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A high-throughput Gaussia luciferase reporter assay for screening potential gasdermin E activators against pancreatic cancer

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第10期13卷 4253-4272页

作者： Yang Liu Xiaowei Zhang Ping Zhang Tingting He Weitao Zhang Dingyuan Ma Ping Li Jun Chen State Key Laboratory of Natural Medicines China Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China Department of Pharmacognosy School of Traditional Chinese PharmacyChina Pharmaceutical UniversityNanjing 211198China Department of Prenatal Diagnosis Nanjing Maternity and Child Health Care HospitalWomen’s Hospital of Nanjing Medical UniversityNanjing 210004China

It is discovered that activated caspase-3 tends to induce apoptosis in gasdermin E(GSDME)-deficient cells,but pyroptosis in GSDME-sufficient cells.The high GSDME expression and apoptosis resistance of pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)cells shed light on another attractive strategy for PDAC treatment by promoting pyroptosis.Here we report a hGLuc-hGSDME-PCA system for high-throughput screening of potential GSDME activators against PDAC.This screening system neatly quantifies the oligomerization of GSDME-N to characterize whether pyroptosis occurs under the stimulation of chemotherapy drugs.Based on this system,ponatinib and perifosine are screened out from the FDA-approved anti-cancer drug library containing 106 compounds.Concretely,they exhibit the most potent luminescent activity and cause drastic pyroptosis in PDAC cells.Further,we demonstrate that perifosine suppresses pancreatic cancer by promoting pyroptosis via caspase-3/GSDME pathway both in vitro and in vivo.Collectively,this study reveals the great significance of hGLuc-hGSDME-PCA in identifying compounds triggering GSDME-dependent pyroptosis and developing promising therapeutic agents for PDAC.

关键词： Pyroptosis Caspase-3 Gasdermin E Pancreatic ductal adenocarcinoma hGLuc-hGSDME-PCA High-throughput screening Ponatinib perifosine

perifosine通过抑制PI3K/Akt途径调节人胶质瘤U251细胞增殖、凋亡与自噬

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中国病理生理杂志 2016年第4期32卷 644-650页

作者：李若彤王丽曹亭陈圣文费洪荣王凤泽泰山医学院基础医学院山东泰安271000 泰山医学院生命科学学院山东泰安271016 泰山医学院药学院山东泰安271016

目的:探讨Akt激酶抑制剂perifosine对人胶质瘤U251细胞凋亡、细胞周期和自噬的影响,确定perifosine诱导的细胞自噬与其促进胶质瘤细胞凋亡的相关性。方法:perifosine处理U251细胞后,采用MTT法检测细胞活力;流式细胞术分析perifosine对U... 详细信息

目的:探讨Akt激酶抑制剂perifosine对人胶质瘤U251细胞凋亡、细胞周期和自噬的影响,确定perifosine诱导的细胞自噬与其促进胶质瘤细胞凋亡的相关性。方法:perifosine处理U251细胞后,采用MTT法检测细胞活力;流式细胞术分析perifosine对U251细胞周期的影响;Annexin V-FITC/PI双标法检测perifosine对胶质瘤细胞凋亡的作用;免疫印迹法检测细胞内P21、P27和cyclin B1等细胞周期调控相关蛋白以及caspase-9、PARP等细胞凋亡相关蛋白的表达水平;通过观察细胞内自噬标志分子LC3-II的分布与表达来确定perifosine对自噬的诱导作用。结果:perifosine剂量依赖性地抑制U251细胞活力,能够通过抑制cyclin B1的表达而阻滞胶质瘤细胞周期于G_2期。perifosine促进了U251细胞内caspase-9和PARP的剪切,抑制survivin表达,从而诱导胶质瘤细胞发生凋亡。同时,perifosine与自噬抑制剂氯喹联用后,U251细胞凋亡数量明显增加。结论:perifosine能够抑制U251细胞的增殖,同时诱导细胞发生凋亡与自噬,抑制自噬促进了perifosine诱导的胶质瘤细胞凋亡。

关键词： perifosine Akt 胶质瘤细胞凋亡自噬

Akt抑制剂perifosine抑制胃癌细胞增殖并诱导凋亡的实验研究

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中国病理生理杂志 2011年第6期27卷 1084-1089页

作者：费洪荣陈洪蕾辛晓明赵雪梅王凤泽泰山医学院药学院山东泰安271016 泰山医学院生物科学学院山东泰安271016

目的:探讨新的Akt抑制剂perifosine对胃癌细胞增殖与凋亡的影响。方法:采用MTT法检测perifosine对胃癌细胞SGC-7901细胞增殖的影响;流式细胞术分析细胞周期变化;Annexin Ⅴ-FITC试剂盒检测细胞凋亡;免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果:Pe... 详细信息

目的:探讨新的Akt抑制剂perifosine对胃癌细胞增殖与凋亡的影响。方法:采用MTT法检测perifosine对胃癌细胞SGC-7901细胞增殖的影响;流式细胞术分析细胞周期变化;Annexin Ⅴ-FITC试剂盒检测细胞凋亡;免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果:perifosine能够抑制SGC-7901细胞的增殖,且抑制作用呈时间和剂量依赖性。胃癌细胞经perifosine处理后,细胞阻滞于G2期,p21表达水平增加,而cyclin B1的表达受到抑制;凋亡诱导现象随着perifosine剂量的增加而增强。免疫印迹结果显示perifosine活化SGC-7901细胞内caspase-3﹑caspase-9及其底物多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),促进凋亡诱导蛋白Bax的表达,并抑制Bcl-2的表达。结论:perifosine对人胃癌细胞SGC-7901的生长具有显著的抑制作用,其凋亡诱导活性与调节caspase家族和Bcl-2家族蛋白的表达密切相关。

关键词：胃肿瘤 perifosine PI3K/Akt通路细胞凋亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶类 Bcl-2

perifosine的抗白血病作用及慢性粒细胞白血病细胞株对其耐药机制的体外研究

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Perifosine的抗白血病作用及慢性粒细胞白血病细胞株对其耐药机制...

作者：刘燕燕浙江大学

学位级别：硕士

第一部分：研究PRF对AML和CML细胞株的生长抑制及诱导凋亡的情况目的：研究和比较PRF对AML和CML细胞株的生长抑制作用及诱导凋亡的情况。从而为进一步研究PRF的抗白血病作用机制打下基础。方法： MTT法检测PRF对白血病细胞... 详细信息

第一部分：研究PRF对AML和CML细胞株的生长抑制及诱导凋亡的情况目的：研究和比较PRF对AML和CML细胞株的生长抑制作用及诱导凋亡的情况。从而为进一步研究PRF的抗白血病作用机制打下基础。方法： MTT法检测PRF对白血病细胞株的生长抑制作用,AV/PI流式细胞检测术检测PRF诱导白血病细胞株的凋亡情况,Hoechst染色法观察PRF诱导白血病细胞凋亡的形态学改变,Western-blot法检测PRF作用后caspase-3、caspase-9和PARP蛋白的表达变化,Western-blot法检测白血病细胞株相关基因蛋白的表达情况。结果：（1）0～20gmol/L的PRF作用CML细胞株K562、K562/G以及AML细胞株Kasumi-1、HL-6024小时后,IC50分别是121.74、311.3、11.08、11.14μmol/L,作用48小时后IC50分别是56.28、141.75、4.24、3.62μmol/L。表明AML细胞株对PRF敏感,而CML细胞株则不敏感。（2）10μmol/L的PRF分别作用K562、K562/G、Kasumi-1和HL-60细胞株24小时后,AV/PI流式术检测显示凋亡率分别为8.23%、7.37%、26.72%、25.80%,表明PRF可显著诱导AML细胞株凋亡,而对CML细胞株不敏感。（3）10μmol/L的PRF作用24H后,AML细胞株Kasumi-1和HL-60的细胞核内可见明显的凋亡小体,而CML细胞株K562和K562/G中则未见凋亡小体,从形态学上证明PRF可以诱导AML细胞发生凋亡,但基本不诱导CML细胞凋亡。（4）PRF诱导AML细胞凋亡时,caspase-3、caspase-9、PARP蛋白激活,而CML细胞株的caspase-3、caspase-9、PARP则未见激活。（5）AML细胞株Kasumi-1和HL-60在经PRF作用24小时后,AKT和P-AKT的表达有明显的下调,JNK和P-JNK可见明显的上调,而对PRF不敏感的CML细胞株K562和K562/G中这些蛋白的表达水平无明显变化。第二部分：研究CML细胞株对PRF耐药的机制以及自噬在其中的作用目的：进一步研究CML细胞株K562和K562/G对PRF耐药的潜在机制,以及自噬在其中的作用。从而为CML的治疗提供更为有效的药物打下基础。方法：通过吖啶橙染色、透射电镜和LC3-GFP-K562荧光改变检测PRF诱导CML细胞K562产生自噬,Western-blot法检测PRF作用K562细胞后LC3及自噬相关蛋白的表达变化,MTT法检测PRF联合CQ对CML细胞株的生长抑制作用。结果：（1）PRF可以诱导CML细胞株发生自噬,且呈浓度依赖性。（2）PRF诱导CML细胞发生的自噬伴随Atg-5的上调,却未见Beclin-1和Atg-7的上调,为非Beclin-1依赖性的。（3）PRF诱导CML细胞产生的自噬被抑制后,可以增强PRF对CML细胞的杀伤作用,表明该种自噬起保护性作用。结论： PRF可以下调Akt,显著抑制AML细胞株Kasumi-1和HL-60生长并诱导凋亡,但对CML细胞株K562和K562/G则无此作用。PRF对CML耐药可能与其诱导CML细胞产生保护性自噬有关,该种自噬为非Beclin-1依赖性的,抑制自噬可以增强PRF对CML细胞的杀伤作用,诱导凋亡。

关键词：白血病 perifosine 细胞自噬凋亡 beclin1 ATG5

直肠癌治疗药perifosine具有抑制霍奇金淋巴瘤的活性

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药学进展 2011年第12期35卷 554-554页

作者：邢爱敏

近日,Aeterna Zentaris公司Silvia Locatelli博士在美国血液病学会（ASH）年会上公布了该公司研发的口服抗癌药perifosine用于霍奇金淋巴瘤的临床前研究数据。

关键词： perifosine 直肠癌霍奇金淋巴瘤

JAK2基因多态性与胃癌风险相关性研究及miR-27a对胃癌细胞生长的...

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作者：刘东晓南京医科大学

学位级别：硕士

胃癌是最常见的肿瘤之一，目前仍然在全球肿瘤死亡率中排第二位。胃癌的发生发展是复杂的，多步骤，多因素参与的过程，是由基因易感性，环境因素和幽门螺杆菌感染等相互作用的结果。尽管胃癌发生的精确分子机制尚不清楚，但基因易感性... 详细信息

胃癌是最常见的肿瘤之一，目前仍然在全球肿瘤死亡率中排第二位。胃癌的发生发展是复杂的，多步骤，多因素参与的过程，是由基因易感性，环境因素和幽门螺杆菌感染等相互作用的结果。尽管胃癌发生的精确分子机制尚不清楚，但基因易感性在胃癌的发生过程中起着重要的作用。胃癌形成的基因因素包括癌基因、抑癌基因、凋亡相关基因、转移相关基因等，而基因改变的形式也是多种多样的。本课题以基因遗传变异为切入点，着重对酪氨酸家族中的JAK2激酶的基因变异与胃癌遗传易感性的相关性进行深入研究。研究证实，JAK2基因与肿瘤的增殖、侵袭和上皮-基质转化（EMT）有关。而在胃癌中，下调JAK2的表达，可以明显抑制胃癌细胞的增殖。JAK2基因位于9p24.1染色体上，其基因多态现象参与多种疾病的发病过程。其中，rs1887427是该染色体上游启动子上的单核苷酸多态性位点，可以明显影响JAK2基因的表达。但目前JAK2rs1887427单核苷酸多态性与胃癌风险相关性研究尚未见报道。因此，为了评估该多态性对胃癌风险的影响，我们开展了一项以医院为基础的病例对照研究，该研究总共包括168例胃癌患者和199例年龄、性别相匹配的非肿瘤患者。JAK2多态性的基因型鉴定是采用多聚酶链式反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)方法。结果显示，病例组和对照组野生基因型和突变基因型分布有显著差异（P=0.027）。相对野生基因型AA携带者，变异基因型（AG+GG）携带者患胃癌风险显著增加（P=0.023，校正OR=1.71,95%CI=1.08-2.71）。其中，AG基因型的携带者患胃癌的风险增加了78%（P=0.018，校正OR=1.78，95%CI=1.10-2.87），而GG基因型的携带者增加患胃癌的风险无统计学意义。而且，在分层分析中，增加的胃癌风险在低年龄组（年龄≤56）、男性受试者和非吸烟者中有统计学意义（P值均小于0.05）。进一步对胃癌患者的临床病理学特征进行分层分析显示，变异基因型与胃癌的发生部位有关(P=0.017;校正OR=2.69;95%CI=1.20-6.06)。综上所述，我们首次发现在中国人群中JAK2rs1887427基因多态性不仅增加胃癌发生的风险，而且与胃癌发生部位有关。通过对基因变异与胃癌风险相关性的研究，有助于在分子水平加深对胃癌病因和发病机制的认识，为胃癌的早期诊断及个体预防方面提供重要的理论依据。 MicroRNAs（miRNAs）是近年来发现的一类内源性非编码小分子RNAs，长度约为19-25nt，可通过直接降解靶基因mRNA或抑制其蛋白翻译而负性调控转录后基因表达。研究发现miRNAs可调控约30%的人类基因，从而参与调控一系列的细胞过程包括细胞增殖、分化、凋亡和侵袭等。最新研究表明某些miRNAs还可以作为肿瘤诊断标志物、预后指标及治疗靶点。 perifosine是目前公认的Akt的抑制剂，可促进蛋白降解，抑制Akt/mTOR信号通路上的多个信号分子。临床前期研究显示，perifosine与UCN-1、依托泊苷等抗癌药物联用，可以发挥协同的抗肿瘤作用。临床试验也显示，perifosine在肉瘤和肾细胞癌的化疗中疗效显著。尽管perifosion能抑制多种肿瘤细胞生长，促进细胞凋亡，但其机制尚未完全明确。而且，关于perifosine在胃癌中的作用及相关机制的研究尚未见报道。在本研究中，我们通过定量PCR的方法检测了miR-27a在胃癌组织、癌旁组织以及胃癌细胞中的表达;我们还分析了miR-27a的表达与胃癌临床病理特征的相关性。同时用SRB法检测了miR-27a表达高低对胃癌细胞生长的影响和perifosine对胃癌细胞生长的作用。结果显示，与癌旁正常组织相比，miR-27a在胃癌组织中明显高表达，且miR-27a的高表达与胃癌低的组织病理学分级显著相关（P=0.037）。在miR-27a高表达的MGC-803细胞中，下调其表达可以明显抑制细胞的生长。perifosine选择性抑制miR-27a低表达的AGS细胞株的生长。而且，在MGC-803细胞中，下调miR-27a的表达可以明显增强perifosine抑制细胞生长的活性，其机制可能是下调了MDR1基因P糖蛋白的表达。综上所述，miR-27a在胃癌中是致癌基因，可能是胃癌潜在的治疗靶点和预后评估的生物学指征。MiR-27a抑制剂单独应用或者联合perifosine可能为胃癌的化学治疗提供一种新的方案。

关键词：胃癌 JAK2基因多态性基因型 perifosine microRNA-27a 联合化疗