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PARP-1/AIF介导的parthanatos通路在戊二酸尿症大鼠纹状体损伤中的机制研究

PARP-1/AIF介导的Parthanatos通路在戊二酸尿症大鼠纹状体损伤中...

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作者：周莹莹郑州大学

学位级别：硕士

目的通过慢性颈部皮下注射戊二酸建立戊二酸尿症I型疾病状态的大鼠模型,并腹腔注射PARP-1抑制剂(PJ34)对模型大鼠进行预处理,HE染色观察各组大鼠纹状体神经细胞的病理形态改变,蛋白质印迹技术检测纹状体组织中Partnanatos通路的信号分子... 详细信息

目的通过慢性颈部皮下注射戊二酸建立戊二酸尿症I型疾病状态的大鼠模型,并腹腔注射PARP-1抑制剂(PJ34)对模型大鼠进行预处理,HE染色观察各组大鼠纹状体神经细胞的病理形态改变,蛋白质印迹技术检测纹状体组织中Partnanatos通路的信号分子PARP-1和AIF蛋白表达水平,进而从动物水平探讨parthanatos通路在戊二酸致新生大鼠纹状体损伤过程中的分子机制,以及PARP-1抑制剂对纹状体神经元的保护作用,筛选临床干预靶点,为其治疗提供理论基础,同时为此类单基因遗传病的机制研究提供新思路。方法1、新生雄性大鼠于生后第二天随机分为5组:正常对照组(NS)、低剂量戊二酸组(LGA)、高剂量戊二酸组(HGA)、低剂量戊二酸+保护剂组(PJ34)(LGA+PJ34)和高剂量戊二酸+保护剂组(HGA+PJ34)。2、生后第4 d开始,LGA组和HGA组分别以5μmol/g体重和10μmol/g体重的计量颈部皮下注射戊二酸,NS组以5μmol/g体重颈部皮下注射生理盐水,每天早7:30,下午15:00,晚10:30给药,保护剂(PJ34)于每天第一次给药前30min以10mg/kg的计量腹腔注射给药,连续给药20 d(生后第23 d),最后一次给药12h后开始取材,体重以三次测量均数为当日体重。3、HE染色观察各组大鼠纹状体神经细胞病理形态变化,Western blot检测各组大鼠纹状体组织中PARP-1和AIF蛋白表达水平:10%的水合氯醛麻醉大鼠后,断头取脑,冰上迅速剥离出纹状体,置于液氮中,后转移至-80℃冰箱保存中备用。用于HE染色的组织,大鼠麻醉后先行心脏灌注4%的多聚甲醛固定。结果1、各组幼鼠存活率比较:出生23天(即连续GA皮下注射20天)后,LGA组9只幼鼠存活8只,存活率为88.89%(8/9),HGA组23只幼鼠仅存活5只,存活率仅为21.74%(5/23),HGA+PJ34组9只幼鼠存活7只,存活率为77.78%(7/9),LGA+PJ34组和NS组幼鼠均全部存活,存活率为100%。HGA组幼鼠存活率明显低于其余各组,且在出生后2周内死亡率较高,该组72.22%(13/18)的幼鼠均于生后2周内死亡。出生2周后HGA组幼鼠死亡率降低,且LGA及HGA+PJ34组幼鼠在出生2周后无死亡。2、各组幼鼠体重变化比较:生后4天各组幼鼠体重无明显差异,随着给药时间的延长,LGA和HGA组幼鼠体重明显低于NS组,以HGA组明显,PJ34干预组与NS组体重无明显差异,且HGA组和LGA组幼鼠体重亦分别低于相应浓度GA+PJ34干预组。且出生20天后,各组幼鼠与生理盐水组体重差异缩小,生后23天各组幼鼠体重比较,仅HGA组体重明显低于NS组,且差异缩小,其余各组幼鼠体重比较无明显差异。3、纹状体神经元组织病理学观察:HE染色发现HGA,HGA+PJ34,LGA和LGA+PJ34组纹状体神经细胞间质水肿,胞质空泡样改变,血管周围间隙增宽,且HGA组可见染色质浓集、核碎裂,细胞结构排列混乱。4、纹状体神经元PARP-1和AIF蛋白表达水平测定:Western Blot结果提示HGA、HGA+PJ34、LGA和LGA+PJ34组PARP-1和AIF蛋白表达含量与生理盐水组相比均增高,且PJ34干预组PARP-1和AIF蛋白表达含量均低于相应浓度GA皮下注射组。结论1、长期慢性颈部皮下注射戊二酸可能通过增加PARP-1的表达以及诱导线粒体AIF的释放,启动PARP-1依赖的parthanatos通路,参与GA致纹状体神经元损伤过程。2、PARP-1抑制剂PJ34可能通过降低PARP-1的活性及表达,抑制AIF的释放,阻断PARP-1依赖的parthanatos通路,对GA诱导的大鼠纹状体神经元损伤起到神经保护作用。

关键词：戊二酸尿症I型纹状体损伤 parthanatos通路多聚ADP核糖聚合酶-1 凋亡诱导因子

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