态性和抗性回复突变趋势。方法收集2010—2018年中缅边境恶性疟病例滤纸血样品,巢式PCR扩增恶性疟原虫二氢叶酸还原酶(pfdhfr)基因和恶性疟原虫二氢蝶酸合... 详细信息

目的分析云南中缅边境地区恶性疟原虫抗叶酸类药物磺胺多辛-乙胺嘧啶抗性基因的多态性和抗性回复突变趋势。方法收集2010—2018年中缅边境恶性疟病例滤纸血样品,巢式PCR扩增恶性疟原虫二氢叶酸还原酶(pfdhfr)基因和恶性疟原虫二氢蝶酸合酶(pfdhps)基因,采用Geneious Prime软件比对测序结果,Microsoft Excel 2016和GraphPad prism 8.0.2软件分析突变频率和单体型分布差异,卡方检验分析抗性相关基因位点单核苷酸多态性特征和不同年份单体型分布差异,Haploview软件分析pfdhfr和pfdhps基因连锁不平衡情况。结果共收集中缅边境地区190份恶性疟样品,PCR扩增出pfdhfr 180份、pfdhps 178份。测序结果显示,pfdhfr和pfdhps均出现等位基因的多重感染,其中pfdhfr检出17个多重感染,突变位点分别位于第51、59、108、164位氨基酸密码子,其表型为51I/59R/108N/164L;pfdhps检出4个多重感染,突变位点分别位于第436、437、540、581位氨基酸密码子,其表型为436A/437A/540E\N/581G(“\”表示并列关系)。pfdhfr第N51I、C59R、S108N、I164L位点的突变率分别为57.8%(108/187)、90.1%(172/191)、93.3%(168/180)、59.6%(109/183);pfdhps第S436A\C、A437G、K540E\N、A581G位点抗性突变率分别为54.7%(99/181)、86.5%(154/178)、84.9%(152/177)、28.7%(51/178)。pfdhfr单体型主要集中在三点、四点突变型(51I59R108N/59R108N164L、51I59R108N164L),分别占44.9%(84/187)和36.9%(69/187)。pfdhfr和pfdhps野生型在2010年均未检出。2011年的pfdhfr三点、四点突变单体型(同上)分布频率分别为35.9%(23/64)、37.5%(24/64),均小于2010年的46.2%(30/65)、49.23%(32/65)(Ppfdhfr C59R与S108N基因关联性强(D’=1,r2=0.8),pfdhps S436A与A581G关联性强(D’=1,r2=0.6),且S108N与K540E存在较强关联性(D’=0.8,r2=0.2)。结论云南中缅边境恶性疟原虫pfdhfr和pfdhps基因的抗性分子突变单体型仍是优势基因,且随着停药时间延长突变频率逐渐降低。

关键词：恶性疟原虫抗叶酸耐药性 pfdhfr pfdhps 中缅边境

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河南省自赤道几内亚输入的恶性疟原虫抗药性基因多态性分析

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2023年第5期41卷 593-600,608页

作者：周瑞敏纪鹏慧李素华杨成运刘颖钱丹邓艳鲁德领赵玉玲赵东阳张红卫河南省疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所河南省病原微生物重点实验室河南省寄生虫病与媒介医学重点实验室郑州450016

目的分析河南省自赤道几内亚输入性恶性疟原虫抗药性基因多态性,了解恶性疟原虫基因突变情况,评估其流行特征。方法收集河南省2012—2019年自赤道几内亚输入性恶性疟病例信息和外周血样,提取血样中恶性疟原虫基因组DNA,巢式PCR扩增恶性... 详细信息

目的分析河南省自赤道几内亚输入性恶性疟原虫抗药性基因多态性,了解恶性疟原虫基因突变情况,评估其流行特征。方法收集河南省2012—2019年自赤道几内亚输入性恶性疟病例信息和外周血样,提取血样中恶性疟原虫基因组DNA,巢式PCR扩增恶性疟原虫Kelch 13螺旋体(PfK13)基因、恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白(Pfcrt)基因、恶性疟原虫多药物抗性基因1(Pfmdr1)、恶性疟原虫二氢叶酸还原酶(pfdhfr)基因和恶性疟原虫二氢蝶酸合酶(Pfdhps)基因,琼脂糖凝胶电泳后进行双向测序。获得的基因序列通过MEGA7软件与参考基因组进行比较获得突变位点信息,参考基因组来自GenBank的恶性疟原虫3D7野生虫株(GenBank登录号分别为PF3D7_1343700、PF3D7_0709000、PF3D7_0523000、PF3D7_0417200和PF3D7_1324800)。使用SPPS 21.0软件对数据进行统计学分析。结果2012—2019年,河南省共报告输入性疟疾病例1522例,其中自赤道几内亚输入病例117例,包括恶性疟病例97例、卵形疟病例16例、间日疟和三日疟病例各1例、恶性疟原虫/三日疟原虫混合感染和恶性疟原虫/卵形疟原虫混合感染病例各1例。测序获得91份恶性疟原虫样品的PfK13基因序列,基因突变率为8.8%(8/91);突变样品中共检测出7个非同义突变位点和3个同义突变位点,其中非同义突变位点分别为M476I混合型(混)、A481V混、A564E混、P574L混、A578S、V589I和N609I混,同义突变位点分别为G625G、N664N和C469C。测序获得91份恶性疟原虫样品的Pfcrt基因序列,基因突变率为18.7%(17/91);检测出3种Pfcrt基因型,分别为野生型C72V73M74N75K76(81.3%,74/91)、突变型C72V73I74E75T76(12.1%,11/91)和混合型C72V73M/I74N/E75K/T76(6.6%,6/91)。测序获得92份恶性疟原虫样品的Pfmdr1基因序列,基因突变率为77.2%(71/92);检测出3个突变位点,分别为N86Y(41.3%,38/92)、Y184F(75.0%,69/92)和D1246Y(1.1%,1/92),其中N86Y突变率从2012年的68.8%(11/16)下降到2016年的11.1%(1/9)(χ2=11.58,Ppfdhfr基因序列,基因突变率为96.7%(87/90);检测出3个突变位点,分别为N51I(91.1%,82/90)、C59R(93.3%,84/90)和S108N(96.7%,87/90);检测出5种pfdhfr基因型,分别为野生型N51C59S108(3.3%,3/90),单基因突变型N51C59N108(2.2%,2/90),双重突变型I51C59N108(1.1%,2/90)、N51R59N108(3.3%,3/90)和三重突变型I51R59N108(90.0%,81/90)。测序获得90份恶性疟原虫样品的Pfdhps基因序列,基因突变率为97.8%(88/90);检测出6个突变位点,分别为I431V(8.9%,8/90)、S436A(27.8%,25/90)、A437G(92.2%,83/90)、K540E(3.3%,3/90)、A581G(1.1%,1/90)和A613S(2.2%,2/90);检测出8种Pfdhps基因型,分别为野生型I431S436A437K540A581A613(2.2%,2/90),单基因突变型I431A436A437K540A581A613(5.6%,5/90)、I431S436G437K540A581A613(66.7%,60/90),双重突变型I431A436G437K540A581A613(10.0%,9/90)、I431S436G437E540A581A613(3.3%,3/90),三重突变型V431A436G437K540A581A613(8.9%,8/90)、I431A436G437K540G581A613(1.1%,1/90)和I431A436G437K540A581S613(2.2%,2/90)。89份恶性疟原虫样品的pfdhfr和Pfdhps基因同时测序成功,其中84例(94.4%)同时发生双基因

关键词：恶性疟原虫药物抗性 PfK13 Pfcrt Pfmdr1 pfdhfr Pfdhps 赤道几内亚

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