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ptpn18 promotes colorectal cancer progression by regulating the c-MYC-CDK4 axis

Genes & Diseases 2021年第6期8卷 838-848页

作者： Chao Li Shang-Ze Li Xi-Cheng Huang Jie Chen Wenbin Liu Xiao-Dong Zhang Xue-Min Song Run-Lei Du Research Centre of Anesthesiology and Critical Care Medicine Zhongnan Hospital of Wuhan UniversityWuhanHubei Province430071PR China Hubei Key Laboratory of Cell Homeostasis College of Life SciencesWuhan UniversityWuhanHubei Province430072PR China College of Health Sciences and Nursing Wuhan Polytechnic UniversityWuhanHubei Province430023PR China

Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 18(ptpn18)is often highly expressed in colorectal cancer(CRC),but its role in this disease remains *** demonstrated that ptpn18 overexpression promotes growth and tumorigenesis in CRC cells and that ptpn18 deficiency yields the opposite results in ***,a xenograft assay showed that ptpn18 deficiency significantly inhibited tumorigenesis in ***18 activated the MYC signaling pathway and enhanced CDK4 expression,which is tightly associated with the cell cycle and proliferation in cancer ***,we found that MYC interacted with ptpn18 and increased the protein level of *** conclusion,our results suggest that ptpn18 promotes CRC development by stabilizing the MYC protein level,which in turn activates the MYC-CDK4 ***,ptpn18 could be a novel therapeutic target in the future.

关键词： CDK4 Colorectal cancer MYC Proliferation ptpn18

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ptpn18通过调节c-MYC信号通路影响结直肠癌发生发展的研究

PTPN18通过调节c-MYC信号通路影响结直肠癌发生发展的研究

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作者：李超武汉大学

学位级别：硕士

结直肠癌是世界上致死率排名第四的恶性肿瘤,并且在女性肿瘤中发生率排名第二,在男性肿瘤中排名第三,结直肠癌总体发生率在所有癌症中大约占据了9%,并且发病率近年来逐步上升,对人类的生命健康产生了严重威胁。结直肠癌的发病因素至今... 详细信息

结直肠癌是世界上致死率排名第四的恶性肿瘤,并且在女性肿瘤中发生率排名第二,在男性肿瘤中排名第三,结直肠癌总体发生率在所有癌症中大约占据了9%,并且发病率近年来逐步上升,对人类的生命健康产生了严重威胁。结直肠癌的发病因素至今没有具体的结论,但与遗传、饮食、年龄等因素有着密切的联系。目前常见的结直肠癌的治疗方式有放射治疗、化学治疗和免疫治疗等,但对于中期晚期患者治疗效果不佳,病人预后差,且复发风险高。所以研究新的治疗方式以及新的治疗靶点对于结直肠癌的治疗是必要的。蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一类作用于蛋白质酪氨酸的去磷酸酶,此类分子在细胞信号通路中起到重要的调节作用,它们表达的异常或者突变会导致细胞内环境紊乱,从而引起许多疾病例如癌症。经典型的PTPs分子包括受体型与非受体型,其中ptpn18属于非受体型酪氨酸磷酸酶。我们研究发现,ptpn18在结直肠癌组织中的m RNA表达量要高于癌旁组织,并且ptpn18表达量的升高与病人的不良预后有着密切关系,但是ptpn18对结直肠癌具体的影响与作用不得而知。因此,研究ptpn18对结直肠癌的影响以及其在结直肠癌细胞系中的作用机制有着重要意义。本研究结果显示:ptpn18过表达可以促进结直肠癌细胞系的生长增殖,而ptpn18敲除后对结直肠癌细胞系的生长增殖产生抑制。并且,我们通过裸鼠成瘤实验证明了在体内条件下ptpn18敲除后对肿瘤的发生发展也有着明显的抑制作用。ptpn18对MYC信号通路有着激活作用并且可以提高MYC下游基因CDK4的m RNA的表达,而CDK4正是一种调控细胞周期与肿瘤细胞增殖的重要蛋白。随后,我们证明了ptpn18对MYC信号通路的调节是通过对MYC的翻译后修饰途径而非调控MYC的转录。ptpn18与MYC之间具有相互作用并且提高MYC蛋白的稳定性,ptpn18蛋白表达量的提高也增加了MYC与CDK4的蛋白表达量,在肠癌细胞系中敲除ptpn18后MYC与CDK4的蛋白表达量显著降低。总之,我们的结果证明了ptpn18可以通过稳定MYC蛋白来激活MYCCDK4信号通路,从而促进结直肠癌细胞系的生长增殖。所以,ptpn18在结直肠癌中作用机制的揭示为结直肠癌的治疗提供了新的思路,也为未来结直肠癌药物的研究提供了新的靶点。

关键词：结直肠癌 ptpn18 MYC CDK4

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Vangl2与Scrib1相互作用以及vangl2的酵母双杂交筛选胎脑库研究

Vangl2与Scrib1相互作用以及vangl2的酵母双杂交筛选胎脑库研究

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作者：梁诚夫兰州大学

学位级别：硕士

Vangl2为高度保守的膜蛋白,它是一个521个氨基酸的跨膜蛋白,N-端有四个跨膜结构域,C-端在细胞质面,含有一个PDZ结合结构域,与细胞内信号转导或与细胞内其他信号分子相互作用有关。Vangl2是一个非经典WNT信号通路的一种成分,与细胞平面极... 详细信息

Vangl2为高度保守的膜蛋白,它是一个521个氨基酸的跨膜蛋白,N-端有四个跨膜结构域,C-端在细胞质面,含有一个PDZ结合结构域,与细胞内信号转导或与细胞内其他信号分子相互作用有关。Vangl2是一个非经典WNT信号通路的一种成分,与细胞平面极化(PCR,planar cell polarity)相关,调节细胞排布的方向,Vangl2突变导致小鼠产生looped-tail表型,这种小鼠有神经管闭合缺陷。 Scrib1为一种抑癌基因,文献报道,用果蝇胚胎上皮细胞、卵泡上皮细胞、视盘上皮细胞为研究对象,发现Scrib1突变导致上皮组织极化失常,失去上皮细胞的正常结构,使其过度生长。Scrib1插入突变使小鼠产生Circletail(Crc)表型,与Vangl2突变一样,这种小鼠也有神经管闭合缺陷,同时越来越多的文献报道Scrib1也参与PCP信号过程,与Scrib1相关的分子也与Vangl2存在直接或者间接的相互联系,提示它们在信号通路上存在交叉。本文主要研究Vangl2与Scrib1的相互作用,用pull-down证明Scrib1和Vangl2存在相互作用,并采用了酵母双杂交技术研究Vangl2的信号途径,我们选择构建编码Vangl2的C-末端的基因片段为酵母双杂交的诱饵(bait),筛选胎脑库得到了一些候选基因,其中一个为非受体类型蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine phosphatase non-receptor)ptpn18。酪氨酸激酶对原癌基因的激活在癌细胞信号转导中是很普遍的一种现象,酪氨酸磷酸化也由蛋白酪氨酸磷酸酯酶/酪氨酸激酶控制,一些蛋白酪氨酸磷酸酯酶含有SHP2结构域,能正向调节生长因子受体的信号通路,具有致癌性。在WNT信号通路中:WNT活化Fz信号,Fz磷酸化Dsh,Dsh抑制GSK-3β,使β-catenin累积,调节各种基因转录,β-catenin的磷酸化和去磷酸化对于信号通路有着重要的作用。我们注意到Vangl2与Fz受体一样也是一个膜蛋白,而它与ptpn18这个酪氨酸磷酸酯酶存在相互作用,同时本实验室以前用酵母双杂证明Scrib1和proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1(pstpip 1)蛋白相互作用,而通过***数据库,查到pstpip1和ptpn18有相互作用,我们有理由认为这个Vangl2膜受体受到细胞外分子信号的刺激后,至少形成Vangl2-ptpn18-pstpip1-Scrib1的复合体,使某个下游分子或者蛋白复合体中的某个成分磷酸/去磷酸化,导致一系列的效应。

关键词： Vangl2 Scrib1 WNT NTDs ptpn18 酵母双杂交信号转导

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